梅加斯ES

Megace ES的适应症和用法

Megace ES适用于诊断为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的患者的厌食症，恶病质或无法解释的重大体重减轻。

使用限制

只有在寻找并解决了可治疗的减肥原因后，才能开始使用Megace ES进行减肥治疗。这些可治疗的原因包括可能的恶性肿瘤，全身感染，影响吸收的胃肠道疾病，内分泌疾病，肾脏疾病或精神病。

Megace ES并非用于预防性使用，以避免体重减轻。

Megace ES剂量和管理

Megace ES管理之前的测试

• 在女性获得妊娠试验阴性繁殖潜力与梅格施ES开始治疗之前[见禁忌（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

剂量和给药

• Megace ES口服混悬液的成人建议初始剂量为625 mg /天（5 mL /天或每天一茶匙）。
• 使用前请摇匀容器。
• 该强度（125 mg / mL）不能替代其他强度（例如40 mg / mL）。有关40 mg / mL剂量的剂量建议，请参考40 mg / mL产品的处方信息。

剂型和优势

Megace ES口服混悬液为乳白色，柠檬石灰味，每毫升含125 mg。

禁忌症

• 对醋酸孕甾酮或制剂中任何成分过敏的病史。
• 妊娠[见警告和注意事项（ 5.2 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

警告和注意事项

一般

• 尚未确定对HIV病毒复制的影响。
• 有血栓栓塞病史的患者慎用。

胎儿毒性

根据动物研究，醋酸孕孕激素可能会对孕妇造成胎儿伤害。用低剂量醋酸孕孕酮治疗的妊娠大鼠可减少胎儿体重和活产数量，并使男性胎儿女性化。没有可用的人类数据来评估与药物相关的流产，先天缺陷或不利的母婴结果的风险。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用（接受）该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[请参见“在特殊人群中使用（ 8.1 ），非临床毒理学（ 13.1 ）”。

在开始使用Megace ES治疗之前，应对具有生殖能力的女性进行妊娠试验[参见剂量和用法（ 2.1 ）]。建议有生殖潜力的女性在服用Megace ES时使用有效的避孕药[请参见在特定人群中的使用（ 8.3 ）]。

肾上腺功能不全

乙酸孕甾酮口服混悬液的糖皮质激素活性尚未得到充分评估。据报道，库欣综合征的临床表现与长期服用醋酸孕甾酮有关。另外，已经在处于压力和非压力状态下接受或退出慢性乙酸孕孕酮疗法的患者中观察到肾上腺功能不全的临床病例。此外，肾上腺皮质激素（ACTH）刺激测试显示，长期服用醋酸孕孕酮治疗的患者经常出现无症状的垂体-肾上腺抑制。因此，任何接受慢性Megace ES治疗或从中退出的患者，如果其症状和/或体征提示肾上腺功能低下（例如低血压，恶心，呕吐，头晕或虚弱），都应考虑肾上腺功能不全的可能性。压力状态或非压力状态。在此类患者中，强烈建议对肾上腺功能不全进行实验室评估，并考虑考虑快速作用的糖皮质激素的替代剂量或应激剂量。无法识别对下丘脑-垂体肾上腺轴的抑制可能导致死亡。最后，对于正在接受或退出慢性Megace ES治疗的患者，应考虑在压力或严重并发疾病（例如手术，感染）期间使用经验剂量的快速剂量糖皮质激素治疗。

糖尿病

据报道，与醋酸甲孕酮的长期使用相关的新发病型糖尿病和先前存在的糖尿病恶化的临床病例。

不良反应

严重的和其他重要的不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重反应和其他重要的药物不良反应：

• 过敏症[见禁忌症（ 4 ）]
• 血栓栓塞性疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应与另一种药物的临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映出在实践中观察到的发生率。

Megace ES（乙酸孕甾醇口服混悬液，125 mg / mL）的安全性基于对乙酸孕甾醇口服混悬液（40 mg / mL）的三项研究。这3项研究的不良反应概况如下。

