Nesina(阿格列汀)是一种口服糖尿病药物,有助于控制血糖水平。它通过调节进食后人体产生的胰岛素水平来发挥作用。
Nesina与饮食和运动同时使用,可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。该药不适用于治疗1型糖尿病。
Nesina有时与其他糖尿病药物联合使用。
Nesina可能对您的心脏或胰腺造成严重的副作用,特别是如果您曾经遇到过类似的问题,或者患有肾脏或肝脏疾病。
如果您有以下情况,请立即致电医生:胰腺炎的症状-上腹部的剧烈疼痛扩散到背部;或心力衰竭的迹象-躺下呼吸急促,体重增加,双腿或双脚肿胀。
Nesina不适用于治疗1型糖尿病。
如果您对阿格列汀过敏或患有糖尿病性酮症酸中毒(请致电医生进行治疗),则不应使用Nesina。
为确保Nesina对您安全,请告诉您的医生是否曾经:
肝病;
心脏病;
肾脏疾病(或正在透析);
胰腺炎;
胆结石要么
酗酒。
如果您怀孕或怀孕,请按照医生的说明使用Nesina 。怀孕期间控制糖尿病非常重要,高血糖可能会导致母亲和婴儿的并发症。
使用Nesina进行母乳喂养可能并不安全。向您的医生询问任何风险。
Nesina未被18岁以下的任何人使用。
严格按照医生的指示服用Nesina。遵循处方标签上的所有指示。您的医生可能偶尔会改变您的剂量。不要以更大或更小的量使用该药物,也不要使用超过推荐时间的药物。
您可以带或不带食物一起服用Nesina。遵循医生的指示。
您的血糖需要经常检查,您可能需要在医生办公室进行其他血液检查。
您可能血糖低(低血糖),并且感到非常饥饿,头晕,烦躁,困惑,焦虑或摇晃。要快速治疗低血糖症,请吃或喝速效糖(果汁,硬糖,饼干,葡萄干或非食用苏打水)。
如果您患有严重的低血糖症,医生可能会开出胰高血糖素注射剂。确保您的家人或密友知道在紧急情况下如何给您注射。
血糖水平可能会因压力,疾病,手术,运动,饮酒或不进餐而受到影响。在更改剂量或用药时间表之前,请先咨询医生。
Nesina只是治疗计划的一部分,其中可能还包括饮食,锻炼,控制体重,血糖测试和特殊医疗保健。请严格按照医生的指示进行操作。
请在室温下存放,远离湿气,热量和光线。
2型糖尿病的成人剂量:
通常剂量:每天一次口服25 mg
注释:当与胰岛素或胰岛素促分泌素(如磺酰脲类)联合使用时,可能需要使用更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素,以最大程度地降低低血糖的风险。
用途:作为饮食和运动的辅助手段,可改善2型糖尿病成年人的血糖控制;可作为单一治疗或联合治疗。
记住时,请立即服用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了,请跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222,拨打毒药帮助热线。您可能有低血糖的迹象,例如极端虚弱,视力模糊,出汗,说话困难,震颤,胃痛,精神错乱和癫痫发作(抽搐)。
避免喝酒。
如果您对Nesina有过敏反应迹象(荨麻疹,呼吸困难,脸或喉咙肿胀)或严重的皮肤反应(发烧,喉咙痛,眼睛灼热,皮肤疼痛,红色或紫色皮疹),请寻求紧急医疗救助起泡和脱皮)。
如果您有胰腺炎的症状,请停止服用Nesina并立即致电医生:上腹部的剧烈疼痛扩散到背部,恶心和呕吐,食欲不振或心跳加快。
如果您有以下情况,请立即致电您的医生:
关节严重或持续疼痛;
心脏问题-呼吸急促(即使躺着),体重迅速增加,肿胀(尤其是脚,腿或中央部位);
肝脏问题-恶心,上腹部疼痛,疲倦的感觉,食欲不振,尿色深,粪便呈泥色,黄疸(皮肤或眼睛发黄);要么
严重的自身免疫反应-瘙痒,水泡,皮肤外层破裂。
常见的Nesina副作用可能包括:
头痛;要么
感冒症状,例如鼻塞,鼻窦疼痛,喉咙痛。
这不是副作用的完整列表,并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
其他药物可能会增加或减少Nesina降低血糖的作用。告诉医生您使用的所有药物。这包括处方药和非处方药,维生素和草药产品。本药物指南中并未列出所有可能的相互作用。
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注意:本文包含有关阿格列汀的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Nesina品牌。
较常见的副作用包括:上呼吸道感染,头痛和鼻咽炎。有关不良影响的完整列表,请参见下文。
适用于阿格列汀:口服片剂
除其所需的作用外,阿格列汀(奈斯纳中所含的活性成分)可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
立即服用阿格列汀会导致以下副作用,请立即咨询医生:
比较普遍;普遍上
不常见
罕见
发病率未知
阿格列汀可能会发生一些副作用,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
不常见
适用于阿格列汀:口服片剂
最常报告的副作用包括鼻咽炎,头痛和上呼吸道感染。 [参考]
在临床试验期间,据报道有6名(0.2%)接受25 mg的患者和2名患者(小于0.1%)的急性胰腺炎接受了活性比较剂或安慰剂治疗。在具有高心血管风险的患者的心血管结局试验中,据报道有10例接受这种药物的患者和7例接受安慰剂的患者发生了急性胰腺炎(0.4%比0.3%)。 [参考]
常见(1%至10%):腹痛,胃食管反流病
罕见(0.1%至1%):胰腺炎
上市后报告:急性胰腺炎,腹泻,便秘,恶心,肠梗阻[参考]
未报告频率:关节痛[参考]
在2006年10月至2013年12月之间,已向FDA不良事件报告系统数据库报告了33例严重关节痛病例。每个案例都涉及使用一种或多种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。在所有情况下,都有报告称先前活动水平显着降低,有10名患者因关节痛禁用而住院。 22例症状在开始治疗后1个月内出现,23例症状在停药后不到1个月内消失。据报道,有8例患者再次攻击,其中6例涉及使用不同的DPP-4抑制剂。西格列汀报道的病例数最多(n = 28),其次是沙格列汀(n = 5),利拉列汀(n = 2),阿格列汀(n = 1)和维格列汀(n = 2)。 [参考]
