偏头痛（鼻）

®（双氢甲磺酸盐）在Migranal使用的溶液鼻喷雾（4毫克/毫升）是用于鼻内使用，并且必须不被注入。

仅接收

偏头痛说明

Migranal®在9,10-位置作为甲磺酸盐麦角胺氢化。 Migranal®是化学上被称为ergotaman-3' ，6' ，18三酮，9,10-二氢12'-羟基-2'-甲基- 5' - （苯基甲基） - ，（5'α） - ，monomethane -磺酸盐。其分子量为679.78和其经验式是C 33 H 37 N 5 O 5•CH 4 O 3 S.

化学结构为：

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾提供了用于鼻内给药，为澄清，无色至在琥珀色玻璃小瓶中含有浅黄色水溶液：

每毫升包含

甲磺酸二氢麦角胺……4毫克

（相当于3.43毫克二氢麦角胺）

偏头痛-临床药理学

作用机理

二氢麦角胺与5- HT1Dα和5- HT1Dβ受体具有高亲和力。它还与5-羟色胺5-HT 1A ，5-HT 2A和5-HT 2C受体，去甲肾上腺素α2A ， α2B和α1受体以及多巴胺D 2L和D 3受体具有高亲和力。

偏头痛中二氢麦角胺的治疗活性通常归因于对5-HT 1D受体的激动作用。已经提出了两种当前的理论来解释5-HT 1D受体激动剂在偏头痛中的功效。一种理论认为，位于颅内血管（包括动静脉吻合血管）上的5-HT 1D受体的激活会导致血管收缩，这与缓解偏头痛有关。另一个假设表明，三叉神经系统感觉神经末梢上的5-HT 1D受体激活会抑制促炎性神经肽释放。另外，二氢麦角胺具有催产作用。 （请参阅禁忌症）

药代动力学

口服后甲磺酸二氢麦角胺的生物利用度差。然而，鼻内给药后，甲磺酸二氢麦角胺的平均生物利用度相对于注射给药为32％。吸收是可变的，可能既反映了主体间的吸收差异，也反映了自我管理所使用的技术。

甲磺酸二氢麦角胺与血浆蛋白结合率为93％。分配的表观稳态体积约为800升。

口服后在人血浆中已鉴定出四种甲磺酸二氢麦角胺。主要的代谢物8'-β-羟基二氢麦角胺对肾上腺素能和5-HT受体表现出与母体等效的亲和力，并且在体内和体外的几种静脉收缩剂活性模型中均表现出同等效力。其他代谢物，即二氢麦角酸，二氢麦角酰胺和通过脯氨酸环的氧化打开形成的代谢物次要。鼻腔给药后，总代谢物仅占血浆AUC的20％-30％。 IV和IM给药后甲磺酸二氢麦角胺的全身清除率为1.5L / min。尚未进行四种代谢物的定量药代动力学表征。

二氢麦角胺的主要排泄途径是通过粪便中的胆汁。鼻内给药后，母体药物的尿回收率约为给药剂量的2％，而IM给药后为6％。全身清除率为1.5 L / min，主要反映了肝脏清除率。肾清除率（0.1 L / min）不受二氢麦角胺给药途径的影响。血浆二氢麦角胺的下降是双相的，终末半衰期约为10小时。

尚未进行有关肾或肝功能损害，性别，种族或种族对二氢麦角胺药代动力学的影响的研究。 Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）喷鼻剂的患者严重受损的肝或肾功能禁用。 （请参阅禁忌症）

二氢麦角胺的药代动力学似乎并未受到同时使用局部血管收缩剂（例如，fenoxazoline）的显着影响。

用于预防偏头痛的多次口服β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔对剂量最高为4 mg的二氢麦角胺的Cmax，Tmax或AUC无明显影响。在口服其他麦角生物碱（例如，麦角胺水平升高）和大环内酯类抗生素（主要是曲安霉素）口服治疗的患者中，已有药代动力学相互作用的报道，可能是由于曲安霉素抑制了生物碱的细胞色素P450 3A代谢。二氢麦角胺也已被证明是细胞色素P450 3A催化反应的抑制剂，从二氢麦角胺和大环内酯类抗生素（例如曲雷雄霉素，克拉霉素，红霉素）治疗的患者以及二氢麦角胺和蛋白酶抑制剂治疗的患者中获得了很少的麦角病报道。 （例如利托那韦），可能是由于抑制了麦角胺的细胞色素P450 3A代谢（参见禁忌症） 。没有涉及其他细胞色素P450同工酶的药代动力学相互作用。

