神经描述

Neoral是环孢霉素的口服制剂，可在水性环境中立即形成微乳状液。

环孢菌素是Neoral的活性成分，是一种由11个氨基酸组成的环状多肽免疫抑制剂。它是由真菌物种白僵菌（Berveria nivea ）产生的代谢产物。

在化学上，环孢菌素被指定为[R - [R *，R * - （E）]] -环状- （L-丙氨酰基d丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基Ñ -甲基-L-戊基-3-羟基-N ，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯酰基-L-α-氨基-丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-戊基-N-甲基-L-亮基）。

神经软明胶胶囊

（环孢素胶囊，美国药典）已修改 可提供25毫克和100毫克浓度。

每25毫克胶囊包含：

环孢菌素25 mg

酒精，USP脱水..... 11.9％v / v（9.5％wt / vol。）

每100毫克胶囊包含：

环孢菌素100 mg

酒精，USP脱水..... 11.9％v / v（9.5％wt / vol。）

非活性成分：玉米油单甘油二甘油酯，聚氧40氢化蓖麻油NF，DL-α-生育酚USP，明胶NF，甘油，氧化铁黑，丙二醇USP，二氧化钛USP，胭脂红和其他成分。

神经口服液

（环孢素口服液，USP）已修改为50 mL瓶装。

每毫升包含：

环孢菌素…………………………..... 100 mg / mL

酒精，USP脱水..... 11.9％v / v（9.5％wt / vol。）

非活性成分：玉米油单甘油二甘油酯，聚氧40氢化蓖麻油NF，DL-α-生育酚USP，丙二醇USP。

环孢菌素（也称为环孢菌素A）的化学结构为：

神经-临床药理学

环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，在动物体内可延长同种异体移植物的存活时间，涉及皮肤，肾脏，肝脏，心脏，胰腺，骨髓，小肠和肺。已证明环孢菌素能抑制体液免疫，并在更大程度上抑制细胞介导的免疫反应，例如同种异体移植排斥反应，迟发型超敏反应，实验性变应性脑脊髓炎，弗氏佐剂性关节炎以及多种动物器官移植物与宿主病的关系。

环孢菌素的有效性源于在细胞周期的G 0和G 1期对免疫活性淋巴细胞的特异性和可逆性抑制。 T淋巴细胞优先受到抑制。尽管也可以抑制T抑制细胞，但T辅助细胞是主要靶标。环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素-2。

在动物中未检测到对吞噬功能的影响（酶分泌的变化，粒细胞的趋化迁移，巨噬细胞迁移，体内碳清除）。环孢菌素不会在动物模型或人类中引起骨髓抑制。

药代动力学

环孢霉素的免疫抑制活性主要归因于母体药物。口服后，环孢素的吸收不完全。环孢菌素的吸收程度取决于患者，患者人群和制剂。消除环孢菌素主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。血液中环孢菌素的分布通常是双相的，终末半衰期约为8.4小时（5至18小时）。静脉内给药后，成年肾或肝同种异体移植患者的环孢素血液清除率（测定：HPLC）约为5至7 mL / min / kg。在心脏移植患者中，血液中环孢素清除率似乎稍慢。

改良的神经软明胶胶囊（环孢素胶囊，USP）和改良的神经口服液（环孢素口服液，USP）是生物等效的。用橙汁或苹果汁稀释的Neoral口服溶液与用水稀释的Neoral口服溶液具有生物等效性。尚未评估牛奶作为神经口服溶液给药时对环孢菌素生物利用度的影响。

在治疗剂量范围内，给药剂量与暴露量（浓度与时间曲线下的面积，AUC）之间的关系是线性的。在肾移植患者中，给予神经或沙门氏免疫治疗时，环孢素暴露（AUC）的受试者间变异性（总CV％）约为20％至50％。该受试者间的可变性导致需要针对最佳治疗的给药方案的个体化（参见剂量和管理） 。肾移植受者的AUC在受试者体内的变异性（％CV）对于Neoral是9％到21％，对于Sandimmune是19％到26％。在同一研究中，Neoral的受试者内谷浓度（％CV）变异性为17％至30％，Sandimmune的受试者内部变异性为16％至38％。