上市后报告:肝酶升高,暴发性肝衰竭[参考]
罕见(0.1%至1%):过敏反应(0.6%)
上市后报告:过敏反应,血管性水肿,皮疹,荨麻疹,严重的皮肤不良反应(史蒂文斯-约翰逊综合征) [参考]
常见(1%至10%):头痛[参考]
常见(1%至10%):鼻咽炎,上呼吸道感染[参考]
常见(1%至10%):瘙痒,皮疹
上市后报告:剥脱性皮肤状况,包括史蒂文斯-约翰逊综合征,多形红斑,血管性水肿,荨麻疹
二肽基肽酶-4抑制剂:
上市后报告:大疱性类天疱疮[参考]
据报道,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的使用需要上市后大疱性类天疱疮的上市后报道。这些情况通常可通过局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂而恢复。 [参考]
常见(1%至10%):低血糖
根据汇总分析,该药物的降血糖风险被认为是中性的。
在一项针对近期患有急性冠状动脉综合征的患者的临床试验中,与安慰剂相比,接受这种药物的患者因充血性心力衰竭住院的比例更高(3.9%[n = 106]对3.3%[n = 89]), [参考]
未报告频率:心力衰竭[参考]
1. Cerner Multum,Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
2.“产品信息。Nesina(阿格列汀)。”美国伊利诺伊州林肯郡的Takeda Pharmaceuticals America。
3. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00
4.美国食品药品监督管理局“ FDA药品安全通讯:FDA警告DPP-4抑制剂可用于2型糖尿病,可能引起严重的关节疼痛。可从以下网址获得:URL:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety /UCM460038.pdf。” ([2015年8月28日]):
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
Nesina可以作为饮食和运动的辅助手段,以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究(14) ]。
重要使用限制
Nesina不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒,因为在这些情况下可能无效。
Nesina的建议剂量为每天25毫克。 Nesina可以带或不带食物一起服用。
对于轻度肾功能不全(肌酐清除率[CrCl]≥60 mL / min)的患者,无需调整Nesina的剂量。
对于中度肾功能不全(CrCl≥30至<60 mL / min)的患者,Nesina的剂量为每天一次12.5 mg。
对于严重肾功能不全(CrCl≥15至<30 mL / min)或患有终末期肾脏疾病(ESRD)(CrCl <15 mL / min或需要血液透析)的患者,Nesina的剂量为每天6.25 mg。 Nesina的给药可以不考虑透析时间。 Nesina尚未在接受腹膜透析的患者中进行研究[请参见“在特定人群中使用(8.6) ,临床药理学(12.3) ”。
由于需要根据肾功能进行剂量调整,因此建议在开始Nesina治疗之前及之后定期评估肾功能。
对含阿格列汀的产品发生严重超敏反应的历史,例如过敏反应,血管性水肿或严重的皮肤不良反应。
上市后的环境和随机临床试验中都报告了急性胰腺炎。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中,有6例(0.2%)Nesina 25 mg的患者和2例(<0.1%)的活性比较剂或安慰剂治疗的患者发生了急性胰腺炎。在EXAMINE试验(一项对2型糖尿病和高心血管(CV)风险高的患者的心血管结局试验)中,报道了10例(0.4%)的奈西那治疗患者和7例(0.3%)的急性胰腺炎安慰剂。
尚无有胰腺炎病史的患者在使用Nesina时是否罹患胰腺炎的风险增加。
Nesina发作后,应观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑是胰腺炎,应立即终止Nesina并开始适当的治疗。
在EXAMINE试验中,该试验招募了2型糖尿病和近期急性冠脉综合征的患者,接受Nesina治疗的患者有106(3.9%),而使用安慰剂治疗的患者有89(3.3%)因充血性心力衰竭住院。
在有心力衰竭风险的患者(例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者)开始治疗之前,要考虑Nesina的风险和益处,并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。应告知患者心力衰竭的典型症状,并应指示患者立即报告此类症状。如果发生心力衰竭,请根据当前的护理标准进行评估和管理,并考虑终止奈西娜治疗。
上市后有报道称使用Nesina治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应,血管性水肿和严重的皮肤不良反应,包括史蒂文斯-约翰逊综合症。如果怀疑有严重的超敏反应,请中断Nesina的治疗,评估引起该事件的其他潜在原因,并制定糖尿病的替代治疗方法[请参阅不良反应(6.2) ] 。有另一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的有血管性水肿病史的患者要格外小心,因为尚不清楚此类患者是否易患Nesina血管性水肿。
上市后有报道称服用奈西纳的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭,尽管其中一些报道所含信息不足,无法确定可能的病因[见不良反应(6.2) ] 。
