马拉隆的适应症和用法

预防疟疾

马拉隆可预防恶性疟原虫疟疾，包括已报道对氯喹有抗药性的地区。

疟疾的治疗

马拉隆可用于治疗急性，简单的恶性疟原虫疟疾。已证明，在可能由于耐药性引起的药物氯喹，氟喹嘌呤，甲氟喹和阿莫二喹的失败率不可接受的地区，疟疾有效。

马拉隆的剂量和给药

每日剂量应在每天同一时间与食物或乳状饮料一起服用。如果在给药后1小时内呕吐，则应重复服用。

可能在吞咽片剂困难的患者服用之前，将马拉隆压碎并与炼乳混合。

预防疟疾

在进入疟疾流行区之前的1或2天，开始使用Malarone进行预防性治疗，并在住院期间和返回后的7天内每天继续治疗。

大人

每天一粒Malarone片剂（成人剂量= 250 mg atovaquone / 100 mg盐酸异丙胍）。

小儿患者

小儿患者预防疟疾的剂量取决于体重（表1 ）。

急性疟疾的治疗

大人

连续三天服用四片马拉洛酮片（成人强度；每日总剂量1克阿托伐醌/ 400毫克盐酸盐酸胍）。

小儿患者

小儿患者急性疟疾的治疗剂量基于体重（表2 ）。

肾功能不全

对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者，请勿使用Malarone预防疟疾[见禁忌症（ 4.2 ）] 。仅在3天治疗方案的益处大于与增加药物暴露相关的潜在风险时，谨慎使用重度肾功能不全患者的疟疾治疗。轻度（肌酐清除率50至80 mL / min）或中度（肌酐清除率30至50 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。 [参见临床药理学（ 12.3 ）。

剂型和优势

每个Malarone片剂（成人强度）均包含250毫克阿托伐醌和100毫克盐酸盐酸胍。马拉隆片是粉红色的薄膜包衣圆形双凸片，一侧刻有“ GX CM3”。

每种Malarone儿科片剂均含有62.5 mg阿托伐醌和25 mg盐酸鸟嘌呤。马拉隆儿科片剂为粉红色，薄膜包衣的圆形双凸片剂，一侧刻有“ GX CG7”。

禁忌症

•

对已知对阿托瓦醌或盐酸异丙胍或制剂任何成分有过敏反应（例如过敏反应，多形性红斑或史蒂文斯-约翰逊综合征，血管性水肿，血管炎）的人禁用马拉隆。

•

严重的肾功能不全患者（肌酐清除率<30 mL / min）中使用丙泊酚治疗严重肾功能不全的患者发生全血细胞减少症，因此马拉洛酮是预防恶性疟原虫疟疾的禁忌症[参见“在特殊人群中的使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

警告和注意事项

呕吐和腹泻

腹泻或呕吐患者中阿托伐醌的吸收可能减少。如果在呕吐患者中使用了Malarone，则应严密监测寄生虫血症，并考虑使用止吐药。 [参见剂量和给药方法（ 2 ）。]接受治疗剂量的Malarone的小儿患者中，最多有19％发生呕吐。在对照临床试验中，有15.3％的成年人在接受阿托伐醌/异丙胍后接受了止吐药，其中98.3％的患者得到了成功的治疗。对于严重或持续性腹泻或呕吐的患者，可能需要其他抗疟疾治疗。

感染复发

在恶性疟原虫和间日疟原虫混合感染中，当单独使用Malarone治疗患者时，间日疟原虫寄生虫复发通常发生。

如果在用Malarone治疗后复发性恶性疟原虫感染或用Malarone进行化学预防失败，则应使用其他血液除chi剂治疗患者。

肝毒性

据报导，在预防性使用马拉酮的情况下，肝实验室检查升高，需要肝移植的肝炎和肝衰竭病例也有所报道。

严重或复杂的疟疾

马拉兰尚未被评估用于治疗脑部疟疾或其他复杂性疟疾的严重表现，包括高寄生虫血症，肺水肿或肾功能衰竭。患有严重疟疾的患者不适合口服治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

由于Malarone含有盐酸atovaquone和盐酸异丙胍，因此与每种化合物相关的不良反应的类型和严重性可能是预期的。较低的Malarone预防剂量比较高的治疗剂量具有更好的耐受性。