吸收性

与Sandimmune相比，Neoral具有更高的生物利用度。作为抗沙门氏菌剂，环孢素的绝对生物利用度取决于患者人群，估计在肝移植患者中小于10％，在某些肾移植患者中高达89％。尚未确定成人使用环孢霉素的绝对生物利用度。在肾移植，类风湿性关节炎和银屑病患者的研究中，与给予下列药物相比，给予Neoral后平均环孢素AUC升高约20％至50％，峰值血环孢素浓度（Cmax）升高约40％至106％。 Sandimmune。移植后28天，Neoral进行的从头开始肝移植的患者的标准化AUC剂量比那些接受Sandimmune的患者高50％，Cmax则高90％。心脏移植患者的AUC和Cmax也增加（相对于Sandimmune，相对于Neural而言），但数据非常有限。尽管Neoral上的AUC和Cmax值相对于Sandimmune更高，但两种制剂的给药前谷浓度（剂量标准化）相似。

口服Neoral后，血液中环孢素浓度达到峰值的时间（T max ）为1.5至2.0小时。服用Neoral的食物会降低环孢素AUC和C max 。山地明给药前一个半小时内消耗的高脂肪膳食（669千卡，45克脂肪）33％降低AUC 13％和Cmax。低脂膳食（667 kcal，15克脂肪）的效果相似。

在11名从头开始的肝移植患者中，研究了T管转移胆汁对Neoral吸收环孢素的影响。当患者在有或没有T管转移胆汁的情况下进行Neoral给药时，观察到的吸收差异很小，这是通过在闭合T管时相对于给药前最大环孢素血药浓度从给药前值的变化来衡量的开路：6.9±41％（范围-55％至68％）。

分配

环孢菌素主要分布在血容量之外。据报道，在固体器官移植接受者中，静脉内给药期间的稳态分布体积为3至5 L / kg。在血液中，分布与浓度有关。血浆中约33％至47％，淋巴细胞中4％至9％，粒细胞中5％至12％，红细胞中41％至58％。在高浓度下，白细胞和红细胞的结合能力饱和。在血浆中，大约90％与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。环孢菌素从人乳中排出。 （请参见预防措施，护理母亲）

代谢

环孢菌素在肝脏中被细胞色素P-450 3A酶系统广泛代谢，在胃肠道和肾脏中代谢程度较小。环孢霉素的代谢可通过多种药物的共同给药而改变。 （参见预防措施，药物相互作用）从人胆汁，粪便，血液和尿液中至少鉴定出25种代谢产物。代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远低于母体化合物。主要代谢物（M1，M9和M4N）分别由1-β，9-γ和4-N-去甲基化位置处的氧化引起。在口服给予Sandimmune的稳态下，血液中M1，M9和M4N的平均AUC分别约为环孢霉素浓度的AUC的70％，21％和7.5％。根据稳定的肾脏移植患者的血药浓度数据（在一项交叉研究中有13例患者接受了Neoral和Sandimmune的治疗），以及从头肝移植患者的胆汁浓度数据（有4位应用了Neoral和3的Sandimmune进行治疗），剂量百分比为M1施用Neoral或Sandimmune时，M9，M9和M4N代谢物相似。

排泄

尿中只有0.1％的环孢素剂量不变地排泄。消除主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。透析和肾衰竭均不能显着改变环孢素清除率。

药物相互作用

（参见预防措施，药物相互作用）在类风湿关节炎患者中，当双氯芬酸或甲氨蝶呤与环孢素并用时，双氯芬酸和甲氨蝶呤的AUC均显着增加。 （请参阅预防措施，药物相互作用）环孢素与阿司匹林，酮洛芬，吡罗昔康或吲哚美辛之间无临床意义的药代动力学相互作用。