以下是按治疗组列出的在两项临床功效试验和醋酸甲孕甾酮口服混悬液的开放试验中，至少有5％的患者发生的不良事件。在12个研究周内，所有列出的患者至少接受了一次基线访视。

以下按身体系统列出了在两项临床疗效试验中入组的所有患者中有1％至3％发生的不良事件，在研究的前12周内进行了至少一次随访。发生率低于1％的不良事件不包括在内。用醋酸孕孕酮治疗的患者和用安慰剂治疗的患者之间这些事件的发生率之间没有显着差异。

整个身体-腹痛，胸痛，感染，念珠菌病和肉瘤

心血管系统-心肌病和心lp

消化系统-便秘，口干，肝肿大，流涎增加和口腔念珠菌病

血淋巴系统-白细胞减少

代谢和营养-LDH升高，水肿和周围性水肿

神经系统-感觉异常，神志不清，惊厥，抑郁，神经病，感觉异常和思维异常

呼吸系统-呼吸困难，咳嗽，咽炎和肺部疾病

皮肤和附属物-脱发，疱疹，瘙痒，囊性皮疹，出汗和皮肤疾病

特殊感官-弱视

泌尿生殖系统-蛋白尿，尿失禁，尿路感染和女性乳房发育。

上市后经验

醋酸甲孕甾酮口服混悬液上市后的报道包括血栓栓塞现象，包括血栓性静脉炎，深静脉血栓形成和肺栓塞。和葡萄糖不耐症。

药物相互作用

茚地那韦

由于醋酸孕孕酮显着降低了茚地那韦的暴露量，因此在与醋酸孕孕酮合用时应考虑服用更高剂量的茚地那韦[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

齐多夫定和利福布丁

当醋酸孕孕酮与这些药物合用时，不需要调整齐多夫定和利福布汀的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据，醋酸孕孕激素可能对孕妇造成胎儿伤害，并且在怀孕期间是禁忌的[见禁忌症（ 4 ）] 。没有可用的人类数据来评估任何与药物相关的流产，先天缺陷或不利的母婴后果的风险。在临床相关剂量下，没有足够的动物发育毒性数据。用低剂量醋酸孕孕酮治疗的妊娠大鼠导致体重减轻和活产数量减少，并且以低于人体表面积的最大推荐临床剂量（见数据）的剂量使雄性胎儿女性化（参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

在妊娠大鼠中进行口服生殖剂量为0.05至12.5 mg / kg /天的生殖研究，该剂量低于基于体表面积的最大推荐临床剂量。当在妊娠的第12至18天投水时，胎儿体重和活产婴儿数量减少了12.5 mg / kg /天（比最大临床剂量低5倍）。当在妊娠的第13天到第20天以3 mg / kg /天的剂量给母坝给药时，男性胎儿也会女性化，大约比最大临床剂量低22倍。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1的风险。醋酸孕甾酮存在于人乳中。没有关于醋酸孕甾醇对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于可能通过HIV传播并对母乳喂养的婴儿产生不利影响，因此，如果母亲服用Megace ES，请指示母亲不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在用Megace ES治疗之前进行妊娠试验[参见剂量和用法（ 2.1 ），在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

避孕

在怀孕期间服用Megace ES可能会对胎儿造成伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”。建议有生殖潜力的女性在使用Megace ES治疗期间使用有效的避孕方法。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

醋酸孕甾酮口服混悬液治疗艾滋病患者的厌食症，恶病质或无法解释的重大体重减轻的临床研究，未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

已知乙酸孟菲特罗基本上被肾脏排泄，并且肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

在女性中使用

醋酸孕甾酮在感染艾滋病毒的妇女中使用有限。

在临床试验中，所有10名女性均报告了突破性出血。 Megace ES是一种孕激素衍生物，可能导致女性阴道流血。

过量

醋酸甲孕甾酮口服混悬剂的剂量高达1200 mg / day的研究未引起严重的意外副作用。在上市后的经验中，仅收到了关于药物过量的有限报告。在服药过量的情况下报告的体征和症状包括腹泻，恶心，腹痛，呼吸急促，咳嗽，步态不稳，无精打采和胸痛。 Megace ES没有过量的特效解毒剂。如果过量，应采取适当的支持措施。乙酸孕甾酮尚未经过透析性测试；然而，由于其低溶解度，推测透析将不是治疗过量的有效方法。