恶性疟原虫疟疾的预防

在3项临床试验中（其中2项是安慰剂对照的），有381名成年人（平均年龄：31岁）接受了Malarone预防疟疾；大多数成年人是黑人（90％），男性是79％。在一项预防疟疾的临床试验中，有125名儿科患者（平均年龄：9岁）接受了马拉隆治疗；所有受试者均为黑人，其中52％为男性。在所有研究中，在成年人和儿科患者中报告的不良经历（被认为可归因于治疗）在接受马拉酮或安慰剂的受试者中发生的比例相似。由于381名（0.8％）成人中的3名和125名儿科患者中的0名与治疗相关的不良经历，过早停用了Malarone。

在疟疾流行地区加蓬的330名儿科患者（4至14岁）进行的安慰剂对照疟疾预防疟疾研究中，马拉兰的安全性与早期成人和儿科预防性研究中观察到的安全性一致耐心。马拉隆最常出现的不良治疗事件是腹痛（13％），头痛（13％）和咳嗽（10％）。据报道，与安慰剂相比，马拉隆治疗的腹部疼痛（13％比8％）和呕吐（5％比3％）更高。没有患者因对马拉芳的不良反应而退出研究。在此研究中未获得常规实验室数据。

在2项主动对照临床试验中，访问疟疾流行区的非免疫旅行者接受了马拉兰（n = 1,004）预防疟疾。一项研究（n = 493）中，受试者的平均年龄为33岁，其中53％为男性。 90％的受试者为白人，6％的受试者为黑人，其余为其他种族/族裔群体。在另一项研究中（n = 511），受试者的平均年龄为36岁，其中51％为女性。大多数受试者（97％）是白人。与积极比较者相比，接受马拉酮治疗的受试者发生不良反应的比例相似或更低（表3 ）。接受丙二酮治疗的患者发生的神经精神疾病不良经历少于甲氟喹。接受Malarone的受试者发生胃肠道不良反应的次数少于氯喹/异丙酚。与活性比较药物相比，接受马拉酮治疗的受试者总体上有较少的不良反应归因于预防性治疗（表3 ）。在1,004位旅客中，有7位因治疗相关的不良经历而过早终止了对Malarone的预防。

在第三项主动对照研究中，在221名非免疫性儿科患者（2至17岁）中，比较了Malarone（n = 110）和氯喹/ proguanil（n = 111）对疟疾的预防作用。 Malarone的平均暴露时间为23天，氯喹的平均暴露时间为46天，而Proguanil的平均暴露时间为43天，这反映了这些产品的不同推荐剂量方案。与接受氯喹/氯胍治疗的儿童相比，接受过马拉兰治疗的患者中出现腹痛（2％比7％）或恶心（<1％比7％）的患者更少。接受马拉芳酮或氯喹/氯胍治疗的患者比例分别为口腔溃疡（2％vs. 2％），梦境生动（2％vs. <1％）和视力模糊（0％vs. 2％）。两名患者因不良事件而停止使用氯喹/异丙酚的预防，而接受马拉芳酮治疗的患者均未因不良事件而中断。

急性，简单的恶性疟原虫疟疾的治疗

在7项对照试验中，有436名青少年和成年人接受了Malarone治疗，用于治疗急性，简单的恶性疟原虫疟疾。受试者的平均年龄范围为26至29岁； 79％的受试者是男性。在这些研究中，有48％的受试者被归类为其他种族/民族，主要是亚洲人。 42％的受试者为黑人，其余受试者为白人。 ≥5％的患者可归因的不良经历是腹痛（17％），恶心（12％），呕吐（12％），头痛（10％），腹泻（8％），乏力（8％），厌食（5％）和头晕（5％）。由于在接受马拉芳酮治疗的436名青少年和成人中有4名（0.9％）的不良经历，因此提前中止了治疗。

在2项对照试验中，116名儿科患者（体重11至40公斤）（平均年龄：7岁）接受了马拉隆治疗疟疾。大部分受试者是黑人（72％）；其他种族/族裔群体中，主要是亚洲人占28％。 ≥5％的患者可归因的不良经历是呕吐（10％）和瘙痒（6％）。在319例无症状性疟疾的小儿患者中，有43例发生呕吐（13％），但在临床试验中给予了3天的Malarone治疗剂量。此临床试验的设计要求所有呕吐的患者退出试验。在接受Malarone治疗的有症状疟疾的小儿患者中，由于不良反应的发生率为116，有1人（0.9％）提前终止治疗。

在一项针对100例接受Malarone治疗的非复杂性恶性疟原虫疟疾的儿科患者（5至<11 kg体重）的研究中，≥5％的患者仅发生腹泻（6％），这归因于Malarone。在3例患者中（3％），由于不良经历而提前终止治疗。