临床试验

Migranal®（双氢麦角胺甲磺酸盐）鼻的功效喷剂急性治疗偏头痛四个随机，双盲评价，在美国安慰剂对照研究，对试验的患者人群主要是女性（87％）和高加索人（95 ％），平均年龄为39岁（18至65岁）。患者用单剂研究药物治疗了一次中度至重度偏头痛，并在治疗后24小时内评估了疼痛的严重程度。在给药后0.5、1、2、3和4小时确定头痛反应，其定义为头痛严重程度减轻至轻度或无疼痛。在研究1和2中，使用了四点疼痛强度量表；在研究3和4中，使用了五点量表，其中包括疼痛反应和“严重”或“丧失能力”的疼痛恢复功能，这是一个不太明确的终点。尽管所有四个研究均允许使用急救药物，但仍指示患者在四个小时的观察期内不要使用它们。在研究3和4中，将总剂量2 mg与安慰剂进行了比较。在研究1和2中，对2毫克和3毫克的剂量进行了评估，但单次治疗没有显示更高剂量的优势。在所有研究中，患者均接受由每个鼻孔0.5 mg组成的方案，在15分钟内重复一次（对于研究1和2中的3 mg剂量，再次在15分钟内重复一次）。

鼻喷雾相比，那些接受安慰剂的4项研究的3的患者达到头痛反应处理4小时后，在接受2mg的剂量Migranal的®（双氢甲磺酸酯）的患者显著更大的百分比（见表1和2和图1及2 ）。

基于在不同临床试验中获得的结果进行的药物性能比较从来都不可靠。因为研究是由不同的研究者在不同的时间，不同的患者样本下进行的，采用不同的标准和/或对同一标准的不同解释，在不同条件下（剂量，给药方案等），治疗反应的定量估计和预计响应时间因研究而异。

下面（图1和2）的Kaplan-Meier曲线提供的概率的估计患者将已经响应于单个2毫克的剂量Migranal®（双氢甲磺酸盐）的鼻喷雾作为时间的函数自治疗开始起经过。

*由图可知在获得以下与Migranal治疗的响应®的时间的概率（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂。头痛反应基于患者使用四点疼痛强度量表解释的疼痛强度。在4小时内未达到反应的患者被检查至4小时。

*由图可知在获得以下与Migranal治疗的响应®的时间的概率（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂。以五点量表评估头痛反应，该量表将疼痛反应与“严重”或“丧失能力”的疼痛恢复功能混淆了。在4小时内未达到反应的患者被检查至4小时。

在基线的患者偏头痛相关的恶心，畏光和畏声，有在2和4小时的这些症状的发病率较低以下Migranal施用®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂相比，安慰剂。

在研究药物给药之前的八小时内以及研究治疗后的四个小时观察期内，不允许患者使用其他治疗。在4小时的观察期后，允许患者使用其他治疗方法。对于所有研究，在图2中总结了在单次2 mg剂量研究治疗后的24小时内患者对偏头痛使用其他治疗的估计概率。

* Kaplan-Meier图基于从所有研究中获得的数据，其中未使用附加治疗的患者被检查到24小时。所有患者均因偏头痛发作而接受研究药物的单一治疗。该图还包括对初始剂量无反应的患者。

无论是年龄还是性别似乎影响病人对Migranal响应®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂。虽然患者的月经性偏头痛，有先兆的偏头痛，并没有通过病史先兆的偏头痛被列入Migranal的临床评估®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂，患者无需报告与研究药物治疗偏头痛的具体类型。因此，既没有评估月经对偏头痛的影响，也没有评估光环的存在与否。患者的种族分布不足以决定比赛对Migranal疗效的影响®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂。

偏头痛的适应症和用法

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾指示用于急性治疗有或无先兆偏头痛。

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾不用于偏头痛的预防性治疗或用于偏瘫或基底偏头痛的管理。

禁忌症

已有少数报告显示与二氢麦角胺和强效CYP 3A4抑制剂（例如蛋白酶抑制剂和大环内酯类抗生素）合用会导致严重的不良事件，导致血管痉挛，导致脑缺血和/或四肢缺血。因此，禁止将强效CYP 3A4抑制剂（利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，红霉素，克拉霉素，曲安霉素，酮康唑，伊曲康唑）与二氢麦角胺一起使用（请参阅警告：CYP 3A4抑制剂）。

