大福田

Oforta的适应症和用法

口服的Oforta™（磷酸氟达拉滨片）被指定为治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的成年患者的单一药物，该疾病在用至少一种标准药物治疗期间或之后均无反应或已发展含烷化剂的方案。尚未进行表明临床获益（例如延长生存期或缓解症状）的研究。尚未进行直接比较Oforta™与静脉注射氟达拉滨磷酸酯临床疗效和安全性的研究。

Oforta剂量和给药

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

Oforta™的口服剂量不同于静脉注射氟达拉滨磷酸盐剂量。

Oforta™的成人推荐剂量为连续四天每天口服40 mg / m 2 。每5天的疗程应每28天开始。根据血液学或非血液学毒性的证据，剂量可以减少或延迟。如果发生神经毒性，医师应考虑延迟或停用该药物。 Oforta™可以空腹服用或与食物一起服用。片剂必须用水完全吞服；它们不应被咀嚼或折断。

下表提供了根据体表面积（BSA）确定要服用的Oforta™片剂数量的指南：

许多临床环境可能导致Oforta™毒性增加。这些因素包括高龄，肾功能不全和骨髓损伤。应密切监测此类患者的过度毒性，并相应调整剂量。最佳治疗时间尚未明确。建议在达到最大应答后再进行三个Oforta™周期的治疗，然后应停用该药物。

肾功能不全

• 对于轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率30至70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，请将剂量降低20％。 [参见警告和注意事项（5.7） ]
• 严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者减少50％的剂量。 [参见警告和注意事项（5.7） ]

剂型和优势

10毫克胶囊形状的片剂，鲑鱼粉红色，在正六边形的一侧标记有“ LN”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

神经毒性

氟达拉滨磷酸盐已观察到剂量依赖性神经毒性。剂量水平比推荐的静脉内剂量（25 mg / m 2 /天，持续5天）高出约4倍（96 mg / m 2 /天，持续5天至7天）与一种以失明，昏迷和死亡。在最后一次给药后21天至60天出现症状。高剂量（≥96 mg / m 2 /天，每疗程5天至7天）静脉注射氟达拉滨的36名患者中有13名（36.1％）出现了严重的神经毒性，而443名患者中只有1名（0.2％）接受了严重的神经毒性。低剂量（≤40 mg / m 2 /天，每疗程5天）静脉注射药物会产生毒性。在以40 mg / m 2施用Oforta™进行的关键临床研究中，据报道一名患者意识严重受损。长期服用氟达拉滨磷酸酯对中枢神经系统的影响尚不清楚。但是，患者已接受推荐剂量，最多可进行15个疗程。如果发生神经毒性，医师应考虑延迟或停用该药物。

骨髓抑制

磷酸氟达拉滨治疗的患者有严重的骨髓抑制作用，特别是贫血，血小板减少和中性粒细胞减少。在一项针对成人实体瘤患者的研究中，粒细胞到最低点的中位数时间为粒细胞13天（范围3天至25天），血小板为16天（范围2天至32天）。由于疾病或先前的骨髓抑制治疗，大多数患者在基线时都有血液学损害。可以看到累积的骨髓抑制。尽管化学疗法诱导的骨髓抑制通常是可逆的，但是Oforta™的给药仍需要仔细的血液学监测。

在成年患者中已报道了三联谱系骨髓发育不全或发育不全导致全血细胞减少症，有时导致死亡的几种情况。在报告的病例中，临床上明显的血细胞减少症的持续时间为大约2个月至大约1年。这些发作都发生在既往治疗或未治疗的患者中。在用Oforta™进行的关键临床研究中报告了1例全血细胞减少症。

据报道，无论是否患有自身免疫性溶血性贫血病史或库姆斯试验呈阳性史，以及是否有自身免疫性溶血性贫血史的患者，经过氟达拉滨磷酸一轮或多轮治疗后，都会发生危及生命的疾病，有时甚至致命。从疾病中得到缓解。类固醇可能对控制这些溶血发作有效或无效。接受氟达拉滨磷酸治疗的大多数患者在溶血过程中复发。尚未确定使患者易于发生这种并发症的机制。应评估使用Oforta™治疗的患者并密切监测其溶血情况。

肺毒性

在临床研究中，使用氟达拉滨磷酸酯联合喷喷他汀（脱氧可可霉素）治疗成人难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL），观察到致命的肺毒性发生率很高。因此，不建议将Oforta™与喷司他丁联合使用。

传染病

在两项临床试验中，接受静脉注射氟达拉滨磷酸酯治疗的133名成年CLL患者中有29人死亡。大约50％的死亡是由于感染引起的，而25％的死亡是由于进行性疾病引起的。在两项临床试验中，接受Oforta™治疗的183位CLL成人患者中，有13例死亡。大约50％的死亡是由于进行性疾病引起的，而两名患者的死亡（15％）是由于感染引起的。监测感染的体征和症状。