在2型糖尿病患者的血糖控制试验中,Nesina 25 mg治疗的患者中1.3%血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高超过正常上限(ULN)的三倍,而活性药物治疗患者中1.7%比较器或安慰剂。在EXAMINE试验(一项针对2型糖尿病和高心血管(CV)风险患者的心血管结局试验)中,在接受Nesina治疗的患者中有2.4%和1.8的血清丙氨酸氨基转移酶升高是参考范围上限的三倍用安慰剂治疗的患者百分比。
报告症状可能表明存在肝损伤的患者,应立即进行肝检查,包括疲劳,厌食,右上腹部不适,尿色深或黄疸。在这种临床情况下,如果发现患者的临床肝酶显着升高,并且如果肝异常检查持续存在或恶化,则应中断Nesina并进行调查以确定可能的原因。在没有其他肝功能检查异常解释的情况下,不应重新开始Nesina治疗。
已知胰岛素和胰岛素促泌剂,例如磺酰脲类会引起低血糖症。因此,当与Nesina组合使用时,可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂,以最大程度降低低血糖的风险。
上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的致残性关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时,一部分患者经历了症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因,并酌情停用药物。
据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中,患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Nesina期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮,应终止Nesina,并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。
尚无临床研究确定使用Nesina或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。
以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述:
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
总共14778名2型糖尿病患者参加了14项随机,双盲,对照临床试验,其中9052例接受Nesina治疗,3469例接受安慰剂治疗,2257例接受活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年,平均体重指数(BMI)为31 kg / m 2 (49%的患者BMI≥30 kg / m 2 ),平均年龄为58岁(26%的患者) ≥65岁的患者)。 Nesina的平均暴露时间为49周,治疗3348名受试者超过一年。
在这14项对照临床试验的汇总分析中,奈西那25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73%,而安慰剂为75%,而活性比较剂为70%。 Nesina 25 mg因不良反应而导致的整体治疗中断为6.8%,而安慰剂为8.4%,而活性比较剂为6.2%。
表1总结了在接受奈西那25 mg治疗的患者中≥4%发生的不良反应,并且比接受安慰剂的患者更频繁。
患者人数(%) | |||
Nesina 25毫克 | 安慰剂 | 主动比较器 | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
鼻咽炎 | 309(4.8) | 152(4.4) | 113(5.0) |
上呼吸道感染 | 287(4.5) | 121(3.5) | 113(5.0) |
头痛 | 278(4.3) | 101(2.9) | 121(5.4) |
低血糖症
根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。
在单药治疗研究中,奈西纳治疗的患者低血糖发生率为1.5%,而安慰剂为1.6%。与安慰剂相比,使用Nesina作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项将奈西纳与磺脲类药物治疗老年患者的单药研究中,奈西纳的低血糖发生率为5.4%,格列吡嗪为26% (表2) 。
| ||
格列本脲附加产品 (26周) | Nesina 25毫克 | 安慰剂 |
N = 198 | N = 99 | |
总体 (%) | 19(9.6) | 11(11.1) |
严重(%) † | 0 | 1(1) |
胰岛素补充剂(±二甲双胍) (26周) | Nesina 25毫克 | 安慰剂 |
N = 129 | N = 129 | |
总体 (%) | 35(27) | 31(24) |
严重(%) † | 1(0.8) | 2(1.6) |
二甲双胍的添加物 (26周) | Nesina 25毫克 | 安慰剂 |
N = 207 | N = 104 | |
总体 (%) | 0 | 3(2.9) |
严重(%) † | 0 | 0 |
吡格列酮(±二甲双胍或磺脲类) (26周) | Nesina 25毫克 | 安慰剂 |
N = 199 | N = 97 | |
总体 (%) | 14(7.0) | 5(5.2) |
严重(%) † | 0 | 1(1) |
与格列吡嗪相比 (52周) | Nesina 25毫克 | 格列吡嗪 |
N = 222 | N = 219 | |
总体 (%) | 12(5.4) | 57(26) |
严重(%) † | 0 | 3(1.4) |
与二甲双胍相比 (26周) | Nesina 25毫克 | 二甲双胍500毫克,每日两次 |