Migranal®（双氢麦角胺甲磺酸盐）的鼻腔喷雾剂不应该给予患者缺血性心脏疾病（心绞痛，心肌梗死病史，或记录无症状心肌缺血），或谁拥有临床症状或发现有冠状动脉痉挛一致，包括变异型的变异型心绞痛患者。 （请参阅警告）

由于Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺），喷鼻剂可能会增加血压，它不应该给予患者未控制的高血压。

Migranal®（双氢甲磺酸盐）喷鼻剂，5-HT 1激动剂（例如舒马曲坦），包含麦角胺-或麦角型药物或美西麦角应当在24小时之内使用。

Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻腔喷雾剂不应该给予患者偏瘫或基底偏头痛。

除了这些条件如上所述，Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾还禁忌患者已知外周动脉疾病，败血症，以下血管外科，和严重受损的肝或肾功能。

当给予孕妇Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾可能造成致命的损害。二氢麦角胺具有催产作用，因此在怀孕期间不应服用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

尚未对人类怀孕期间的二氢麦角胺进行充分的研究，但已在实验动物中证明了发育毒性。在甲磺酸二氢麦角胺鼻腔喷雾剂的胚胎胎儿发育研究中，在整个器官发生期间向怀孕大鼠鼻内给药导致胎儿体重降低和/或骨骼骨化，剂量为0.16 mg /天（与母体血浆二氢麦角胺暴露[AUC]约0.4 -1.2倍于接受MRDD的人的暴露量的-1.2倍。在大鼠中未建立胚胎-胎儿毒性的无作用水平。在器官发生过程中，鼻内给药3.6 mg / day（母亲在MRDD处的暴露量约为人类暴露量的7倍）后，在兔胎儿中也注意到骨骼延迟骨化。每天1.2 mg的剂量水平（母体暴露量是人在MRDD暴露量的2.5倍左右）未见效果。当在怀孕和哺乳期对雌性大鼠鼻内给予甲磺酸二氢麦角胺鼻腔喷雾剂时，在后代中以0.16 mg /天或更高的剂量观察到体重下降和生殖功能受损（交配指数降低）。没有建立无效水平。在这些研究中，对发育的影响低于产生明显母体毒性证据的剂量。二氢麦角胺诱导的子宫内生长迟缓归因于子宫血管的血管收缩延长和/或子宫肌层张力增加导致的子宫胎盘血流量减少。

Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）喷鼻剂在谁曾表明过敏麦角生物碱患者禁忌。

哺乳母亲不宜使用甲磺酸二氢麦角胺。 （请参阅注意事项）

不应将甲磺酸二氢麦角胺与周围和中央血管收缩药一起使用，因为这种组合可能导致血压的加和或协同升高。

警告事项

Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻腔喷雾剂只能用在偏头痛诊断明确的头痛已经建立。

CYP 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素和蛋白酶抑制剂）

很少有与二氢麦角胺和强效CYP 3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂和大环内酯类抗生素）合用的严重不良事件的报告，导致血管痉挛导致脑缺血和/或四肢缺血。因此，应避免将强效CYP 3A4抑制剂与二氢麦角胺同时使用（见禁忌症） 。某些更有效的CYP 3A4抑制剂的例子包括：抗真菌药酮康唑和伊曲康唑，蛋白酶抑制剂利托那韦，奈非那韦和茚地那韦，以及大环内酯类抗生素红霉素，克拉霉素和曲雷曼霉素。其他效果较弱的CYP 3A4抑制剂应慎用。效力较低的抑制剂包括沙奎那韦，奈法唑酮，氟康唑，葡萄柚汁，氟西汀，氟伏沙明，齐留通和克霉唑。这些清单并非详尽无遗，处方者应考虑与二氢麦角胺同时使用的其他药物对CYP 3A4的影响。

纤维化并发症

有报道说，每天长时间使用甲磺酸二氢麦角胺注射液会使患者出现胸膜和腹膜后纤维化。很少，长期使用其他麦角生物碱药物与心脏瓣膜纤维化有关。还报告了与注射用二氢麦角胺甲磺酸盐有关的罕见病例。然而，在那些情况下，患者还接受了已知与心脏瓣膜纤维化有关的药物。