Megace ES说明

Megace ES口服混悬液含有醋酸孕甾酮，这是天然存在的类固醇激素孕酮的合成衍生物。乙酸孕甾酮是一种白色结晶固体，化学命名为17-羟基-6-甲基孕烷-4,6-二烯-3,20-二酮乙酸盐。在37°C下的水中溶解度为2 mcg / mL，在血浆中的溶解度为24 mcg / mL。其分子量为384.52。

化学式为C 24 H 32 O 4 ，结构式如下：

图1：乙酸孕甾酮的化学结构

Megace ES是一种口服混悬液，每毫升含125 mg乙酸孕甾酮。

Megace ES包含以下非活性成分：酒精（从香料中最多提取0.06％v / v），人造石灰香料，一水柠檬酸，多库酯钠，羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素），天然和人造柠檬香料，纯净水，苯甲酸钠，钠柠檬酸二水合物和蔗糖。

Megace ES-临床药理学

作用机理

几位研究者报道了乙酸孕甾酮的食欲增强特性及其在恶病质中的可能用途。目前尚不清楚乙酸孕甾酮在厌食和恶病质中产生作用的确切机制。

药代动力学

吸收与分布

在健康条件下，服用625 mg（125 mg / mL）的Megace ES口服混悬剂后醋酸乙酸孕甾酮的平均血浆浓度与800 mg（40 mg / mL）乙酸孕甾酮口服混悬剂在进食条件下相当。

为了表征Megace ES的剂量比例，在禁食和进食条件下给药时，进行了一系列剂量的药代动力学研究。不论进餐情况如何，在服用Megace ES后，醋酸孕甾酮的药代动力学在150 mg至675 mg之间的剂量范围内呈线性关系。平均峰血浆浓度（C max）和高脂肪膳食后的浓度时间曲线（AUC）下的平均面积分别增加48％和36％，相对于那些经过625毫克梅格施空腹条件下® ES管理。这种食物效果比原始配方乙酸孕甾酮800 mg / 20 mL少，与高脂饮食相比，高脂餐显着增加了乙酸孕甾酮的AUC和C max分别至2倍和7倍。空腹情况。在喂食状态下服药后安全性没有差异，因此可以服用Megace ES，而无需考虑进餐。

在10名成年男性，恶病质，成年男性，获得性免疫缺陷综合症（AIDS），非自愿体重减轻超过基线的10％成年男性患者中评估乙酸孕甾酮的血浆稳态药代动力学，该患者接受单次口服剂量800 mg / day的乙酸孕甾酮口服混悬液持续21天。醋酸孕甾酮的平均（±1SD）C max为753（±539）ng / mL。平均AUC为10476（±7788）ng x hr / mL。 T max中值是五个小时。

在另一项研究中，每天对24名无症状的HIV血清阳性男性成年受试者每天一次给予750 mg乙酸孕甾酮口服混悬液，持续14天。平均C max和AUC值分别为490（±238）ng / mL和6779（±3048）hr x ng / mL。中值T max为三个小时。平均C min值为202（±101）ng / mL。波动值的平均百分比为107（±40）。

代谢与排泄

在人类中消除毒品的主要途径是尿液。当将放射性标记的乙酸孕甾酮以4至90 mg的剂量施用于人时，在10天内尿液排泄的范围为56.5％至78.4％（平均66.4％），而粪便排泄的范围为7.7％至30.3％（平均19.8％）。 ）。回收的总放射性在83.1％和94.7％之间变化（平均86.2％）。