临床试验中报告的实验室测试异常仅限于接受马拉芳酮治疗的疟疾患者的转氨酶升高。这些异常的发生频率在整个治疗试验中都存在很大差异，在预防试验的随机部分中未观察到。

一项主动对照试验评估了泰国成年人中疟疾的治疗（n = 182）；受试者的平均年龄为26岁（范围：15至63岁）； 80％的受试者是男性。与接受活性对照的甲氟喹（n = 91）治疗的患者相比，接受马拉芳酮治疗的患者（n = 91）ALT和AST的早期升高更为频繁。在第7天，Malarone和甲氟喹的ALT和AST升高率（这些临床实验室参数的基线水平正常的患者）的ALT为26.7％，而同期为15.6％； AST分别为16.9％和8.6％。在这项为期28天的研究的第14天，转氨酶升高的频率在两组之间均相等。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良事件外，在上市后使用Malarone期间还发现了以下事件。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于这些事件的严重性，报告频率或与Malarone的潜在因果关系，因此已选择将这些事件包括在内。

血液和淋巴系统疾病

中性粒细胞减少症和贫血。严重的肾功能不全患者用鸟嘌呤治疗[见禁忌症（ 4.2 ）] 。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，荨麻疹和血管炎。

神经系统疾病

癫痫发作和精神病（如幻觉）；但是，尚未建立因果关系。

胃肠道疾病

口腔炎。

肝胆疾病

肝实验室检查升高，肝炎，胆汁淤积；据报道需要移植的肝功能衰竭。

皮肤和皮下组织疾病

光敏性，皮疹，多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合症。

药物相互作用

利福平/利福布丁

已知同时给予利福平或利福布汀可降低阿托伐醌浓度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。不建议同时使用Malarone和rifampin或rifabutin。

抗凝剂

鸟嘌呤可能增强华法林和其他基于香豆素的抗凝剂的抗凝作用。这种潜在的药物相互作用的机制尚未建立。在以香豆素类抗凝剂连续治疗的患者中，开始或退出疟疾预防或疟疾治疗时应谨慎。当同时使用这些产品时，应严密监测凝血试验。

四环素

四环素的同时治疗与阿托伐醌的血浆浓度降低有关[见临床药理学（ 12.3 ）] 。接受四环素治疗的患者应密切监测寄生虫血症。

甲氧氯普胺

虽然接受马拉芳酮的患者可能需要使用止吐药，但甲氧氯普胺可能会降低阿托伐醌的生物利用度，只有在没有其他止吐药的情况下才应使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

茚地那韦

并用阿托伐醌和茚地那韦不会导致茚地那韦的稳态AUC和C max发生任何变化，但会导致茚地那韦的C谷降低[见临床药理学（ 12.3 ）] 。由于茚地那韦谷浓度的降低，在与茚地那韦一起处方阿托伐醌时应谨慎。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

出版文献中的可用数据和孕妇使用Malarone的上市后经验均不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。马拉隆的鸟嘌呤成分可抑制寄生的二氢叶酸还原酶。但是，孕妇和有生殖能力的女性应继续补充叶酸以防止神经管畸形[见临床药理学（ 12.1 ）] 。患有疟疾的孕妇发生不良妊娠结局的风险增加（请参阅临床注意事项）。

在器官发生期间，通过口服管饲法对怀孕的大鼠和兔子给予阿托伐醌与胎儿畸形无关，血浆暴露约7倍，分别等于基于AUC估计的用于治疗疟疾的人类暴露量。氯胍在器官形成期间给予妊娠大鼠和兔未在母体中毒血浆暴露与胚胎-胎儿毒性有关大约0.07和0.8倍，分别估计的人暴露了基于AUC（见数据）治疗疟疾。

在妊娠期大鼠或家兔中，以50:20 mg / kg /天和100：40 mg的剂量口服盐酸阿托伐醌和盐酸丙胺的组合，与怀孕大鼠或兔子的胚胎胎儿发育作用无关。 /千克/天（分别是估计的人类治疗疟疾暴露量的1.7和0.1倍以及0.3和0.5倍）。在一项使用阿托伐醌的产前和产后研究以及另一项使用异丙酚的产前和产后研究中，两种化合物均未分别损害母体AUC暴露量约7.3和0.04倍的第一代后代的生长，发育或生殖能力。 ，估计用于治疗疟疾的人类AUC暴露量（请参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿的风险：怀孕期间的疟疾会增加不良妊娠结局的风险，包括孕产妇贫血，早产，自然流产和死产。