Migranal的管理®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂，应不超过计量准则，不应该被用于慢性日常管理（见[用法用量] ）。

心肌缺血和/或梗塞及其他不良心脏事件的风险：

Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂不应由患者记录的缺血性或血管痉挛冠状动脉疾病中使用。 （见禁忌）强烈建议Migranal®（双氢麦角胺甲磺酸盐）鼻喷剂不能给患者在其中无法识别的冠状动脉疾病（CAD）是由风险因素的存在预测（如高血压，高胆固醇血症，吸烟，肥胖，糖尿病，CAD的家族病史，绝经后手术或生理上的女性，或40岁以上的男性），除非心血管评估提供了令人满意的临床证据，证明该患者合理地没有冠状动脉和缺血性心肌病或其他重要疾病潜在的心血管疾病。心脏诊断程序检测心血管疾病或易患冠状动脉血管痉挛的敏感性充其量只是充其量。如果在心血管评价的过程中，病人的病史或心电图调查发现调查结果表明或冠状动脉痉挛或心肌缺血一致，Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂不应给予。 （请参阅禁忌症）

对于患者的危险因素预测CAD被确定为具有良好的心血管评价谁的，强烈建议Migranal®的第一剂量给药（双氢麦角胺甲磺酸盐）鼻喷剂发生在医生的办公室或类似的医疗工作人员设置除非患者以前曾接受过甲磺酸二氢麦角胺治疗，否则设备齐全。因为心脏缺血可以在不存在的临床症状时，应考虑到的时间间隔期间获得关于使用心电图（ECG）的第一时刻之后立即Migranal®（双氢甲磺酸盐）喷鼻剂，在这些患者的危险因素。

建议患者谁是间歇Migranal®的长期使用者（双氢麦角胺甲磺酸盐）鼻喷剂和谁拥有或收购的危险因素预测冠心病，如上所述，进行定期间隔心血管评价的，因为他们继续使用Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂。

上述系统的方法目前推荐为以识别在其中Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾可用于治疗偏头痛与心血管可接受的安全余量的患者的方法。

心脏事件和死亡

无死亡病例已经使用Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂报道的患者。但是，存在不良心脏事件的可能性。严重不良心脏事件，包括心脏节律和死亡的急性心肌梗死，危及生命的骚乱已报告发生甲磺酸二氢麦角胺注射液（例如，DHE 45®注射液）的管理下。考虑到偏头痛患者甲磺酸二氢麦角胺的使用程度，这些事件的发生率极低。

药物相关的脑血管事件和死亡

脑出血，蛛网膜下腔出血，中风和其他脑血管事件已报告与DHE 45®注射治疗的患者;有些导致死亡。在许多情况下，看来有可能是脑血管事件是小学，在不正确的信仰已经被给予DHE 45®注射有经验的症状是偏头痛的结果，当他们没有。应当注意的是，偏头痛患者可能会增加某些脑血管事件（例如中风，出血，短暂性脑缺血发作）的风险。

其他血管痉挛相关事件

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂等其它麦角生物碱，可能会导致比冠状动脉血管痉挛等血管痉挛反应。心肌和周围血管缺血，已报告有Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂。

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾相关血管痉挛现象也可引起肌肉疼痛，麻木，发冷，苍白，和的数字发绀。在患者受损的循环，持续的血管痉挛可能导致坏疽或死亡，Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻腔喷雾剂应立即如果血管收缩的迹象或症状出现停产。

血压升高

血压升高显著已报告了在病人极少数情况下有和没有与Migranal治疗高血压病史®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂和甲磺酸二氢麦角胺注射。 Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）喷鼻剂的患者未控制的高血压禁忌。 （请参阅禁忌症）

在一项评估接受心脏导管插入术的受试者的研究中，与另一种5HT1激动剂一起给药后，平均肺动脉压增加了18％。

局部刺激

的使用Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾（相比于安慰剂的患者的9％）大约30％患者报告了刺激在鼻，喉和/或味道的扰动。刺激性症状包括充血，烧灼感，干燥，感觉异常，分泌物，鼻epi，疼痛或酸痛。症状主要为轻度至中度，轻度和短暂。在上述提到的情况下约为70％，所述症状Migranal给药后4小时内解决®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾剂。在接受治疗长达36个月（1-36个月）的一小部分研究参与者（N = 66）的鼻子和喉咙检查中，没有发现任何临床上明显的损伤。除本有限数量的病人，扩展和重复使用Migranal的后果®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂对鼻腔和/或呼吸道粘膜有患者没有得到系统的评价。