在尿液中鉴定出的乙酸孕甾酮代谢物占给药剂量的5％至8％。标记为二氧化碳和脂肪储存的呼吸道排泄可能至少占了尿液和粪便中未发现的放射性的一部分。

在健康受试者中，孕甾酮的平均消除半衰期为20至50小时。

特定人群

尚未在特定人群中研究醋酸孕甾酮的药代动力学，例如，儿科，肾功能不全和肝功能不全。

药物相互作用

没有研究茚地那韦，齐多夫定或利福布汀对乙酸孕甾酮药代动力学的影响。

齐多夫定

药代动力学研究表明，将醋酸孕孕酮与本药合用时，齐多夫定的暴露无明显变化。

利福布汀

药代动力学研究表明，将醋酸孕孕酮与该药物合用时，利福布汀的暴露没有明显改变。

茚地那韦

在健康男性受试者中进行的药代动力学研究表明，醋酸孕孕酮（675毫克，共14天）和茚地那韦（单剂量800毫克）的共同给药会导致药代动力学参数显着降低（C max约为32％，AUC约为21％） ）的茚地那韦。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

有关致癌作用的数据来自对乙酸，孕甾酮以低于人体表面积推荐剂量的剂量对狗，猴和大鼠进行的研究。在狗和猴子研究中没有使用雄性。在雌性比格犬中，服用醋酸甲孕酮（0.01、0.1或0.25 mg / kg /天）长达7年，其剂量大于或等于0.01 mg / kg / day时，会诱发乳腺良性和恶性肿瘤，大约75至75 mg / kg。低于最大临床剂量的187倍。在雌性猴子中，用0.01、0.1或0.5 mg / kg /天的乙酸孕甾酮治疗10年后未发现肿瘤，比最大临床剂量低65倍。在用3.9或10 mg / kg /天的乙酸孕甾酮治疗2年的雌性大鼠中观察到垂体肿瘤，比最大临床剂量低约6至17倍。大鼠和狗中这些肿瘤与人类的关系尚不清楚，但在处方Megace ES时以及在对患者进行治疗监测时，应评估风险收益比。

乙酸孕甾醇在人肝细胞的原代培养物中诱导了计划外的DNA合成，但在大鼠肝细胞中却未诱导。单次腹膜内注射16.25 mg / kg和32.50 mg / kg剂量后，给予小鼠的孕激素增加了姊妹染色单体交换和骨髓细胞染色体畸变的频率。

在妊娠第13至20天以口服剂量大于或等于3 mg / kg / day孕甾酮处理的雌性大鼠所生的雄性后代中观察到生殖能力受损，比最大临床剂量低约22倍。每天用孕酮口服胶囊治疗7年的雌犬在0.1或0.25 mg / kg /天的剂量下，发情活动和排卵完全停止，分别比最大临床剂量低约187倍和75倍。

动物药理和/或毒理学

Megace ES的长期治疗可能会增加呼吸道感染的风险。在一项为期两年的对醋酸孕甾酮的慢性慢性毒性/致癌性研究中，观察到呼吸道感染频率增加，淋巴细胞计数减少和嗜中性粒细胞计数增加的趋势。

临床研究

Megace ES（乙酸孕甾醇口服混悬液，125 mg / mL）的功效基于乙酸孕甾醇口服混悬液（40 mg / mL）的两项试验。这两个试验描述如下。

试验1

一项是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，比较了厌食/恶病质和体重明显减轻的AIDS患者每天服用100 mg，400 mg和800 mg醋酸甲孕酮（MA）与安慰剂的比较。在参加研究的270名患者中，有195名符合所有纳入/排除标准，在12周内至少进行了两次基线后体重测量，或者一次基线后体重测量，但因治疗失败而退出。在统计学上，在12个研究周内，接受MA治疗的800 mg组（64％）和400 mg（57％）达到最大体重增加2.3 kg或更多的患者百分比，显着高于安慰剂组（24％）。 800 mg MA治疗组的平均体重从基线到最后评估在12个研究周内增加3.5 kg，400 mg MA组增加1.9 kg，100 mg MA组增加0.9 kg，而安慰剂组减少0.7 kg 。图形显示了在两项临床试验中可评估疗效的患者在第4、8和12周的平均体重变化。通过生物电阻抗分析测得的12个研究周内的身体成分变化显示，MA治疗组的非水体重增加。另外，仅3例患者出现水肿或恶化。