数据

动物数据：Atovaquone：在怀孕大鼠的器官发生过程中（孕期[GD] 6至GD15），每天口服250、500和1,000 mg / kg / kg的Atovaquone不会引起母体或胚胎-胎儿的毒性1,000 mg / kg / day对应于孕妇血浆暴露量，最高可达基于AUC估计的疟疾人类估计暴露量的7.3倍。在怀孕的兔子中，在器官发生过程中通过灌胃法口服阿托伐醌300、600和1200 mg / kg /天（GD6至GD18）与母体毒性剂量为1200 mg / kg / day相应地降低了胎儿的体长血浆暴露量约为基于AUC治疗疟疾期间人体暴露量的1.3倍。在大鼠的产前和产后研究中，从GD15到哺乳日（LD）20为止，每天口服剂量分别为250、500和1,000 mg / kg / kg的阿托伐醌不会损害第一代后代的生长或发育作用最高剂量为1,000毫克/千克/天，相当于疟疾治疗期间AUC暴露量约为人体估计暴露量的7.3倍。 Atovaquone穿过胎盘，并存在于胎鼠和兔组织中。

鸟嘌呤：在器官发生过程中口服给予怀孕大鼠（GD6至GD17）的鸟嘌呤与胎儿畸形无关，但在母体毒性剂量为20 mg / kg / day时，输尿管变异增加，对应的血浆浓度约为估计值的0.07倍基于AUC的人类接触治疗疟疾。在器官发生过程中，对孕兔口服以40 mg / kg / day的母体毒性剂量口服的鸟嘌呤（GD6至GD20）在血浆浓度高达估计的治疗暴露量的0.8倍时，不会产生不利的胚胎-胎儿效应。基于AUC的疟疾在雌性大鼠的产前和产后研究中，从GD6直至LD20为止，口服口服剂量分别为4、8或16 mg / kg / kg的盐酸盐酸鸟嘌呤，并不损害第一代后代的生长，发育或生殖能力。或第二代后代在最高16 mg / kg /天（基于AUC的平均人类暴露量的0.04倍）下的生存能力。尚未进行动物中异丙酚在与人类所观察到的相似或更高暴露量下的产前和产后研究。

Atovaquone和Proguanil：在器官发生过程中口服给予Atovaquone：Proguanil hydrochloride剂量为12.5：5、25：10和50:20 mg / kg / day的妊娠大鼠口服Atovaquone和盐酸Proguanil的组合没有产生（GD6至GD17）剂量高达50:20 mg / kg / day的母体毒性或不利于胎儿的胎儿发育不良，分别对应于根据AUC估算的疟疾治疗期间人体暴露量的最高1.7和0.1倍。在怀孕的兔子中，在器官发生期间口服剂量为25：10、50：20或100：40 mg / kg / kg的atovaquone：proguanil hydrochloride的剂量联合口服atovaquone和盐酸异丙胍不会产生不良胚胎，母体毒性剂量为100：40 mg / kg / day时的胎儿发育效应，分别对应于血浆浓度约0.3倍和0.5倍，这是根据AUC估计的疟疾治疗期间人体暴露量。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在阿托伐醌的数据。但是，人乳中存在鸟嘌呤。大鼠乳汁中存在阿托伐醌（参见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。没有关于阿托伐醌和异丙胍对母乳喂养孩子的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Malarone的临床需求以及Malarone或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在一项大鼠研究中，在产后第11天通过强饲法口服给予10和250 mg / kg的剂量，两种剂量下母乳中同时存在的atovaquone浓度为30％。动物乳中药物的浓度不一定能预测人乳中药物的浓度。

儿科用

预防疟疾

体重不足11公斤的小儿患者尚未确定安全性和有效性。在涉及体重11公斤或以上的儿科患者的对照试验中，已经建立了马拉兰酮预防疟疾的功效和安全性[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

疟疾的治疗

体重不足5公斤的小儿患者尚未确定安全性和有效性。在涉及体重5公斤或以上的儿科患者的对照试验中，已经建立了马拉隆治疗疟疾的功效和安全性[参见临床研究（ 14.2 ）] 。

老人用

Malarone的临床试验并未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，全身接触环鸟嘌呤的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的频率更高。 [参见临床药理学（ 12.3 ）。

肾功能不全

严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者，请勿使用Malarone预防疟疾。仅在3天治疗方案的益处大于与增加药物暴露相关的潜在风险时，谨慎使用重度肾功能不全患者的疟疾治疗。轻度（肌酐清除率50至80 mL / min）或中度（肌酐清除率30至50 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。 [参见临床药理学（ 12.3 ）。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。尚无严重肝功能不全患者的试验。