肿瘤溶解综合征

在患有大量肿瘤负担的CLL患者中，已报告了与氟达拉滨磷酸治疗相关的肿瘤溶解综合征。由于Oforta™可以在治疗的第一周就引起反应，因此对于有发展这种并发症风险的患者应采取预防措施。

输血的使用

在经氟达拉滨治疗的患者中，未经辐射的血液输注后，很少观察到与输血相关的移植物抗宿主病。因此，在那些需要进行Oforta™治疗的同时需要输血的患者中，应考虑使用辐射血液制品。

肾功能不全

肾功能不全的患者必须谨慎使用Oforta™。静脉内给药后，已证明2-氟-ara-A的总体清除率与肌酐清除率直接相关。肾功能轻度至中度受损（肌酐清除率30至70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者应使其Oforta™剂量减少20％并接受密切监测。肾功能严重受损（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者应降低Oforta™剂量50％并接受严密监测。

监控方式

• 血液和非血液毒性
  Oforta™是一种抗肿瘤药，具有潜在的重大毒副作用。应密切观察接受治疗的患者的血液学和非血液学毒性迹象。建议定期评估外周血细胞计数，以检测贫血，中性粒细胞减少和血小板减少的发生。
• 造血抑制
  在治疗过程中，应定期监测患者的血液学特征（尤其是嗜中性粒细胞和血小板），以确定造血抑制的程度。
• 传染病
  用Oforta™治疗的患者感染风险似乎增加。监测感染的体征和症状。

怀孕

基于其作用机理，Oforta™对孕妇服用可引起胎儿伤害。在器官形成过程中向大鼠和兔子施用磷酸氟达拉滨引起了吸收增加，骨骼和内脏畸形的增加，并降低了胎儿的体重。如果在怀孕期间使用Oforta™，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。有生育能力的妇女和有生育能力的男性必须在治疗期间以及停止治疗后至少6个月内采取避孕措施。
[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了159名接触该药的患者对Oforta™的接触。在研究1中，对78位接受过既往治疗的CLL患者进行了Oforta™的研究，在研究2中，对81位未接受过既往治疗的CLL患者进行了研究2。

根据静脉注射和口服氟达拉滨的经验，最常见的不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少，血小板减少和贫血），发烧和发冷，感染以及恶心和呕吐。其他常见的事件包括不适，疲劳，厌食和虚弱。磷酸氟达拉滨治疗的CLL患者发生了严重的机会感染。在静脉内和口服磷酸氟达拉滨进行的临床研究中，最常报告的不良反应以及与药物更明显相关的反应，根据人体系统排列如下。

造血系统

在磷酸氟达拉滨治疗的大多数CLL患者中均报告了血液学事件（中性粒细胞减少，血小板减少和/或贫血）。在静脉注射氟达拉滨治疗133例CLL患者的过程中，有59％的患者中性粒细胞绝对计数降至500 / mm 3以下，血红蛋白比治疗前的值降低了至少2克百分比，降幅达60％，血小板计数从治疗前降低了在55％内至少值50％。在用Oforta™治疗的78例B-CLL患者中，37％的患者的中性粒细胞绝对计数降至500 / mm 3以下，血红蛋白较治疗前的值降低至少2克百分比（14％），并且血小板计数在17％的患者中，与治疗前相比降低了至少50％。骨髓抑制可能是严重的，累积性的，并且可能影响多个细胞系。静脉注射磷酸氟达拉滨治疗的一名CLL患者发生了骨髓纤维化。在关键的口服氟达拉滨磷酸酯研究中（研究1），有一份关于非致命性全血细胞减少症的报道。同样，在133例静脉注射氟达拉滨磷酸酯治疗的CLL患者中，有1例报告了非致命性全血细胞减少症。

据报道，接受氟达拉滨磷酸酯治疗的患者发生危及生命的致命自身免疫性溶血性贫血。 [参见警告和注意事项（5.2） ]接受氟达拉滨磷酸治疗的大多数患者在溶血过程中复发。

新陈代谢

据报道，用氟达拉滨磷酸酯注射液治疗的CLL患者存在肿瘤溶解综合征。这种并发症可能包括高尿酸血症，高磷酸盐血症，低钙血症，代谢性酸中毒，高钾血症，血尿，尿酸结晶性和肾功能衰竭。胁腹痛和血尿可能预示着这种综合征的发作。