N = 112 | N = 109 | |
总体 (%) | 2(1.8) | 2(1.8) |
严重(%) † | 0 | 0 |
与格列吡嗪相比二甲双胍的添加物 (52周) | Nesina 25毫克 | 格列吡嗪 |
N = 877 | N = 869 | |
总体 (%) | 12(1.4) | 207(23.8) |
严重(%) † | 0 | 4(0.5) |
在EXAMINE试验中,研究者报告称接受Nesina的患者低血糖发生率为6.7%,接受安慰剂的患者为6.5%。据报道,使用Nesina治疗的患者中有0.8%发生严重的低血糖不良反应,而使用安慰剂治疗的患者中则有0.6%。
肾功能不全
在2型糖尿病患者的血糖控制试验中,使用Nesina治疗的患者有3.4%,使用安慰剂治疗的患者有1.3%有肾功能不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全(Nesina为0.5%,活性比较剂或安慰剂为0.1%),肌酐清除率降低(Nesina为1.6%,活性比较剂或安慰剂为0.5%)和血肌酐升高(Nesina为0.5%)活性比较剂或安慰剂为0.3%) [请参见在特定人群中使用(8.6) ] 。
在高心血管风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中,有23%的Nesina治疗的患者和21%的安慰剂治疗的患者有研究者报告了肾功能损害的不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全(Nesina为7.7%,安慰剂为6.7%),肾小球滤过率降低(Nesina为4.9%,安慰剂为4.3%)和肾清除率降低(Nesina为2.2%,安慰剂为1.8%) )。还评估了肾功能的实验室指标。 Nesina治疗的患者估计肾小球滤过率降低25%或更多,安慰剂治疗的患者估计肾小球滤过率降低25%或更多。在使用Nesina治疗的患者中,有16.8%的患者患有慢性肾脏疾病分期,在使用安慰剂治疗的患者中,有15.5%的患者患有慢性肾脏病。
在Nesina上市后使用期间,已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
急性胰腺炎,超敏反应(包括过敏反应),血管性水肿,皮疹,荨麻疹和严重的皮肤不良反应(包括史蒂文斯-约翰逊综合征),肝酶升高,暴发性肝衰竭,重度和致残性关节痛,大疱性天疱疮,横纹肌溶解和腹泻,便秘,恶心和肠梗阻[见警告和注意事项(5.1 , 5.3 , 5.4 , 5.6 , 5.7) ]。
Nesina主要通过肾脏排泄。细胞色素(CYP)P450相关的代谢可以忽略不计。用CYP底物或抑制剂或经肾脏排泄的药物未观察到明显的药物相互作用[见临床药理学(12.3) ]。
风险摘要
孕妇中Nesina的有限数据不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。
基于血浆药物暴露量(AUC),当器官生成过程中分别以25毫克临床剂量的180和149倍剂量向怀孕的大鼠和兔子施用阿格列汀时,未观察到不利的发育作用[参见数据] 。
HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10%,HbA1c> 10的妇女据估计高达20-25%。对于指定人群,估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中,在临床公认的怀孕中,主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒,先兆子痫,自然流产,早产,死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷,死产和与巨子症相关的发病率。
数据
动物资料
分别在200毫克/千克和500毫克/千克的剂量,或25毫克临床剂量的149倍和180倍的剂量下,在器官发生期间给予怀孕的兔子和大鼠的阿格列汀没有引起不良的发育影响。血浆药物暴露(AUC)。在给怀孕大鼠口服给药后,观察到了阿格列汀的胎盘向胎儿的转移。
在妊娠和哺乳期间以最高250 mg / kg的剂量(对25 mg的临床剂量,约为AUC的95倍)向怀孕大鼠施用阿格列汀后,在后代中未观察到不利的发育结果。
风险摘要
没有关于人乳中存在阿格列汀,对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。大鼠乳汁中存在阿格列汀:但是,由于种属在泌乳生理方面的特定差异,动物泌乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处,以及母亲对Nesina的临床需求以及来自Nesina或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
Nesina在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
在使用Nesina治疗的临床安全性和有效性研究的患者总数(N = 9052)中,有2257名(24.9%)患者为65岁及以上,有386名(4.3%)患者为75岁及以上。在65岁以上的患者和年轻患者之间,未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这种临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异,但不能排除某些老年患者的敏感性更高。
共有602例中度肾功能不全(eGFR≥30和<60 mL / min / 1.73 m 2 )患者和4例严重肾功能不全/终末期肾脏疾病(eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2或<在2型糖尿病患者的临床试验中,使用Nesina治疗时的基线水平分别为15 mL / min / 1.73 m 2 。在该亚组患者中,HbA1c的降低通常相似。在该亚组患者中,奈斯纳和安慰剂治疗之间不良反应的总体发生率总体上是平衡的。
