富马酸单甲酯

发音

（MON OH METH il FUE ma rate）

剂型

可用时提供的辅料信息（有限，尤其是仿制药）；咨询特定的产品标签。

口服延缓释放，富马酸酯：

Bafiertam：95毫克[包含cremophor rh40]

品牌名称：US

• 巴非尔坦

药理学类别

• 富马酸衍生物

药理

富马酸单甲酯（MMF）及其前药富马酸二甲酯已显示出激活核因子（类胡萝卜素衍生2）样2（Nrf2）途径，该途径参与细胞对氧化应激的反应。富马酸单甲酯在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚，尽管据信这是由于其通过激活Nrf2途径的抗炎和细胞保护特性所致（Fox 2012； Gold 2012）。 MMF在体外也已被确定为烟酸受体激动剂。

吸收性

高脂，高热量的膳食可延长吸收时间，并降低C _max 20％。

分配

V _d （富马酸二甲酯前药）：53至73L。

代谢

通过三羧酸循环，不涉及CYP-450系统。

排泄

来自富马酸二甲酯的研究：呼出CO ₂ ：〜60％的富马酸二甲酯；尿液（富马酸二甲酯的16％；痕量为不变的富马酸单甲酯）；粪便（富马酸二甲酯的1％）。

达到顶峰的时间

4.03小时；高脂餐后：11小时。

半条命消除

约0.5小时

蛋白结合

富马酸二甲酯前药：27％至45％。

用途：带标签的适应症

多发性硬化症，复发：成人的多发性硬化症的复发形式的治疗，包括临床孤立的综合征，复发-缓解疾病和活动性继发进行性疾病。

禁忌症

对富马酸单甲酯，富马酸二甲酯，富马酸二咪唑或制剂中任何成分的超敏反应（例如过敏反应，血管性水肿）；与富马酸二甲酯或富马酸二咪唑同时使用。

剂量：成人

多发性硬化症，复发：口服：初始：95 mg，每日两次； 7天后，增加维持剂量：每天两次190毫克。

剂量：老年

参考成人剂量。

剂量：毒性调节

对维持剂量的耐受性差：考虑每天两次将临时剂量减少至95 mg；在4周内每天两次恢复推荐的190 mg维持剂量。对于无法忍受恢复维持剂量的患者，考虑停药。

行政

口服：完整吞咽胶囊。不要压碎，咀嚼或将内容物与食物混合。进食或不进食都可以服用。在富马酸单甲酯之前30分钟给予非肠溶性阿司匹林325 mg，可减少潮红的发生。

存储

将未打开的瓶子在2°C至8°C（35°F至46°F）的冰箱中存放。不要冻结。

将打开的瓶子存放在20°C至25°C（68°F至77°F）下;在15°C至30°C（59°F至86°F）之间允许偏移。避光。存放在原始容器中。在这些条件下，富马酸单甲酯稳定3个月。

药物相互作用

富马酸二甲酯：富马酸单甲酯可能会增强富马酸二甲酯的不良/毒性作用。避免合并

富马酸Diroximel：富马酸单甲酯可能会增强富马酸Diroximel的不良/毒性作用。避免合并

不良反应

富马酸二甲酯（富马酸单甲酯的前药）报道了所有不良反应。

> 10％：

心血管：潮红（40％）

胃肠道：腹痛（18％），腹泻（14％），恶心（12％）

感染：感染（60％）

1％至10％：

皮肤病：皮肤红斑（5％）瘙痒（8％），皮疹（8％）

内分泌和代谢：蛋白尿（6％）

胃肠道：消化不良（5％），呕吐（9％）

血液和肿瘤：淋巴细胞减少症（2％至6％）

肝：血清天冬氨酸转氨酶升高（4％）

<1％：神经系统：进行性多灶性白质脑病

频率未定义：

血液和肿瘤：嗜酸性粒细胞增多

肝：肝酶增加，血清丙氨酸氨基转移酶增加

过敏症：过敏反应，血管性水肿

上市后：

肝：肝功能异常，血清胆红素升高，血清转氨酶升高

感染：曲霉菌病，巨细胞病毒病，单纯疱疹感染，带状疱疹感染（包括播散性，眼科，脑膜脑炎和脑膜脊髓炎），李斯特菌病，机会性感染，结核病

警告/注意事项

与不良反应有关的担忧：

•潮红：可能引起轻度到中度潮红（例如，温暖，发红，瘙痒，灼热感）；潮红通常在开始后不久出现，并随着随后的剂量改善或缓解。在富马酸单甲酯之前30分钟服用阿司匹林（非肠溶衣≤325 mg）或暂时减少剂量也可减少潮红的发生率和严重程度。