每天在鼻腔表面积接触（以mg / mm 2计）的甲磺酸二氢麦角胺甲磺酸盐治疗的动物的鼻部组织等于或小于接受每日建议最大剂量0.08 mg / kg /天的人的鼻组织显示轻度粘膜刺激特征为粘液和移行细胞增生以及鳞状细胞化生。在第64周时，大鼠鼻粘膜的变化不如在第13周时严重。尚未对动物长期鼻内给药后对呼吸道组织的局部影响进行评估。

预防措施

一般

Migranal®（双氢甲磺酸盐）喷鼻剂可引起冠状动脉血管痉挛;因此，在接受额外的剂量之前，应在给予后出现心绞痛症状或体征的患者中评估是否存在CAD或变异型心绞痛的易感性。同样，使用任何5-HT激动剂后出现其他症状或体征提示动脉血流减少的患者，例如缺血性肠综合症或雷诺氏综合症，均应作进一步评估。 （请参阅警告）。

参见警告：纤维化并发症

给患者的信息

患者信息表的文本印在此插页的末尾。为了确保安全和有效使用Migranal的®（双氢甲磺酸盐）喷鼻剂，在患者信息表中提供的信息和指令应与患者讨论。

准备好喷鼻器后，应在8小时后将其丢弃（与任何残留药物一起使用）。

建议患者立即向医生报告以下任何情况：手指和脚趾麻木或刺痛，手臂和腿部肌肉疼痛，腿部无力，胸部疼痛，心律暂时性加速或减慢，肿胀或发痒。

在患者初次使用产品之前，开处方者应采取步骤以确保患者了解如何使用所提供的产品。 （请参阅患者信息表和产品包装）。

Migranal的管理®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂，应不超过计量准则，不应该被用于慢性日常管理（见[用法用量] ）。

药物相互作用

Migranal®（双氢甲磺酸盐）鼻喷雾不应与外围血管收缩剂使用，因为该组合可以引起血压的协同升高。

舒马曲坦已经报道引起冠状动脉痉挛，其影响可能是添加剂，Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂。舒马曲坦和Migranal®（双氢甲磺酸盐）喷鼻剂不应在24小时内彼此服用。 （请参阅禁忌症）

虽然临床研究的结果并未显示与Migranal的给药相关的安全问题®（双氢麦角胺甲磺酸盐）鼻喷剂已接受普萘洛尔科目，有报道称，普萘洛尔可能通过阻断血管舒张属性增强麦角胺的血管收缩作用肾上腺素。

尼古丁可能会引起某些患者的血管收缩，从而导致对麦角疗法的局部缺血反应更大。

请参阅禁忌症和警告。

当将5HT 1激动剂与SSRI's（例如氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林）同时使用时，几乎没有弱点，反射亢进和不协调的报道。已经有来自SSRI的和Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂或DHE 45®之间的药物相互作用的自发报告病例报告。

在Migranal的药代动力学口服避孕药的效果®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻腔喷雾剂还没有研究过。

致癌，诱变，生育力受损

正在进行对小鼠和大鼠中甲磺酸二氢麦角胺的致癌潜力的评估。

甲磺酸二氢麦角胺在两种体外染色体畸变测定，具有代谢活化作用的V79中国仓鼠细胞测定和培养的人外周血淋巴细胞测定中均具有致死性。当在两种基因突变测定法（Ames试验和体外哺乳动物仓鼠V79 / HGPRT测定法）和DNA损伤测定法（Ames试验）中，在有无代谢激活的情况下测试甲磺酸二氢麦角胺甲磺酸盐时，没有诱变潜力的证据。大鼠肝细胞计划外DNA合成测试）。在体内小鼠和仓鼠微核试验中，二氢麦角胺不具有致死性。

有生育能力的损害的大鼠给予鼻内剂量Migranal的®（双氢甲磺酸盐），没有证据鼻喷雾高达1.6毫克/天（以平均血浆双氢甲磺酸盐暴露有关[AUC]约9到11倍的那些在人体中接收MRDD 4 mg）。