过量

没有信息表明过量的Malarone高于建议的治疗剂量。

目前尚无关于阿托伐醌的解毒剂，并且目前尚不清楚阿托伐醌是否可透析。据报道过量服用31,500毫克的阿托伐醌。在同样未服用氨苯砜的此类患者中，发生高铁血红蛋白血症。服药过量后还会出现皮疹。

过量服用高达1500 mg的盐酸盐酸胍后已完全恢复，并且每天服用两次高达700 mg的剂量持续2周以上，且无严重毒性。过量服药可能会导致不良反应，如盐酸异丙胍每天100至200 mg /天，例如上腹部不适和呕吐。也有报告说可逆的脱发和手掌和/或脚底皮肤的结垢，可逆的口疮性溃疡和血液学副作用。

马拉隆说明

口服的马拉洛酮（盐酸阿托伐醌和盐酸异丙胍）片剂和马拉洛酮（盐酸阿托伐醌和盐酸异丙胍）儿科片剂均含有固定剂量的抗疟药阿托伐醌和盐酸盐酸异丙酚组合。

阿托伐醌的化学名称是反式-2- [4-（4-氯苯基）环己基] -3-羟基-1,4-萘二酮。 Atovaquone是一种黄色结晶固体，几乎不溶于水。其分子量为366.84，分子式为C 22 H 19 ClO 3 。该化合物具有以下结构式：

盐酸鸟嘌呤的化学名称为1-（4-氯苯基）-5-异丙基-双胍盐酸盐。盐酸丙胍是一种白色结晶固体，微溶于水。它的分子量为290.22，分子式为C 11 H 16 ClN 5 •HCl。该化合物具有以下结构式：

每片Malarone片剂（成人强度）均包含250毫克的阿托伐醌和100毫克的盐酸异丙肾上腺素，每片Malarone的儿科片剂均含有62.5毫克的阿托伐醌和25毫克盐酸异丙胍。两种片剂中的非活性成分均为低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，泊洛沙姆188，聚维酮K30和淀粉羟乙酸钠。片剂包衣包含羟丙甲纤维素，聚乙二醇400，聚乙二醇8000，氧化铁红和二氧化钛。

马拉酮-临床药理学

作用机理

马拉洛酮是阿托伐醌和盐酸异丙胍的固定剂量组合，是一种抗疟药[请参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

心脏效应

在人类中，马拉兰对QT间隔的影响尚不清楚。

药代动力学

吸收性

Atovaquone是具有低水溶性的高度亲脂性化合物。阿托伐醌的生物利用度显示出很大的个体间差异。

食物的影响：马拉隆应与食物或乳状饮料一起服用。与阿托伐醌一起摄取的饮食脂肪增加了吸收的速度和程度，与空腹相比，AUC增加了2到3倍，C max最多增加了5倍。与食物一起服用时，阿托伐醌片剂的绝对生物利用度为23％。

分配

在1至90 mcg / mL的浓度范围内，Atovaquone与蛋白质高度结合（> 99％）。人群药代动力学分析表明，口服给药后成人和儿童患者中阿托伐醌的表观分布体积（V / F）约为8.8 L / kg。

鸟嘌呤与蛋白质的结合率为75％。人群药代动力学分析表明，体重在31到110公斤之间的15岁以上成年和小儿患者中，鸟嘌呤的表观V / F为1,617到2,502L。在15岁及以下的小儿患者中体重在11到11千克之间。 56 kg的鸟嘌呤V / F为462至966 L.

在人血浆中，阿托伐醌和氯胍的结合不受另一种结合物的影响。

消除

在成年患者中，阿托伐醌的消除半衰期约为2至3天。在成人患者和小儿患者中，异丙胍的消除半衰期均为12到21小时，但在慢代谢者中则可能更长。

消除的主要途径是肝脏生物转化和肾脏排泄。

代谢：在一项向健康志愿者服用14 C标记的阿托伐醌的研究中，超过21％的剂量在21天的粪便中被回收为不变的阿托伐醌。尿中阿托伐醌很少或没有排泄（少于0.6％）。有间接证据表明阿托伐醌可能会进行有限的新陈代谢。但是，尚未确定具体的代谢产物。肾脏排泄40％至60％的鸟嘌呤。丙鸟嘌呤代谢为环鸟嘌呤（主要通过细胞色素P450 2C19 [CYP2C19]和4-氯苯基双胍）。

排泄：对成年和小儿患者进行的群体药代动力学分析表明，阿托伐醌和异丙酚的表观清除率（CL / F）与体重有关。表4中显示了体重≥11kg的受试者中阿托伐醌和胍基的CL / F值。