在高心血管风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中,有694例患有中度肾功能不全,有78例患有严重肾功能不全或基线时终末期肾脏疾病。在治疗组之间,不良反应,严重不良反应和导致研究药物停药的不良反应的总体发生率通常相似。
在轻度至中度肝功能不全(Child-Pugh A级和B级)患者中,与全身肝功能正常的受试者相比,其全身暴露量无明显变化(例如,药代动力学研究),无需调整剂量。 Nesina尚未在严重肝功能不全(Child-Pugh C级)患者中进行研究。向患有肝病的患者使用Nesina时要格外小心[请参阅警告和注意事项(5.3) ] 。
临床试验中给予奈斯纳的最高剂量是向健康受试者单剂量800毫克,对2型糖尿病患者每天14天每天400毫克的剂量(相当于最大推荐临床剂量25毫克的32倍和16倍) , 分别)。在这些剂量下未观察到严重的不良反应。
在用药过量的情况下,根据患者的临床状况,进行必要的临床监测和支持治疗是合理的。根据临床判断,从胃肠道开始清除未吸收的物质可能是合理的。
阿格列汀最低可透析。在三个小时的血液透析过程中,大约7%的药物被清除。因此,在用药过量的情况下,血液透析不太可能有益。尚不清楚Nesina是否可通过腹膜透析进行透析。
Nesina片剂含有活性成分阿格列汀,阿格列汀是对二肽基肽酶4(DPP-4)的酶促活性具有选择性的,口服生物利用的抑制剂。
化学上,将阿格列汀制备为苯甲酸盐,其被鉴定为2-({6-[((3 R )-3-氨基哌啶-1-基] -3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2 H )-基}甲基)苄腈单苯甲酸酯。它的分子式为C 18 H 21 N 5 O 2 •C 7 H 6 O 2 ,分子量为461.51道尔顿。结构式为:
阿格列汀苯甲酸酯是白色至类白色结晶粉末,在氨基哌啶部分含有一个不对称碳。它溶于二甲基亚砜,微溶于水和甲醇,微溶于乙醇,微溶于辛醇和乙酸异丙酯。
每个Nesina片剂含有34 mg,17 mg或8.5 mg苯甲酸阿格列汀,分别相当于25 mg,12.5 mg或6.25 mg阿格列汀和以下非活性成分:甘露醇,微晶纤维素,羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠和镁硬脂酸盐。此外,薄膜包衣包含以下非活性成分:羟丙甲纤维素,二氧化钛,三氧化二铁(红色或黄色)和聚乙二醇,并用印刷油墨标记(灰色F1)。
响应进餐,升高浓度的肠降血糖素激素(例如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))从小肠释放到血流中。这些激素以葡萄糖依赖性方式引起胰岛素从胰腺β细胞释放,但在几分钟内被二肽基肽酶4(DPP-4)酶灭活。 GLP-1还降低了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌,从而降低了肝葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中,GLP-1的浓度降低,但胰岛素对GLP-1的反应得以保留。阿格列汀是一种DPP-4抑制剂,可减慢肠降血糖素激素的失活,从而以葡萄糖依赖的方式增加2型糖尿病患者的血流浓度并降低空腹和餐后葡萄糖浓度。在体外,在接近治疗暴露的浓度下,阿格列汀选择性结合并抑制DPP-4活性,但不抑制DPP-8或DPP-9活性。
对健康受试者单剂量给予Nesina会导致DPP-4在给药后两到三小时内达到峰值抑制作用。在12.5 mg至800 mg的剂量范围内,DPP-4的峰值抑制超过93%。大于或等于25 mg的剂量在24小时内对DPP-4的抑制作用保持在80%以上。 Nesina(25至200 mg的剂量)在24小时内对活性GLP-1的峰值和总暴露量是安慰剂的三至四倍。在一项为期16周,双盲,安慰剂对照的研究中,与标准餐后8个小时的安慰剂相比,Nesina 25 mg证明餐后胰高血糖素减少,而餐后活性GLP-1水平升高。目前尚不清楚这些发现与2型糖尿病患者总体血糖控制的变化如何相关。在这项研究中,与安慰剂相比,Nesina 25 mg的餐后两小时血糖降低(分别为-30 mg / dL和17 mg / dL)。
对2型糖尿病患者进行多剂量的阿格列汀治疗还导致DPP-4在一到两小时内达到峰值抑制,并且在单剂后和所有剂量(25 mg,100 mg和400 mg)中的DPP-4抑制率均超过93%每天一次服药14天。在这些剂量的Nesina中,给药14天后24小时对DPP-4的抑制作用保持在81%以上。
心脏电生理学
在一项随机,安慰剂对照,四臂平行组研究中,每天一次给257名受试者服用阿格列汀50 mg,阿格列汀400 mg,莫西沙星400 mg或安慰剂,共7天。两种剂量的阿格列汀均未观察到校正QT(QTc)的增加。在400 mg剂量下,阿格列汀的血浆峰值浓度比最大推荐临床剂量25 mg后的峰值浓度高19倍。
Nesina的药代动力学已在健康受试者和2型糖尿病患者中进行了研究。在健康受试者中单次口服剂量达800毫克后,血浆阿格列汀峰值浓度(中位数T max )在给药后一到两小时出现。在建议的最大临床剂量为25 mg时,Nesina被淘汰,平均终末半衰期(T 1/2 )约为21小时。
在患有2型糖尿病的患者中多剂量给药最多400毫克(14天)后,阿格列汀的积累极少,总和(例如,血浆浓度曲线下的面积(AUC))和峰值(即C max )增加。阿格列汀的暴露量分别为34%和9%。单剂量和多剂量阿格列汀的总暴露量和峰值暴露量在25毫克至400毫克之间成比例增加。阿格列汀AUC的受试者间变异系数为17%。 Nesina的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中也被证明是相似的。
吸收性
Nesina的绝对生物利用度约为100%。服用高脂膳食的奈斯娜对阿格列汀的总体和峰值暴露无明显影响。因此,奈斯纳可与食物一起服用或不与食物一起服用。