怀孕

请参阅禁忌症。

护理母亲

已知麦角碱药物可抑制催乳激素。很可能Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）干旱和半干旱喷雾在人类乳汁分泌，但对二氢麦角胺在人乳中的浓度没有数据。众所周知，麦角胺会从母乳中排出，并可能导致哺乳婴儿呕吐，腹泻，脉搏微弱和血压不稳定。由于暴露于Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）喷鼻乳儿这些严重不良事件的潜力，护理不应该与使用Migranal的承诺®（甲磺酸二氢麦角胺）鼻喷剂。 （参见禁忌症）

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

在老年人中使用

这是毫无Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）的安全性和有效性的信息在这个人口鼻喷剂，因为患者年龄超过65岁是从对照临床试验排除在外。

不良反应

在临床研究，并与Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）国外上市后鼻喷剂没有出现过死亡是由于心脏事件。

严重心脏事件，包括一些已经死亡，发生以下使用甲磺酸二氢麦角胺的肠外形式（DHE 45®注射液），但极为罕见。报告的事件包括冠状动脉血管痉挛，短暂性心肌缺血，心肌梗塞，室性心动过速和室颤。 （请参阅禁忌症，警告和注意事项）。

长期使用可注射的二氢麦角胺甲磺酸盐有纤维化并发症的报道（见警告：纤维化并发症）。

对照临床试验中的发病率

在1796例患者和受试者Migranal®（甲磺酸二氢麦角胺）处理的喷鼻剂剂量2毫克或在美国和因不良事件停药国外临床研究中，26例（1.4％）少。与停药相关的不良事件以发生频率从高到低的顺序依次为：鼻炎13，头晕2，面部水肿2，以及因冷汗，意外创伤，抑郁，择期手术，嗜睡，过敏，呕吐，低血压和感觉异常而引起的一种。

The most commonly reported adverse events associated with the use of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray during placebo-controlled, double-blind studies for the treatment of migraine headache and not reported at an equal incidence by placebo-treated patients were rhinitis, altered sense of taste, application site reactions, dizziness, nausea, and vomiting. The events cited reflect experience gained under closely monitored conditions of clinical trials in a highly selected patient population. In actual clinical practice or in other clinical trials, these frequency estimates may not apply, as the conditions of use, reporting behavior, and the kinds of patients treated may differ.

Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray was generally well tolerated. In most instances these events were transient and self-limited and did not result in patient discontinuation from a study. The following table summarizes the incidence rates of adverse events reported by at least 1% of patients who received Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray for the treatment of migraine headaches during placebo-controlled, double-blind clinical studies and were more frequent than in those patients receiving placebo.

Other Adverse Events During Clinical Trials

In the paragraphs that follow, the frequencies of less commonly reported adverse clinical events are presented. Because the reports include events observed in open and uncontrolled studies, the role of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray in their causation cannot be reliably determined. Furthermore, variability associated with adverse event reporting, the terminology used to describe adverse events, etc., limit the value of the quantitative frequency estimates provided. Event frequencies are calculated as the number of patients who used Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray in placebo-controlled trials and reported an event divided by the total number of patients (n=1796) exposed to Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray. All reported events are included except those already listed in the previous table, those too general to be informative, and those not reasonably associated with the use of the drug. Events are further classified within body system categories and enumerated in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1,000 patients; and rare adverse events are those occurring in fewer than 1/1,000 patients.

Skin and Appendages: Infrequent: petechia, pruritus, rash, cold clammy skin; Rare: papular rash, urticaria, herpes simplex.

Musculoskeletal: Infrequent: cramps, myalgia, muscular weakness, dystonia; Rare: arthralgia, involuntary muscle contractions, rigidity.

Central and Peripheral Nervous System: Infrequent: confusion, tremor, hypoesthesia, vertigo; Rare: speech disorder, hyperkinesia, stupor, abnormal gait, aggravated migraine.

Autonomic Nervous System: Infrequent: increased sweating.

Special Senses: Infrequent: sense of smell altered, photophobia, conjunctivitis, abnormal lacrimation, abnormal vision, tinnitus, earache; Rare: eye pain.

Psychiatric: Infrequent: nervousness, euphoria, insomnia, concentration impaired; Rare: anxiety, anorexia, depression.

Gastrointestinal: Infrequent: abdominal pain, dyspepsia, dysphagia, hiccup; Rare: increased salivation, esophagospasm.

Cardiovascular: Infrequent: edema, palpitation, tachycardia; Rare: hypotension, peripheral ischemia, angina.