特定人群

肾功能不全

在一项针对4名患有终末期肾脏疾病（肌酐清除率<5 mL / min）的受试者的研究中，在血液透析结束后的4小时内静脉滴注了3.5 mg / kg的环孢菌素，导致平均体积为分布（Vdss）为3.49 L / hr，全身清除率（CL）为0.369 L / hr / kg。在具有正常肾功能的历史对照受试者中，该全身CL（0.369 L / hr / kg）约为环孢素平均全身CL（0.56 L / hr / kg）的三分之二。在5例肝移植患者中，进行血液透析前后环孢素的平均清除率分别为463 mL / min和398 mL / min。在透析液中回收不到环孢素剂量的1％。

肝功能不全

环孢菌素被肝脏广泛代谢。由于严重的肝功能损害可能导致环孢菌素的暴露量显着增加，因此在这些患者中可能需要减少环孢素的剂量。

小儿人口

来自接受Neoral或Sandimmune免疫治疗的儿科患者的药代动力学数据非常有限。在15位3-16岁的肾移植患者中，静脉注射Sandimmune后的环孢素全血清除率为10.6±3.7 mL / min / kg（测定：Cyclo-trac特异性RIA）。在一项针对2至16岁的7位肾脏移植患者的研究中，环孢素清除率范围为9.8-15.5 mL / min / kg。在9位0.6-5.6岁的肝移植患者中，清除率为9.3±5.4 mL / min / kg（测定：HPLC）。

与Sandimmune相比，Neoral在儿科人群中也显示出更高的生物利用度。在7名1.4-10岁的肝脏从头移植患者中，Neoral的绝对生物利用度为43％（范围30％-68％），而对于同一个人的Sandimmune，绝对生物利用度为28％（范围17％-42％）。

老年人口

正常老年人志愿者（N = 18，平均年龄69岁）和老年类风湿关节炎患者（N = 16，平均年龄68岁）的单剂量数据与年轻成人志愿者（N = 16，平均年龄）的单剂量数据比较26岁）的药代动力学参数无显着差异。

临床试验

类风湿关节炎

在5项临床研究中评估了Sandimmune和Neoral治疗严重类风湿性关节炎的有效性，涉及728例环孢素治疗的患者和273例安慰剂治疗的患者。

总结了每个治疗组的“缓解”率结果，将缓解定义为已完成试验的患者，其压痛和关节肿胀改善了20％，其中2个患者的压痛和肿胀改善了20％。研究651和652的研究者全局，患者总体，残疾和红细胞沉降率（ESR）中的4个，研究者2008、654和302的研究者全局，患者全局，残疾，视觉类比疼痛和ESR的5个研究者中的3个。

研究651用3：3：2随机分配给以下三组之一进行研究的264例活动性类风湿性关节炎患者，该类风湿性关节炎具有至少20个受累关节，但至少一种主要的RA药物治疗失败：（1）环孢素的剂量为2.5至5 mg / kg /天，（2）甲氨蝶呤，每周7.5至15 mg，或（3）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.1 mg / kg /天。请参见下图。

研究652纳入了250例活动性RA患者，这些患者具有至少6种活动性RA或药物失败的活动性疼痛或压痛性关节。使用3：3：2随机分组将患者随机分配到3个治疗组中的1个：（1）环孢素1.5至5 mg / kg /天，（2）环孢素2.5至5 mg / kg /天和（3）安慰剂。治疗时间为16周。在最后一次就诊时，第2组的平均环孢素剂量为2.92 mg / kg /天。请参见下图。

2008年研究报道了144例活动性RA和活动关节> 6个的患者，这些患者的阿司匹林和金或青霉素胺治疗疗程失败。将患者随机分为2个治疗组中的1个（1）环孢素2.5至5 mg / kg /天，并在第一个月后进行调整以达到目标谷值水平，和（2）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.63 mg / kg /天。请参见下图。