分配
在向健康受试者单次静脉注射12.5 mg阿格列汀后,末期的分布量为417 L,表明该药物很好地分布在组织中。
阿格列汀与血浆蛋白结合率为20%。
代谢
阿格列汀不进行广泛的代谢,并且60%至71%的剂量作为未改变的药物排泄到尿中。
口服[ 14 C]阿格列汀N-去甲基化MI(少于母体化合物的1%)和N-乙酰化阿格列汀M-II(少于6% C-阿托列汀)后,检测到两个次要代谢物。母体化合物)。 MI是一种活性代谢物,是类似于母体分子的DPP-4抑制剂。 M-II对DPP-4或其他DPP相关酶没有任何抑制活性。体外数据表明CYP2D6和CYP3A4有助于阿格列汀的有限代谢。
阿格列汀主要以( R )-对映体形式存在(超过99%),并且在体内几乎没有或没有手性转化为( S )-对映体。 ( S )-对映异构体在25 mg剂量下无法检测到。
排泄
消除[ 14 C]阿格列汀来源的放射性的主要途径是通过肾脏排泄(76%)进行,粪便中回收了13%,实现了总回收剂量的89%。阿格列汀的肾脏清除率(9.6升/小时)表明有活跃的肾小管分泌物,全身清除率为14.0升/小时。
特殊人群
肾功能不全
与健康受试者相比,进行了单剂量,开放标签研究,以评估阿格列汀50 mg在患有慢性肾功能不全的患者中的药代动力学。
在轻度肾功能不全(肌酐清除率[CrCl]≥60至<90 mL / min)的患者中,阿格列汀的血浆AUC升高约1.2倍。由于这种增加幅度在临床上不相关,因此不建议对轻度肾功能不全患者进行剂量调整。
在中度肾功能不全(CrCl≥30至<60 mL / min)的患者中,阿格列汀的血浆AUC升高了约两倍。为了使Nesina的全身暴露与肾功能正常的患者相似,对于中度肾功能不全的患者,推荐剂量为每天一次12.5 mg。
在严重肾功能不全(CrCl≥15至<30 mL / min)和终末期肾脏疾病(ESRD)(CrCl <15 mL / min或需要透析)的患者中,血浆AUC升高约三倍和四倍分别观察到阿格列汀的剂量。在三个小时的透析过程中,透析去除了大约7%的药物。 Nesina的给药可以不考虑透析时间。为了使Nesina的全身暴露与肾功能正常的患者相似,对于严重肾功能不全的患者以及需要透析的ESRD患者,推荐剂量为每天6.25 mg。
肝功能不全
与健康受试者相比,中度肝功能不全(Child-Pugh B级)患者的阿格列汀总暴露量降低约10%,峰值暴露量降低约8%。这些减少的幅度不被认为具有临床意义。尚未对患有严重肝功能不全(Child-Pugh C级)的患者进行研究。向患有肝病的患者使用Nesina时要小心[请参见“在特定人群中使用(8.6)和警告和注意事项(5.3) ”) 。
性别
Nesina的剂量无需根据性别进行调整。性别对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。
老年医学
Nesina的剂量无需根据年龄进行调整。年龄对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。
小儿科
尚未进行表征阿格列汀在儿科患者中药代动力学的研究。
种族
无需根据种族调整Nesina的剂量。种族(白人,黑人和亚洲人)对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。
药物相互作用
药物相互作用的体外评估
体外研究表明,阿格列汀既不是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4的诱导剂,也不是CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4和CYP2D6的抑制剂。
药物相互作用的体内评估
阿格列汀对其他药物药代动力学的影响
在临床研究中,阿格列汀并没有有意义地增加对以下药物的全身暴露,这些药物通过CYP同工酶代谢或在尿液中不变地排泄(图1) 。根据所述药代动力学研究的结果,建议不调整Nesina的剂量。
图1.阿格列汀对其他药物的药代动力学暴露的影响
*每天一次以1毫克至10毫克的稳定剂量服用华法林。阿格列汀对凝血酶原时间(PT)或国际标准化比率(INR)没有显着影响。
**咖啡因(1A2底物),甲苯磺丁酰胺(2C9底物),右美沙芬(2D6底物),咪达唑仑(3A4底物)和非索非那定(P-gp底物)以鸡尾酒形式给药。
其他药物对阿格列汀药代动力学的影响
当奈斯纳与下述药物同时给药时,阿格列汀的药代动力学没有临床上有意义的变化(图2) 。
图2.其他药物对阿格列汀药代动力学暴露的影响
给大鼠口服75、400和800 mg / kg阿格列汀的口服剂量,为期两年。根据血浆浓度曲线(AUC)暴露面积,未观察到高达75 mg / kg或约为最大推荐临床剂量25 mg的32倍的药物相关肿瘤。在较高剂量下(约为最大推荐临床剂量25 mg的308倍),雄性大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌的组合增加。给予50、150或300 mg / kg阿格列汀2年,或基于AUC暴露量的最大推荐临床剂量25 mg的约51倍,在小鼠中未观察到与药物相关的肿瘤。
在鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验或小鼠淋巴瘤细胞中的细胞遗传学检测中,阿格列汀不具有致突变性或致突变性,具有或不具有代谢激活作用。在体内小鼠微核研究中,阿格列汀为阴性。
在大鼠的生育力研究中,阿格列汀对高达500 mg / kg剂量或基于血浆药物暴露量(AUC)的临床剂量的约172倍的早期胚胎发育,交配或生育力均无不利影响。
Nesina已作为单一疗法进行研究,并与二甲双胍,磺酰脲,噻唑烷二酮(单独或与二甲双胍或磺酰脲联用)和胰岛素(单独或与二甲双胍联用)联合使用。
总共14053名2型糖尿病患者被随机分为11个双盲,安慰剂或活性对照临床安全性和有效性研究,以评估Nesina对血糖控制的影响。接受研究药物治疗的患者的种族分布是70%的白种人,17%的亚洲人,6%的黑人和7%其他种族群体。种族分布是30%的西班牙裔。患者的平均平均年龄为57岁(范围为21至91岁)。