•肝毒性：前药富马酸二甲酯有临床上重大的上市后肝损伤病例报道，治疗开始后数天至数月不等。已观察到肝损伤的体征/症状，包括转氨酶升高> ULN的5倍和总胆红素升高> ULN的2倍。有些病例需要住院治疗；但是，没有一例是致命的或导致肝衰竭或移植的。 LFT异常在停药后得以解决。药物引起的肝细胞损伤导致新发的转氨酶升高并伴有胆红素水平升高，是严重肝损伤的重要预测指标，严重肝损伤可能导致某些患者急性肝衰竭，肝移植或死亡。在富马酸二甲酯的临床试验中发现转氨酶升高（通常是ULN的3倍以下）；很少发生ULN≥3倍的转氨酶升高。在治疗开始之前和治疗期间监测LFT。如果怀疑由富马酸单甲酯引起的肝损伤，请停止治疗。

•超敏反应：首次给药后或治疗期间的任何时间都可能发生过敏反应和血管性水肿。如果出现过敏性反应或血管性水肿的体征和症状，请停止治疗。

•感染：前药富马酸二甲酯曾报告严重的带状疱疹病例（例如，传播性，眼科，脑膜脑炎，脑膜脊髓炎）；在治疗期间的任何时间都有可能发展。在有和没有淋巴细胞减少症的患者中，还发生了其他严重的机会性感染，包括病毒（例如巨细胞病毒，单纯疱疹，西尼罗河），真菌（例如曲霉菌，念珠菌）和细菌（例如单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌，诺卡氏菌）。 。考虑暂时中断治疗，直到感染消失。

•淋巴细胞减少症：可能会减少淋巴细胞计数。富马酸二甲酯（富马酸单甲酯的前药）不会随着时间的推移降低淋巴细胞减少的风险。绝对淋巴细胞计数（ALC）的下降通常发生在治疗的第一年并稳定下来。在开始治疗前，开始治疗后6个月，之后每6至12个月或根据临床指示，获取包括淋巴细胞计数在内的CBC。监测基线时淋巴细胞计数较低且轻度至中度淋巴细胞减少症患者的感染迹象（Baharnoori 2018）。对于持续计数> 6个月的淋巴细胞计数<500 / mm ^3的患者和严重感染的患者，考虑中断治疗。淋巴细胞计数<500 / mm ^3的患者<6个月内，可能会发生进行性多灶性白质脑病（Lehmann-Horn 2016）。由于中断治疗或中止治疗后可能会延迟淋巴细胞恢复，因此请监测淋巴细胞计数直至淋巴细胞减少。重新启动富马酸单甲酯的决定应根据临床情况而定。对于既往存在低淋巴细胞计数的患者，均未研究富马酸单甲酯或富马酸二甲酯。

•进行性多灶性白质脑病：前药富马酸二甲酯报道了由约翰·坎宁安（JC）病毒引起的PML病例，包括死亡。 PML发生的风险因素包括HIV，AIDS，癌症病史，持续性白细胞减少，结节病和先前使用免疫抑制剂（Jamilloux 2014； Tan 2010）。但是，有报道称富马酸二甲酯用于未免疫功能低下且以前未接触过免疫抑制药物（包括那他珠单抗）的患者。严重的长期淋巴细胞减少症被认为是PML的主要风险，大多数PML病例发生在淋巴细胞计数<800 / mm ^3且持续时间超过6个月的患者中（尽管尚不清楚淋巴细胞减少症在PML中的确切作用）。在出现PML的最初迹象或症状时，应立即停止治疗并进行诊断评估；症状会持续数天至数周，并且可能包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍和精神状态改变。根据MRI的发现和脑脊液中JC病毒DNA的检测，已经诊断出PML病例，而没有特定的PML体征/症状。通过脑部MRI监测可能与PML一致的体征可能是有益的，并且可以对PML进行早期诊断（EMA 2015）。

并发药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

监控参数

CBC，包括淋巴细胞计数（开始治疗前，开始后6个月，然后根据临床需要每6至12个月）； LFTs包括转氨酶，碱性磷酸酶和总胆红素（在治疗开始之前和临床指示的治疗期间）； MRI（基线和临床指征，以监测进行性多灶性白质脑病的早期体征）。

