口服使用

1.25、2.5和5毫克

微粒酶说明

微酶片含有格列本脲，这是一种磺酰脲类口服降血糖药物。格列本脲是白色的结晶化合物，配制成1.25、2.5和5毫克强度的Micronase片剂，可口服。非活性成分：胶体二氧化硅，磷酸氢钙，硬脂酸镁，微晶纤维素，海藻酸钠，滑石粉。此外， 2.5毫克含有氧化铝和FD＆C红40号， 5毫克含有氧化铝和FD＆C红1号。格列本脲的化学名称是1- [[p- [2-（5-氯-o -茴香胺基-乙基]苯基]-磺酰基] -3-环己基脲，分子量为493.99。结构式如下所示。

微酶-临床药理学

动作

格列本脲似乎通过刺激胰岛素从胰脏的释放而急剧降低了血糖，这种作用取决于胰岛中功能性的β细胞。格列本脲在长期给药期间降低血糖的机制尚未明确。在II型糖尿病患者中进行长期给药后，尽管对药物的胰岛素分泌反应逐渐下降，但血糖降低效果仍然持续。胰外作用可能与口服磺酰脲降糖药的作用机制有关。格列本脲和二甲双胍的组合可能具有协同作用，因为两种药物均通过不同但互补的机制来改善葡萄糖耐量。

最初对口服降血糖药（包括Micronase）有反应的一些患者可能会随着时间的推移而变得无反应或反应不良。或者，微粉酶片剂可能对一些对一种或多种其他磺酰脲类药物无反应的患者有效。

除降血糖作用外，格列本脲还通过增强肾脏的游离水清除率而产生轻度的利尿作用。用Micronase片剂治疗的患者很少报告双硫仑样反应。

药代动力学

在正常受试者中使用Micronase Tablets进行的单剂量研究表明，格列本脲在1小时内可吸收大量药物，约4小时可达到峰值药物水平，而在24小时可检测到低水平。血清浓度-时间曲线下的面积反映出格列本脲的平均血清水平与剂量的相应增加成比例地增加。在糖尿病患者中使用Micronase进行的多剂量研究表明，药物水平的浓度-时间曲线类似于单剂量研究，表明组织贮库中没有药物积聚。正常健康人血清中格列本脲的减少是双相的；终端的半衰期约为10小时。在禁食正常受试者的单剂量研究中，血糖降低的程度和持续时间与给药剂量以及药物水平浓度-时间曲线下的面积成正比。在非空腹糖尿病患者中，单次早晨服药后，降血糖作用持续24小时。然而，在糖尿病患者重复给药的条件下，血液药物水平和空腹血糖水平之间没有可靠的相关性。一项用Micronase治疗的糖尿病患者的为期一年的研究表明，给药剂量与血清药物水平之间没有可靠的相关性。

格列本脲的主要代谢产物是4-反式羟基衍生物。第二种代谢物，即3-顺羟基衍生物也出现了。这些代谢物在人类中可能没有明显的降血糖作用，因为它们在兔子中的活性很弱（分别比格列本脲的活性低1/400和1/40）。

格列本脲作为代谢产物排泄在胆汁和尿液中，每种途径约占50％。该双重排泄途径在质量上与其他磺酰脲类物质不同，后者主要通过尿液排泄。

磺脲类药物广泛结合血清蛋白。其他药物从蛋白质结合位点置换可能会导致降血糖作用增强。在体外，格列本脲表现出的蛋白质结合主要是非离子的，而其他磺酰脲类（氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，甲苯磺酰胺）的蛋白质结合则主要是离子的。酸性药物（例如苯基丁a，华法林和水杨酸酯）与非离子结合型格列本脲相比，从血清蛋白中置换离子结合型磺酰脲的程度要大得多。尚未显示蛋白质结合的这种差异将导致临床上与Micronase Tablets的药物相互作用较少。

微粒酶的适应症和用法

微量酶可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

禁忌症

Micronase Tablets禁止用于以下患者：

1. 已知对该药物过敏或过敏。
2. 糖尿病性酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。
3. I型糖尿病。

特别警告增加心血管死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症中的有效性。 。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为仅饮食治疗的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应将微酶的潜在风险和优势以及其他治疗方式告知患者。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