与安慰剂相比,在2型糖尿病患者中,奈斯纳治疗对血红蛋白A1c(A1C)产生了临床上有意义且统计学上显着的改善。 As is typical for trials of agents to treat type 2 diabetes, the mean reduction in A1C with Nesina appears to be related to the degree of A1C elevation at baseline.
Nesina had similar changes from baseline in serum lipids compared to placebo.
A total of 1768 patients with type 2 diabetes participated in three double-blind studies to evaluate the efficacy and safety of Nesina in patients with inadequate glycemic control on diet and exercise. All three studies had a four week, single-blind, placebo run-in period followed by a 26 week randomized treatment period. Patients who failed to meet prespecified hyperglycemic goals during the 26 week treatment periods received glycemic rescue therapy.
In a 26 week, double-blind, placebo-controlled study, a total of 329 patients (mean baseline A1C = 8%) were randomized to receive Nesina 12.5 mg, Nesina 25 mg or placebo once daily. Treatment with Nesina 25 mg resulted in statistically significant improvements from baseline in A1C and fasting plasma glucose (FPG) compared to placebo at Week 26 (Table 3) . A total of 8% of patients receiving Nesina 25 mg and 30% of those receiving placebo required glycemic rescue therapy.
Improvements in A1C were not affected by gender, age or baseline body mass index (BMI).
The mean change in body weight with Nesina was similar to placebo.
Nesina 25 mg | 安慰剂 | |
---|---|---|
| ||
A1C (%) | N = 128 | N=63 |
Baseline (mean) | 7.9 | 8.0 |
Change from baseline (adjusted mean † ) | -0.6 | 0 |
Difference from placebo (adjusted mean † with 95% confidence interval) | -0.6 ‡ (-0.8, -0.3) | ˗ |
% of patients (n/N) achieving A1C ≤7% | 44% (58/131) ‡ | 23% (15/64) |
FPG (mg/dL) | N=129 | N=64 |
Baseline (mean) | 172 | 173 |
Change from baseline (adjusted mean † ) | -16 | 11 |
Difference from placebo (adjusted mean † with 95% confidence interval) | -28 ‡ (-40, -15) | ˗ |
In a 26-week, double-blind, active-controlled study, a total of 655 patients (mean baseline A1C = 8.8%) were randomized to receive Nesina 25 mg alone, pioglitazone 30 mg alone, Nesina 12.5 mg with pioglitazone 30 mg or Nesina 25 mg with pioglitazone 30 mg once daily. Coadministration of Nesina 25 mg with pioglitazone 30 mg resulted in statistically significant improvements from baseline in A1C and FPG compared to Nesina 25 mg alone and to pioglitazone 30 mg alone (Table 4) . A total of 3% of patients receiving Nesina 25 mg coadministered with pioglitazone 30 mg, 11% of those receiving Nesina 25 mg alone and 6% of those receiving pioglitazone 30 mg alone required glycemic rescue.