生殖注意事项

一般而言，多发性硬化症（MS）的疾病改良疗法会在计划怀孕之前停止，除非MS活动风险高的女性（AAN [Rae-Grant 2018]）。对于计划怀孕的高疾病复发风险女性，考虑使用富马酸单甲酯以外的其他药物。对于患有持续高疾病活动的女性，建议延迟妊娠。当这些患者需要改善疾病的疗法时，则首选其他药物（ECTRIMS / EAN [Montalban 2018]）。

怀孕注意事项

一般而言，除非在MS活动风险高的女性中，否则在妊娠期间不会启动针对多发性硬化症（MS）的疾病改良疗法（AAN [Rae-Grant 2018]）。当这些患者需要改善疾病的疗法时，则首选其他药物（ECTRIMS / EAN [Montalban 2018]）。

病人教育

这种药是干什么用的？

•用于治疗MS（多发性硬化症）。

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

•冲洗

•腹痛

•腹泻

•恶心

•呕吐

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的体征或症状，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

•进行性多灶性白质脑病，例如精神错乱，沮丧，难以记住事物，行为改变，一侧的力量改变大于另一侧，说话困难，平衡改变或视力改变

•肝脏问题，如尿黑，乏力，食欲不振，恶心，腹痛，大便色浅，呕吐或皮肤发黄

• 咽喉痛

• 感染

•过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：不得使用此信息来决定是否服用该药物或任何其他药物。仅医疗保健提供者具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。此信息不支持任何安全，有效或经批准可用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是来自患者教育手册的有关药物用途的一般信息的有限摘要，并不旨在全面。此有限的摘要不包括与该药物可能适用的用途，指示，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险有关的所有可用信息。本信息无意于提供医疗建议，诊断或治疗，也不替代您从医疗保健提供者处获得的信息。有关使用这种药物的风险和益处的信息的更详细的摘要，请与您的医疗保健提供者讨论并阅读整个患者教育传单。

适用于富马酸单甲酯：口服延迟释放胶囊

血液学

常见（1％至10％）：淋巴细胞减少症^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应，血管性水肿^[参考]

免疫学的

未报告频率：带状疱疹，传播性带状疱疹，眼带状疱疹，带状疱疹脑膜脑炎，带状疱疹脑膜脊髓炎，单纯疱疹病毒，西尼罗河病毒，巨细胞病毒，念珠菌，曲霉，诺卡氏菌，单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：存在白蛋白尿^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：天冬氨酸转氨酶升高

未报告频率：肝损伤^[参考]

神经系统

未报告频率：进行性多灶性白质脑病（PML） ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：冲洗（40％） ^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹，红斑^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹痛（18％），腹泻（14％），恶心（12％）

常见（1％至10％）：呕吐，消化不良^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人多发性硬化症的常用剂量

初始剂量：95毫克口服，每天2次，共7天
维持剂量：7天后，每天口服两次，将剂量增加至190 mg
-对于不耐受维持剂量的患者，可以考虑将临时剂量减少至每天95次，每天2次。
-在4周内每天2次恢复190毫克。
-在无法忍受恢复到维持剂量的患者中停用此药。

评论：
-在开始治疗之前，获得完整的血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数和血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平。
-在服药前30分钟服用非肠溶阿司匹林（最大剂量325 mg）可减少潮红的发生率或严重程度。

用途：用于治疗复发性多发性硬化症（MS），包括临床孤立的综合症，复发性疾病和成人活动性继发性进行性疾病。

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

不建议调整。

预防措施

禁忌症：
-对富马酸单甲酯，富马酸二甲酯，富马酸二咪唑或任何赋形剂过敏（反应可能包括过敏反应或血管性水肿）
-服用富马酸二甲酯或富马酸二咪酯的患者

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-胶囊应完整吞咽；不要压碎，咀嚼或将胶囊内容物与食物混合。

储存要求：
-将未开封的瓶子存放在2C至8C（35F至46F）的冰箱中；不要冻结。
-将打开的瓶子存放在20C至25C（68F至77F）的温度下；在15C和30C（59F和86F）之间允许偏移。
-保护胶囊避光。
-存放在原始容器中。
-如果置于高温下，胶囊可能会变形。

监控：
-如临床指示，在用此药治疗期间获得血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平。

患者建议：
-每次填写处方时，请阅读批准的患者标签。
-如果出现过敏反应或血管性水肿迹象，请停止使用该药物并寻求医疗护理。