Respiratory System: Infrequent: dyspnea, upper respiratory tract infections; Rare: bronchospasm, bronchitis, pleural pain, epistaxis.

Urinary System: Infrequent: increased frequency of micturition, cystitis.

Reproductive, Female: Rare: pelvic inflammation, vaginitis.

Body as a Whole - General: Infrequent: feeling cold, malaise, rigors, fever, periorbital edema; Rare: flu-like symptoms, shock, loss of voice, yawning.

Application Site: Infrequent: local anesthesia.

Post-introduction Reports

Voluntary reports of adverse events temporally associated with dihydroergotamine products used in the management of migraine that have been received since the introduction of the injectable formulation are included in this section save for those already listed above. Because of their source (open and uncontrolled clinical use), whether or not events reported in association with the use of dihydroergotamine are causally related to it cannot be determined. There have been reports of pleural and retroperitoneal fibrosis in patients following prolonged daily use of injectable dihydroergotamine mesylate. Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray is not recommended for prolonged daily use. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION )

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US，LLC，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch。

药物滥用和依赖性

Currently available data have not demonstrated drug abuse or psychological dependence with dihydroergotamine. However, cases of drug abuse and psychological dependence in patients on other forms of ergot therapy have been reported. Thus, due to the chronicity of vascular headaches, it is imperative that patients be advised not to exceed recommended dosages.

过量

To date, there have been no reports of acute overdosage with this drug. Due to the risk of vascular spasm, exceeding the recommended dosages of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray is to be avoided.

Excessive doses of dihydroergotamine may result in peripheral signs and symptoms of ergotism. Treatment includes discontinuance of the drug, local application of warmth to the affected area, the administration of vasodilators, and nursing care to prevent tissue damage.

In general, the symptoms of an acute Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray overdose are similar to those of an ergotamine overdose, although there is less pronounced nausea and vomiting with Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray. The symptoms of an ergotamine overdose include the following: numbness, tingling, pain, and cyanosis of the extremities associated with diminished or absent peripheral pulses;呼吸抑制an increase and/or decrease in blood pressure, usually in that order; confusion, delirium, convulsions, and coma; and/or some degree of nausea, vomiting, and abdominal pain.

In laboratory animals, significant lethality occurs when dihydroergotamine is given at IV doses of 44 mg/kg in mice, 130 mg/kg in rats, and 37 mg/kg in rabbits.

Up-to-date information about the treatment of overdosage can often be obtained from a certified Regional Poison Control Center. Telephone numbers of certified Poison Control Centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR).*

Migranal Dosage and Administration

The solution used in Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray (4 mg/mL) is intended for intranasal use and must not be injected.

In clinical trials, Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray has been effective for the acute treatment of migraine headaches with or without aura. One spray (0.5 mg) of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray should be administered in each nostril. Fifteen minutes later, an additional one spray (0.5 mg) of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray should be administered in each nostril, for a total dosage of four sprays (2 mg) of Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray. Studies have shown no additional benefit from acute doses greater than 2 mg for a single migraine administration. The safety of doses greater than 3 mg in a 24 hour period and 4 mg in a 7 day period has not been established.

Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray, should not be used for chronic daily administration.

Prior to administration, the pump must be primed (ie, squeeze 4 times) before use (see administration instructions). Once the nasal spray applicator has been prepared, it should be discarded (with any remaining drug in opened vial) after 8 hours.

Prior to administration, the pump must be primed (ie, squeeze 4 times) before use. (See administration instructions)

Once the nasal spray applicator has been prepared, it should be discarded (with any remaining drug in opened vial after 8 hours).

How is Migranal Supplied

Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray is available (as a clear, colorless to light yellow aqueous solution) in 3.5 mL amber glass vials containing 4 mg of dihydroergotamine mesylate.

Migranal ® (dihydroergotamine mesylate) Nasal Spray is provided as a package of 8 units, administration instruction sheet, and one package insert. Each unit consists of one vial and one sprayer. (NDC 0187-0245-03)

存放在25°C（77°F）以下。不要冷藏或冷冻。

Manufactured for :
Bausch Health US, LLC
布里奇沃特，NJ 08807美国

由制造：
Mipharm, SpA
Milano, Italy

Migranal is a trademark of Bausch Health Companies Inc. or its affiliates.

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Migranal ®