预防措施

一般

尚无临床研究确定使用Micronase或任何其他抗糖尿病药物降低大血管风险的确凿证据。

所有磺酰脲类均能产生严重的低血糖症。正确的患者选择，剂量和用法说明对避免发生低血糖事件很重要。肾功能不全或肝功能不全可能导致格列本脲的药物水平升高，后者也可能降低糖原异生能力，两者均增加了严重降血糖反应的风险。老年人，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，摄入酒精或使用一种以上降糖药时，低血糖症更有可能发生。联合治疗可能会降低低血糖的风险。

当稳定于任何糖尿病治疗方案的患者暴露于诸如发烧，创伤，感染或手术等压力下时，可能会失去控制。在这种情况下，可能有必要中断微粉酶并使用胰岛素。

在许多患者中，包括微粉酶在内的任何降血糖药物将血糖降低至所需水平的有效性在一段时间内都会降低，这可能是由于糖尿病严重程度的恶化或对药物的反应性降低所致。这种现象被称为继发性衰竭，以区别于首次使用Micronase时药物对单个患者无效的原发性衰竭。在将患者归类为继发性衰竭之前，应评估剂量的适当调整和对饮食的依从性。

溶血性贫血

用磺酰脲类药物治疗葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者可导致溶血性贫血。由于Micronase b属于磺酰脲类药物，在G6PD缺乏症患者中应格外小心，应考虑使用非磺酰脲类替代品。在上市后的报告中，还曾报道过不存在G6PD缺乏症的患者发生溶血性贫血。

给患者的信息

应告知患者微量酶的潜在风险和优势以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期锻炼计划以及定期检测尿液和/或血糖的重要性。

低血糖症的风险，其症状和治疗方法以及易患低血糖症的状况应向患者和负责任的家庭成员解释。还应说明主要和次要故障。

病人的医师咨询信息

在开始2型糖尿病的治疗时，应强调饮食作为主要治疗形式。热量限制和体重减轻对肥胖糖尿病患者至关重要。单独适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期进行体育锻炼的重要性，并应确定心血管危险因素并在可能的情况下采取纠正措施。医生和患者都必须将Micronase或其他抗糖尿病药物的使用视为饮食以外的一种治疗方法，而不应将其视为替代方法或避免饮食限制的便利机制。此外，仅靠饮食控制血糖就可能是短暂的，因此仅需要短期施用Micronase或其他抗糖尿病药物即可。维持或终止Micronase或其他抗糖尿病药物应基于使用常规临床和实验室评估的临床判断。

实验室测试

对Micronase片剂的治疗反应应通过频繁的尿葡萄糖测试和定期的血糖测试进行监测。糖基化血红蛋白水平的测量可能对某些患者有帮助。

药物相互作用

某些药物（包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物），水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素，丙磺舒，香豆素，单胺氧化酶抑制剂和β肾上腺素能阻断剂可能会增强磺酰脲类的降血糖作用。当将这类药物施用于接受Micronase的患者时，应密切观察患者的低血糖情况。当从接受Micronase的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的失控情况。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这种药物施用于接受Micronase的患者时，应密切观察患者的失控情况。当从接受Micronase的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

格列本脲与环丙沙星（一种氟喹诺酮类抗生素）之间可能发生相互作用，从而增强了格列本脲的降血糖作用。这种相互作用的机制尚不清楚。

口服咪康唑和口服降糖药之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖。这种相互作用是否还会与咪康唑的静脉，局部或阴道制剂同时发生。

在NIDDM受试者的单剂量相互作用研究中，观察到格列本脲AUC和C max降低，但变化很大。这项研究的单剂量性质以及格列本脲血液水平与药效学效应之间缺乏相关性，使得这种相互作用的临床意义尚不确定。格列本脲和二甲双胍的共同给药不会导致二甲双胍的药代动力学或药效学变化。

致癌，诱变和生育能力受损

对大鼠的最高剂量为300 mg / kg / day的研究持续18个月，未显示致癌作用。在沙门氏菌微粒体试验（Ames试验）和DNA损伤/碱性洗脱试验中研究时，格列本脲是非致突变性的。在为期两年的格列本脲对小鼠的致癌性研究中评估的任何标准中均未发现与药物相关的作用。

怀孕

怀孕类别B

已在大鼠和兔子中进行了高达人剂量500倍的剂量的生殖研究，但没有发现因格列本脲导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