Improvements in A1C were not affected by gender, age or baseline BMI.
The mean increase in body weight was similar between pioglitazone alone and Nesina when coadministered with pioglitazone.
Nesina 25 mg | Pioglitazone 30 mg | Nesina 25 mg + Pioglitazone 30 mg | |
---|---|---|---|
| |||
A1C (%) | N=160 | N = 153 | N = 158 |
Baseline (mean) | 8.8 | 8.8 | 8.8 |
Change from baseline (adjusted mean † ) | -1.0 | -1.2 | -1.7 |
Difference from Nesina 25 mg (adjusted mean † with 95% confidence interval) | ˗ | ˗ | -0.8 ‡ (-1.0, -0.5) |
Difference from pioglitazone 30 mg (adjusted mean † with 95% confidence interval) | ˗ | ˗ | -0.6 ‡ (-0.8, -0.3) |
% of patients (n/N) achieving A1C ≤7% | 24% (40/164) | 34% (55/163) | 63% (103/164) ‡ |
FPG (mg/dL) | N=162 | N = 157 | N=162 |
Baseline (mean) | 189 | 189 | 185 |
Change from baseline (adjusted mean † ) | -26 | -37 | -50 |
Difference from Nesina 25 mg (adjusted mean † with 95% confidence interval) | ˗ | ˗ | -24 ‡ (-34, -15) |
Difference from pioglitazone 30 mg (adjusted mean † with 95% confidence interval) | ˗ | ˗ | -13 ‡ (-22, -4) |
In a 26 week, double-blind, placebo-controlled study, a total of 784 patients inadequately controlled on diet and exercise alone (mean baseline A1C = 8.4%) were randomized to one of seven treatment groups: placebo; metformin HCl 500 mg or metformin HCl 1000 mg twice daily; Nesina 12.5 mg twice daily; Nesina 25 mg daily; or Nesina 12.5 mg in combination with metformin HCl 500 mg or metformin HCl 1000 mg twice daily. Both coadministration treatment arms (Nesina 12.5 mg + metformin HCl 500 mg and Nesina 12.5 mg + metformin HCl 1000 mg) resulted in statistically significant improvements in A1C and FPG when compared with their respective individual alogliptin and metformin component regimens (Table 5) . Coadministration treatment arms demonstrated improvements in two hour postprandial glucose (PPG) compared to Nesina alone or metformin alone (Table 5) . A total of 12.3% of patients receiving Nesina 12.5 mg + metformin HCl 500 mg, 2.6% of patients receiving Nesina 12.5 mg + metformin HCl 1000 mg, 17.3% of patients receiving Nesina 12.5 mg, 22.9% of patients receiving metformin HCl 500 mg, 10.8% of patients receiving metformin HCl 1000 mg and 38.7% of patients receiving placebo required glycemic rescue.
Improvements in A1C were not affected by gender, age, race or baseline BMI. The mean decrease in body weight was similar between metformin alone and Nesina when coadministered with metformin.
安慰剂 | Nesina 12.5 mg Twice Daily | Metformin HCl 500 mg Twice Daily | Metformin HCl 1000 mg Twice Daily | Nesina 12.5 mg + Metformin HCl 500 mg Twice Daily | Nesina 12.5 mg + Metformin HCl 1000 mg Twice Daily | |||
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| ||||||||
A1C (%) * | N=102 | N=104 | N=103 | N=108 | N=102 | N=111 | ||
Baseline (mean) | 8.5 | 8.4 | 8.5 | 8.4 | 8.5 | 8.4 | ||
Change from baseline (adjusted mean † ) | 0.1 | -0.6 | -0.7 | -1.1 | -1.2 | -1.6 | ||
Difference from metformin (adjusted mean † with 95% confidence interval) | -- | -- | -- | -- | -0.6 ‡ (-0.9, -0.3) | -0.4 ‡ (-0.7, -0.2) | ||
Difference from Nesina (adjusted mean 已知总共有250种药物与Nesina(阿格列汀)相互作用。
检查互动最常检查的互动查看有关奈斯纳(阿格列汀)和以下所列药物的相互作用报告。
奈斯纳(阿格列汀)酒精/食物相互作用Nesina(alogliptin)与酒精/食物有1种相互作用 奈斯纳(阿格列汀)疾病相互作用与Nesina(阿格列汀)的三种疾病相互作用包括:
药物相互作用分类
药物状态
美国日本医生Heather Benjamin MD经验:11-20年 Suzanne Reitz MD经验:11-20年 Heather Miske DO经验:11-20年 Bert Hepner DO经验:11-20年 Gregory Aaen MD经验:11-20年 渡邊剛经验:21年以上 村上和成 教授经验:21年以上 中山秀章 教授经验:21年以上 村田朗经验:21年以上 溝上裕士 医院教授经验:21年以上 |