研究654招募了148例患者，尽管接受了最大耐受的甲氨蝶呤剂量治疗了至少三个月，但这些患者的活动关节计数仍为6或更高。患者继续服用当前剂量的甲氨蝶呤，并随机接受以下药物之一：（1）环孢霉素2.5 mg / kg /天，如果在第2周和第4周剂量增加0.5 mg / kg /天，没有毒性的证据，如果活动关节计数下降了<30％，而没有任何明显的毒性，则在第8和16周时会进一步增加0.5 mg / kg /天；可以随时降低剂量以降低毒性或（2）安慰剂。治疗时间为24周。上次访视的平均环孢素剂量为2.8 mg / kg /天（范围：1.3-4.1）。请参见下图。

研究302招募了299名患有严重活动性RA的患者，其中99％对至少一种先前的主要RA药物无反应或不耐受。患者被随机分为2个治疗组中的1个（1个）神经和2个环孢素，两者均以2.5 mg / kg /天的剂量开始，并在4周后因无效而以0.5 mg / kg /天的剂量递增至最大5 mg / kg /天，并在任何时候降低毒性。治疗时间为24周。最后一次访视时，Neoral的平均环孢素剂量为2.91 mg / kg /天（范围：0.72至5.17），而环孢素的平均环孢素剂量为3.27 mg / kg /天（范围：0.73至5.68）。请参见下图。

神经的适应症和用法

肾脏，肝脏和心脏移植

神经指示剂可预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植物中的器官排斥。 Neoral已与硫唑嘌呤和皮质类固醇合用。

类风湿关节炎

神经性指征可用于治疗严重的活动性类风湿关节炎患者，该患者对甲氨蝶呤的反应不足。对于单独对甲氨蝶呤没有足够反应的类风湿性关节炎患者，可以将Neoral与甲氨蝶呤联用。

银屑病

Neural适用于治疗对至少一种全身治疗（例如PUVA，类维生素A或甲氨蝶呤）无效的严重（即，广泛和/或致残），顽固性，斑块状牛皮癣的成年非免疫功能低下患者。禁忌或无法忍受其他全身疗法的患者。

虽然很少发生反弹，但是大多数患者在停止治疗后将与其他疗法一样出现神经性复发。

禁忌症

一般

对环孢菌素或制剂中任何成分过敏的患者禁用神经营养药。

类风湿关节炎

肾功能异常，高血压不受控制或恶性肿瘤的类风湿关节炎患者不应接受神经性神经系统治疗。

银屑病

接受Neoral治疗的牛皮癣患者不应接受伴随的PUVA或UVB治疗，甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂，煤焦油或放射治疗。肾功能异常，高血压不受控制或恶性肿瘤的银屑病患者不应接受神经治疗。

警告事项

（另请参阅盒装警告）

所有病人

环孢菌素（Neoral的活性成分）可引起肾毒性和肝毒性。风险随环孢素剂量的增加而增加。包括结构性肾损害在内的肾功能不全是神经系统的潜在后果，因此必须在治疗期间监测肾功能。应注意将环孢霉素与肾毒性药物一起使用。 （请参阅注意事项）

接受Neoral的患者需要经常监测血清肌酐。 （参见剂量和管理下的特殊监测）应特别注意监测老年患者，因为随着年龄的增长肾功能也会下降。如果患者没有得到适当的监测并且剂量没有适当调整，则环孢素治疗可能与结构性肾脏损害和持续性肾功能不全的发生有关。

在神经治疗期间，血清肌酐和BUN可能升高，反映肾小球滤过率降低。任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的频率和严重程度随环孢素治疗的剂量和持续时间而增加。如果不减少剂量或停止使用，这些升高可能会变得更加明显。