与安慰剂组（50％）相比，在800 mg组（89％），400 mg组（68％）和100 mg组（72％）中接受MA治疗的患者所占的百分比更高在12个研究周内进行最后评估。从基线到最大体重变化时间的热量摄入变化，在800 mg MA治疗组和安慰剂组之间观察到统计学上的显着差异。在9个问题的调查中，要求患者评估体重变化，食欲，外貌和整体幸福感。与安慰剂治疗组相比，在最大体重变化下，仅800 mg MA治疗组的回答在统计学上对所有问题的偏爱显着更好。在调查中记录了剂量反应，阳性反应与所有问题的较高剂量相关。

试用2

第二项试验是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，比较了患有厌食症/恶病质和体重明显减轻的AIDS患者的醋酸甲孕甾酮800毫克/天与安慰剂的比较。在接受研究的100名患者中，有65名符合所有入选/排除标准，在12周内至少进行了两次基线后体重测量，或者一次基线后体重测量，但因治疗失败而退出。在800 mg MA治疗组中，患者的平均最大体重变化统计学上显着大于安慰剂组。从基线到研究第12周，MA治疗组的平均体重增加了5.1 kg，而安慰剂组的平均体重减少了1.0 kg。通过生物电阻抗分析测得的身体成分变化显示，MA治疗组的非水重增加（参见临床研究表）。在MA治疗组中没有水肿的报道。在12个研究周的最后评估中，接受MA治疗的患者（67％）的比例高于接受安慰剂治疗的患者（38％）；这种差异具有统计学意义。在最大体重改变的时间，治疗组之间的平均热量变化或每日热量摄入无统计学差异。在第一项试验中引用的相同的9个问题调查中，患者对体重变化，食欲，外观和整体幸福感的评估显示，与安慰剂组相比，接受MA治疗的患者的平均得分有所提高。

在这两个试验中，患者对药物的耐受性良好，并且在治疗组之间在实验室异常，新机会感染，淋巴细胞计数，T4计数，T8计数或皮肤反应性测试方面没有统计学上的显着差异[参见不良反应（ 6 ） ]。

供应/存储和处理方式

供应方式

Megace ES口服混悬剂是乳白色，柠檬石灰味的口服混悬剂，每毫升含125 mg。 NDC 63481-160-38装在150 mL（5 fl oz）的瓶子中。

存储

将Megace ES口服混悬液储存在15°至25°C（59°至77°F）之间，并分配在密闭容器中。防热。

安全处理

健康危害数据

OSHA，NIOSH或ACGIH没有设置阈值限制值。接近推荐剂量水平的暴露或过量可能导致上述副作用[参见警告和注意事项（ 5 ）和不良反应（ 6 ）]。有怀孕风险的妇女应避免这种暴露。

病人咨询信息

开处方者应告知患者有关产品差异的信息，以避免过量服用或不足剂量的乙酸孕甾酮。 Megace ES的成人建议剂量为每天一茶匙（5 mL） [参见剂量和用法（ 2 ）]。

使用Megace ES的患者应接受以下说明：

• 该药物应按照医师的指示使用。
• Megace ES（625 mg / 5 mL）所含乙酸甲孕甾酮的量与Megace口服混悬剂或任何其他乙酸甲孕甾醇的口服混悬剂不同。 Megace ES每5 mL（125mg / mL）含有625 mg乙酸孕甾酮，而Megace口服混悬液和其他乙酸Megestrol口服混悬液每20 mL包含800 mg（40 mg / mL）。
• 报告服用该药物时的不良反应经历。
• 胎毒性[见警告和注意事项（ 5.2 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]
  • 建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者。
  • 建议有生殖潜力的女性患者在使用Megace ES口服混悬液治疗期间使用有效的避孕方法。
• 泌乳[见特定人群的使用（ 8.2 ）]
  • 建议母亲不要母乳喂养，因为有可能将HIV-1病毒通过母乳传播给婴儿。

发行人：
远藤制药公司
宾夕法尼亚州马尔文，19355

美国专利号：
6,592,903
7,101,576

修订日期：12/2018

Megace®是百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Company）的注册商标，授权给Endo Pharmaceuticals Inc.。

主显示屏-150 mL瓶标