因为最近的信息表明，怀孕期间血糖异常与先天性异常的发生率较高相关，所以许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素以使血糖尽可能接近正常水平。

据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物治疗的母亲所生的新生儿中，严重的低血糖症持续时间较长（4至10天）。据报道，使用半衰期延长的试剂更为频繁。如果在怀孕期间使用了Micronase，则应在预计分娩日期的至少两周前停止使用。

护理母亲

尽管尚不清楚格列本脲是否在人乳中排泄，但已知某些磺酰脲类药物会在人乳中排泄。由于可能存在哺乳婴儿低血糖的可能性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。如果停药，并且单独饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

老年患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人中可能难以识别（请参阅注意事项）。初始和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应（参见剂量和用法）。

老年患者容易出现肾功能不全，这可能使他们面临低血糖的风险。剂量选择应包括肾功能评估。

不良反应

低血糖症

请参阅“注意事项”和“过量使用”部分。

胃肠道反应

胆汁淤积性黄疸和肝炎很少发生，可能发展为肝功能衰竭。如果发生这种情况，应停止使用Micronase Tablets。

已报道肝功能异常，包括孤立的转氨酶升高。

胃肠道不适，例如恶心，上腹饱胀和胃灼热是最常见的反应，在临床试验中发生在1.8％的接受治疗的患者中。它们往往与剂量有关，减少剂量时可能会消失。

皮肤反应

在临床试验中，有1.5％的患者发生了过敏性皮肤反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹和尿样或斑丘疹性皮疹。这些可能是暂时性的，即使继续使用Micronase也可能消失。如果皮肤反应持续存在，应停药。

已经报道了角质卟啉菌和磺酰脲类的光敏反应。

血液学反应

磺酰脲类药物已报道有白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血（参见预防措施），再生障碍性贫血和全血细胞减少症。

代谢反应

据报道，磺脲类药物会引起肝卟​​啉症和双硫仑样反应。然而，用Micronase尚无肝卟啉症的报道，很少报道双硫仑样反应。

已经报道了格列本脲和所有其他磺脲类药物引起的低钠血症病例，大多数情况下是使用其他药物或已知引起低钠血症或增加抗利尿激素释放的医疗状况的患者。已经报道某些其他磺酰脲类药物分泌不适当的抗利尿激素（SIADH）综合征，并且已表明这些磺酰脲类药物可能会增强ADH的外周（抗利尿剂）作用和/或增加ADH的释放。

其他反应

格列本脲和其他磺脲类药物已报道了适应性改变和/或视力模糊。这些被认为与葡萄糖水平的波动有关。

除皮肤病学反应外，已报道了过敏反应，如血管性水肿，关节痛，肌痛和血管炎。

过量

过量使用磺脲类药物（包括微酶片）可产生低血糖症。轻度降糖症状，如不丧失意识或神经系统发现，应积极口服葡萄糖治疗，并调整药物剂量和/或进餐方式。应当继续进行密切监视，直到确保医生确信患者没有危险。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成紧急医疗情况，需要立即住院治疗。如果诊断出或怀疑有低血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应以一定的速度连续输注更稀的（10％）葡萄糖溶液，以保持血糖水平在100 mg / dL以上。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。

微粉剂量和给药

没有使用Micronase Tablets或任何其他降糖药来治疗糖尿病的固定剂量方案。除了通常的尿葡萄糖监测外，还必须定期监测患者的血糖以确定对患者的最小有效剂量。检测原发性衰竭，即在最大推荐药物剂量下血糖降低不足；并检测继发性衰竭，即在有效初期后失去足够的血糖降低反应。糖基化血红蛋白水平在监测患者对治疗的反应中也可能有价值。

对于通常饮食控制良好的患者，在短暂失去控制期间，短期施用Micronase可能就足够了。

通常的起始剂量

Micronase Tablets的常规起始剂量为每天2.5至5 mg，可与早餐或第一顿主餐一起服用。那些可能对降血糖药物更敏感的患者应从每天1.25 mg开始。 （对于处于高风险中的患者，请参阅“注意事项”部分。）如果不遵循适当的剂量方案，可能会引起低血糖症。不遵守规定饮食和药物治疗方案的患者更容易表现出对治疗的不满意反应。