由于Neoral与Sandimmune的生物等效性不同，因此以1：1的比例（mg / kg /天）从Neoral转化为Sandimmune可能会导致环孢霉素的血药浓度降低。从Neoral向Sandimmune的转化应加强监测，以免出现剂量不足的可能性。

肾脏，肝脏和心脏移植

肾毒性

大剂量使用时，Neoral的活性成分环孢素会引起肾毒性和肝毒性。环孢素治疗期间血清肌酐和BUN水平升高并不罕见。肾移植患者的这些升高不一定表示排斥反应，并且必须在开始调整剂量之前对每位患者进行全面评估。

根据口服沙剂的历史经验，在25％的肾移植病例，38％的心脏移植病例和37％的肝移植病例中都发现与环孢霉素有关的肾毒性。一般在肾移植后2至3个月发现轻度肾毒性，其表现为术前BUN和肌酐升高的下降分别在35至45 mg / dL和2.0至2.5 mg / dL范围内停止。这些升高通常对环孢霉素剂量减少有反应。

移植后早期可见更多的肾毒性，其特征是BUN和肌酐迅速升高。由于这些事件类似于肾脏排斥反应，因此必须注意区分它们。这种形式的肾毒性通常对环孢霉素剂量的减少有反应。

尽管尚未找到能可靠地区分肾移植物排斥反应与药物毒性的具体诊断标准，但许多参数已经与另一个参数显着相关。但是，应该指出的是，多达20％的患者可能同时出现肾毒性和排斥反应。

环孢素相关性肾病的一种形式是肾功能连续恶化和肾脏形态改变。尽管环孢素治疗的减少或中断，但接受环孢素治疗的移植受者中有5％至15％的血清肌酐水平将无法降低。这些患者的肾脏活检将显示以下改变中的一种或几种：肾小管空泡化，肾小管微钙化，肾小管周围毛细血管充血，小动脉病和带状萎缩的间质性纤维化。尽管这些形态学变化都不是完全特异性的，但诊断环孢素相关的结构性肾毒性需要这些发现的证据。

当考虑到环孢素相关性肾病的发展时，值得注意的是，有几位作者报告了间质纤维化的出现与环孢素的较高累积剂量或持续高的循环谷浓度之间的关联。特别是在移植后的前6个月，当剂量趋于最高时，以及在肾脏接受者中，器官似乎最容易受到环孢霉素的毒性作用时，尤其如此。这些患者间质纤维化发展的其他促成因素包括延长的灌注时间，温暖的缺血时间，急性毒性发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及其与肾功能的相关性尚未确定。据报道，停止环孢霉素或降低剂量后可逆性动脉病。

任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。

如果发生严重且持续的排斥反应，当使用脉冲类固醇和单克隆抗体进行的抢救疗法无法逆转排斥反应发作时，可能更可取的是改用其他免疫抑制疗法，而不是将Neoral剂量增加至血药浓度过高。

由于可能会加重或协同损害肾功能，因此在与其他可能损害肾功能的药物合用Neoral时应格外小心。 （请参阅预防措施，药物相互作用）

血栓性微血管病

有时患者会出现血小板减少症和微血管性溶血性贫血综合征，可能导致移植失败。血管病变可在无排斥反应的情况下发生，并伴随着移植物中血小板的大量消耗，如铟111标记的血小板研究所证明的。该综合征的发病机理和治疗方法均不清楚。尽管在减少或终止环孢菌素以及1）施用链激酶和肝素或2）血浆置换后已经出现了拆分，但这似乎取决于铟111标记的血小板扫描的早期检测。 （请参阅不良反应）

高钾血症

在个别患者中偶尔会出现明显的高钾血症（有时与高氯血症性代谢性酸中毒有关）和高尿酸血症。

肝毒性

环孢素治疗的患者有肝毒性和肝损伤的案例，包括胆汁淤积，黄疸，肝炎和肝功能衰竭。大多数报告包括具有明显合并症，潜在疾病和其他混杂因素的患者，包括感染性并发症和具有肝毒性潜能的药物。在某些情况下，主要在移植患者中，已经报道了致命的后果。 （请参阅不良反应，上市后的经验，肾脏，肝脏和心脏移植）

在临床试验中，环孢素治疗的患者据报道通常表现为肝酶和胆红素升高的肝毒性：肾移植占4％，心脏移植占7％，肝移植占4％。通常在治疗的第一个月，即使用高剂量的环孢菌素时注意到这一点。化学升高通常随剂量减少而降低。

恶性肿瘤

与接受其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢霉素的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤恶性肿瘤）的风险增加。应警告服用环孢菌素的患者，避免过度紫外线照射。增加的风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用特定药物有关。由于免疫系统过度抑制的危险会导致感染或恶性肿瘤的风险增加，因此应谨慎使用包含多种免疫抑制剂的治疗方案。一些恶性肿瘤可能是致命的。接受环孢霉素的移植患者发生严重感染并致命的风险增加。

严重感染

接受包括Neoral在内的免疫抑制剂的患者发生细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险增加。这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。 （请参阅盒装警告和不良反应）

多瘤病毒感染

接受免疫抑制剂（包括Neoral）的患者发生机会感染（包括多瘤病毒感染）的风险增加。移植患者的多瘤病毒感染可能会导致严重的甚至致命的后果。这些包括JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）和多瘤病毒相关的肾病（PVAN），尤其是由于BK病毒感染引起的病例，在接受环孢霉素的患者中已观察到。 PVAN与严重的预后相关，包括肾功能恶化和肾移植物丢失（请参阅不良反应，上市后经验，肾脏，肝和心脏移植）。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。

在Neoral治疗的患者中已经报道了PML病例。 PML有时是致命的，通常表现为偏瘫，冷漠，困惑，认知缺陷和共济失调。 PML的危险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫抑制的患者，医师应在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中考虑PML，并应考虑与神经科医生进行临床咨询。

应考虑减少发生PML或PVAN的移植患者的总免疫抑制。但是，降低的免疫抑制可能会使移植物处于危险之中。

神经毒性

有报道称接受环孢霉素的成年和小儿患者发生惊厥，特别是与高剂量甲基强的松龙合用时。

在上市后的报道和文献中都描述了脑病，包括后可逆性脑病综合征（PRES）。表现包括意识障碍，抽搐，视觉障碍（包括失明），运动功能丧失，运动障碍和精神障碍。在许多情况下，已经使用成像技术和病理标本检测到了白质的变化。在许多但并非全部报道的病例中，都注意到了诱发因素，例如高血压，低镁血症，低胆固醇血症，高剂量皮质类固醇，高环孢素血药浓度和移植物抗宿主病。在大多数情况下，停用环孢菌素后，这种变化是可逆的，在某些情况下，降低剂量后可看到改善。似乎接受肝移植的患者比接受肾移植的患者更容易患脑病。环孢霉素引起的神经毒性的另一种罕见表现是移植患者比其他适应症更频繁出现，是视神经乳头水肿，包括乳头水肿，可能是视力损害，继发于良性颅内高压。

使用环孢霉素与肾毒性药物时应注意。 （请参阅注意事项）

类风湿关节炎

平均治疗时间为19个月后，在60名（10％）类风湿关节炎患者中，有6名进行了肾脏活检，发现了环孢素肾病。在这6名患者中，只有一名患者接受≤4 mg / kg /天的剂量治疗。停用环孢霉素后，除一名患者外，其余所有患者的血清肌酐均得到改善。肌酐的最大增加似乎是预测环孢素肾病的一个因素。