应保守地将患者从其他口服降糖药方案转移至Micronase，初始日剂量应为2.5至5 mg。将患者从除氯丙酰胺以外的口服降糖药转移到Micronase时，无需过渡期，也不需要初始剂量或启动剂量。从氯丙酰胺转移患者时，在头两周应特别小心，因为氯丙酰胺在体内的长期滞留以及随后出现的重叠药物作用可能会引起低血糖症。

一些接受胰岛素治疗的II型糖尿病患者可能对Micronase满意。如果每天的胰岛素剂量少于20个单位，则可以尝试将2.5至5毫克的Micronase Tablets替换为单日剂量。如果胰岛素剂量在每天20到40个单位之间，则可以将患者直接以单剂量每天5 mg的Micronase Tablets放置。如果每天的胰岛素剂量超过40个单位，则需要过渡期才能转化为Micronase。在这些患者中，胰岛素剂量减少了50％，并开始每天5 mg的微粉酶片剂。请参阅滴定至维护剂量以获取更多说明。

滴定至维持剂量

通常的维持剂量为每天1.25至20 mg，可以单剂量或分剂量给予（请参阅“剂量间隔”部分）。每周应根据患者的血糖反应，以不超过2.5 mg的增量增加剂量。

Micronase与其他口服降糖药之间没有确切的剂量关系。虽然可以从最大剂量的其他磺脲类药物转移患者，但应观察到最大开始剂量的5毫克微粉酶片剂。维持剂量为5 mg的Micronase片剂可提供与250至375 mg氯丙酰胺，250至375 mg甲苯磺酰胺，500至750 mg乙己酰胺或1000至1500 mg甲苯磺丁酰胺大致相同的血糖控制程度。

当转移患者每天接受超过40个单位的胰岛素时，他们可以每天服用5毫克Micronase片剂开始服用，同时将胰岛素剂量减少50％。然后每2至10天逐步撤回胰岛素，并以1.25至2.5 mg的增量增加微酶。在此转换期间，同时使用胰岛素和Micronase时，可能很少发生低血糖症。停用胰岛素期间，患者应每天至少三次测试尿液中的葡萄糖和丙酮含量，并将结果报告给医生。伴有糖尿的持续性丙酮尿症的出现表明该患者为I型糖尿病患者，需要胰岛素治疗。

格列本脲和二甲双胍治疗

对于四周后对二甲双胍单药最大剂量无反应的患者，应逐渐将Micronase片剂添加到给药方案中（请参阅通常的起始剂量和滴定至维持剂量）。请参阅二甲双胍包装说明书。

伴有格列本脲和二甲双胍治疗，可以通过调整每种药物的剂量来获得所需的血糖控制。但是，应尝试确定实现该目标所需的每种药物的最佳剂量。伴有格列本脲和二甲双胍治疗，与磺脲类药物治疗相关的低血糖的风险持续存在并且可能增加。应采取适当的预防措施（请参阅“预防措施”部分）。

最大剂量

不建议每日剂量超过20毫克。

剂量间隔

每天一次的治疗通常是令人满意的。一些患者，特别是那些每天接受超过10 mg的患者，每天两次的剂量可能会有更令人满意的反应。

特定患者人群

不建议将微酶用于孕妇或儿科患者。

在老年患者，虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能受损的患者中，初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。 （请参阅“注意事项”部分。）

如何提供微粉酶

Micronase片剂的供应如下：

Micronase片1.25 mg （白色，圆形，刻痕，印迹Micronase 1.25）

Micronase片2.5毫克（深粉红色，圆形，刻痕，压印Micronase 2.5）

微酶片5 mg （蓝色，圆形，刻痕微酶5）

仅Rx

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。分配在带有安全盖的密闭容器中。保持容器密闭。

LAB-0109-5.0
2010年5月

主要显示屏-1.25 mg 100 Tablet Label

NDC 0009-0131-01

100片
仅Rx

微酶®
格列本脲
平板电脑，美国药典

1.25毫克

辉瑞
分发者
Pharmacia＆Upjohn Co
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017

主要显示屏-5毫克100平板电脑标签

NDC 0009-0171-05

100片
仅Rx

微酶®
格列本脲
平板电脑，美国药典

1.25毫克

辉瑞
分发者
Pharmacia＆Upjohn Co
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017