与其他免疫抑制剂一样，使用环孢菌素可能会增加恶性淋巴瘤的发生。目前尚不清楚环孢霉素的风险是否大于类风湿关节炎患者或接受细胞毒性治疗的类风湿关节炎患者的风险。检出五例淋巴瘤：在一项针对约2300例环孢素类风湿关节炎患者的调查中，有四例在临床试验中报告了另一例淋巴瘤。尽管在该调查中还报告了其他肿瘤（12种皮肤癌，24种不同类型的实体瘤和1个多发性骨髓瘤），但流行病学分析除恶性淋巴瘤外，不支持与环孢素的关系。

在神经治疗之前和期间，应对患者进行恶性肿瘤发展的彻底评估。此外，将神经疗法与其他免疫抑制剂一起使用可能会导致过度的免疫抑制，这已知会增加恶性肿瘤的风险。

银屑病

（另请参见盒装牛皮癣警告）

由于环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，具有许多潜在的严重副作用，因此在治疗牛皮癣患者之前应考虑使用Neoral的风险和益处。环孢素是Neoral中的活性成分，可引起肾毒性和高血压（请参阅注意事项） ，并且风险随着治疗剂量和疗程的增加而增加。风险较高的患者，例如肾功能异常，高血压不受控制或恶性肿瘤的患者，不应接受神经治疗。

肾功能不全是神经系统的潜在后果，因此在治疗期间必须监测肾功能。

接受Neoral的患者需要经常监测血清肌酐。 （参见剂量和管理下的特殊监测）应特别注意监测老年患者，因为随着年龄的增长肾功能也会下降。如果对患者的监护不当且剂量调整不当，环孢素治疗可能会导致结构性肾损害和持续性肾功能不全。

在神经治疗期间，血清肌酐和BUN可能升高，反映肾小球滤过率降低。

来自86名牛皮癣患者的肾脏活检平均持续时间为23个月，以1.2至7.6 mg / kg /天的环孢素治疗，在18/86（21％）的患者中显示出环孢素肾病的证据。病理包括肾小管萎缩和间质纤维化。在对这些患者中的13例患者进行了多次活检后，他们继续使用各种剂量的环孢素平均再治疗2年，环孢素诱发的肾病的患者人数上升至26/86（30％）。大多数患者（19/26）的剂量≥5.0mg / kg /天（建议的最高剂量为4 mg / kg /天）。患者还接受环孢素治疗超过15个月（18/26）和/或临床上血清肌酐升高显着超过1个月（21/26）。 11例环孢素治疗中断的患者中，有7例肌酐水平恢复正常。

在环孢素治疗的牛皮癣患者中，皮肤和淋巴增生性恶性肿瘤发展的风险增加。恶性肿瘤的相对风险与使用其他免疫抑制剂治疗的牛皮癣患者相当。

据临床试验报道，全世界范围内用环孢霉素治疗的1439例牛皮癣患者中有32例（2.2％）患有肿瘤。在环孢素上市后的经验中，已有7位患者报告了其他肿瘤。这些患者中有16例（1.1％）出现皮肤恶性肿瘤。除2个外，其他所有患者以前都接受过PUVA治疗。甲氨蝶呤治疗7例。 UVB和煤焦油分别有2位和3位患者使用。七名患者有既往皮肤癌病史或在暴露环孢素之前存在潜在的易感病灶。在16例皮肤癌患者中，有11例患有鳞状细胞癌，而7例患有10例基底细胞癌。

有两个淋巴增生性恶性肿瘤。 1例需要化疗的非霍奇金淋巴瘤和1例真菌性真菌病，在停用环孢霉素后会自发消退。有4例良性淋巴细胞浸润：3例在停用环孢霉素后自发消退，而第4例尽管继续使用药物也消退。其余的恶性肿瘤13例（0.9％），累及各种器官。

患者不应同时使用环孢霉素和PUVA或UVB，其他放射疗法或其他免疫抑制剂治疗，因为可能会导致过度的免疫抑制以及随之而来的恶性肿瘤风险。 （请参阅禁忌症）还应警告患者在阳光下要适当保护自己，并避免过度日晒。在治疗前和治疗过程中应对患者进行彻底评估，以了解是否存在恶性肿瘤，切记恶性病变可能被银屑病斑块掩盖。在开始治疗之前，应对非牛皮癣典型的皮肤病变进行活检。仅在完全消除可疑病变之后，并且没有其他治疗选择时，才应使用Neoral治疗患者。 （请参阅银屑病患者的特殊监测）

特殊赋形剂

酒精（乙醇）

当应避免或尽量减少饮酒的患者（例如孕妇或哺乳期妇女，患有肝病或癫痫的患者，酒精中毒的患者或小儿）服用时，应考虑Neoral的酒精含量（请参见说明）耐心。对于体重70公斤的成年人，每日最大口服剂量将释放约1克酒精，这大约是标准饮料中酒精含量的6％。

预防措施

一般

高血压

环孢菌素是Neoral的活性成分。高血压是环孢霉素治疗的常见副作用，可能持续存在。 （有关监测建议，请参阅不良反应和剂量与管理）。与轻度高血压相比，轻度或中度高血压的发生频率更高，且发病率随时间降低。对于接受环孢素治疗的肾脏，肝脏和心脏同种异体移植患者，可能需要降压治疗。 （请参见类风湿关节炎和牛皮癣患者的特殊监测）但是，由于环孢菌素可能会引起高钾血症，因此不应使用保钾利尿剂。虽然钙拮抗剂可以有效治疗环孢素相关性高血压，但它们可以干扰环孢素的代谢。 （请参阅药物相互作用）

预防接种

在用环孢霉素治疗期间，疫苗接种可能效果较差；并且应避免使用减毒活疫苗。

类风湿关节炎患者的特殊监测

在开始治疗之前，应进行仔细的身体检查，包括血压测量（至少两次）和两个肌酐水平以估计基线。在最初的3个月中，应每2周评估一次血压和血清肌酐，如果患者情况稳定，则应每月进行一次评估。建议在非甾体抗炎药（NSAID）剂量增加后和神经治疗期间开始新的NSAID治疗后，始终监测血清肌酐和血压。如果与甲氨蝶呤合用，建议每月监测CBC和肝功能检查。 （另请参见注意事项，一般，高血压）

对于正在接受环孢霉素的患者，如果发生高血压，应将Neoral的剂量减少25％至50％。如果高血压持续存在，应进一步减少Neoral的剂量或应使用降压药控制血压。在大多数情况下，停用环孢霉素后血压已恢复至基线。

在类风湿性关节炎患者的安慰剂对照试验中，分别有33％和19％的患者发生收缩压高血压（定义为两个收缩压读数> 140 mmHg发生）和舒张压高血压（定义为两个舒张压读数> 90 mmHg）。分别用环孢霉素治疗的患者。相应的安慰剂发生率分别为22％和8％。

银屑病患者的特殊监测

在开始治疗之前，应进行仔细的皮肤病学和身体检查，包括血压测量（至少两次）。由于Neoral是一种免疫抑制剂，因此应在首次体检时就对患者进行隐匿性感染的评估，并在整个Neoral治疗期间首先评估其是否存在肿瘤。在开始Neoral之前，应对非牛皮癣典型的皮肤病变进行活检。皮肤恶变或恶变前的患者仅应在适当治疗此类病变后，如果没有其他治疗选择，则应使用Neoral治疗。

基线实验室应包括血清肌酐（两次），BUN，CBC，血清镁，钾，尿酸和脂质。

当起始剂量低（2.5 mg / kg /天），最大剂量不超过4.0 mg / kg /天，在施用环孢霉素的同时定期监测血清肌酐和使用Neoral剂量时，降低了环孢霉素肾病的风险当肌酐的升高大于或等于患者治疗前水平的25％时，血脂减少。肌酐的增加通常可在及时减少Neoral剂量或停药后逆转。

血清肌酐和BUN应在治疗的最初3个月中每2周评估一次