神经系统

推荐剂量的氟达拉滨磷酸酯治疗的CLL患者出现客观虚弱，躁动，神志不清，视觉障碍和昏迷。静脉给予氟达拉滨磷酸酯可观察到周围神经病变和手腕脱落1例。在Oforta™的研究1中，有一份关于严重意识障碍的报道，并伴有溶血性贫血。该患者因存在既往的周围神经毒性而被纳入研究。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]

肺系统

在静脉注射氟达拉滨磷酸酯的两项临床试验（分别为16％和22％）和Oforta™的两项临床试验（分别为8％和3％）中观察到了肺炎，这是CLL患者中常见的感染表现。已观察到对氟达拉滨磷酸酯的肺过敏反应，其特征在于呼吸困难，咳嗽和间质性肺浸润。在用Oforta™进行的研究1中，有78位患者中有5位报告了严重的肺毒性，通常伴随呼吸道或肺部感染，因此不被视为与药物相关的单独的肺毒性。

胃肠系统

磷酸氟达拉滨治疗的患者有胃肠道不适，例如恶心和呕吐，厌食，腹泻，口腔炎和胃肠道出血等。在临床试验中，使用Oforta™治疗后，高达38％的患者出现恶心和呕吐。

心血管的

经常有水肿的报道。一名患者出现心包积液，可能与Oforta™治疗有关。没有其他严重的心血管事件被认为与药物有关。

泌尿生殖系统

据报道，用氟达拉滨磷酸盐静脉注射治疗的患者有出血性膀胱炎。

皮肤

据报道，口服和静脉注射氟达拉滨磷酸酯治疗的患者皮肤毒性主要包括皮疹。

表2中的数据来自研究1和研究2中接受Oforta™的159位CLL患者。

营销经验

在批准使用Oforta™的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此不一定总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

造血系统

在上市后的监测中，已经报道了三联体骨髓发育不全或发育不全导致全血细胞减少症，有时导致死亡的几种情况。在报告的病例中，临床上明显的血细胞减少症的持续时间为大约2个月至大约1年。这些发作都发生在既往治疗或未治疗的患者中。

神经系统

在售后经验中，已报道进行性多灶性白质脑病的病例。大多数病例有致命的后果。这些病例中有许多是与先前和/或同期化疗混淆的。发病的中位时间约为一年。

肺系统

在售后经验中，已观察到使用氟达拉滨磷酸盐会导致严重的肺毒性，导致急性呼吸窘迫综合征，呼吸窘迫，肺出血，肺纤维化和呼吸衰竭。排除感染源后，一些患者的皮质类固醇激素症状改善。

药物相互作用

戊他汀

不建议将Oforta™与喷喷他汀联合使用，因为存在严重的肺毒性风险。 [请参阅警告和注意事项（5.6） ]

在特定人群中的使用

怀孕

“怀孕类别D。请参阅“警告和注意事项”部分。”

基于其作用机理，Oforta™对孕妇服用可引起胎儿伤害。孕妇中尚未有足够的氟达拉滨磷酸盐的对照研究。磷酸氟达拉滨在大鼠和兔子中均具有胚胎致死性和致畸性。如果在怀孕期间使用Oforta™，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。有生育能力的妇女和有生育能力的男性必须在治疗期间以及停止治疗后至少6个月内采取避孕措施。

在大鼠中，在器官形成过程中反复静脉注射氟达拉滨磷酸氟达拉滨的剂量为建议的人类口服剂量（40 mg / m2）的1.5倍和4.5倍，导致吸收，骨骼和内脏畸形（c裂，脑电和胎儿椎骨畸形）增加并降低胎儿体重。产妇的毒性在人类口服剂量的1.5倍时并不明显，并且仅限于体重在人类口服剂量的4.5倍时略有下降。在兔子中，在器官形成过程中，静脉注射氟达拉滨磷酸酯的剂量为人类口服剂量的2.4倍，可增加胚胎吸收和胎儿致死率，这表现为吸收增加和活胎儿减少。在所有剂量水平（≥0.3倍于人类口服剂量）下，均可看到畸形的显着增加，包括c裂，脑积水，手足，近距离畸形，手指融合，diaphragm肌疝，心脏/大血管缺损和椎骨/肋骨异常。

护理母亲

不知道Oforta™是否会从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于潜在的严重不良反应（包括哺乳婴儿的致瘤性），因此应考虑到母亲的重要性，决定中止护理或停用该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在用Ororta™治疗的78例先前接受过B-CLL治疗的患者中，≥65岁的占50％，≥75岁的占3％。65岁及以上的患者的缓解率通常较低。根据美国国家癌症研究所CLL工作组制定的标准化缓解标准（NCI标准），在65岁及65岁以上的先前接受治疗的患者（研究1）中，总体客观缓解率为41％。在研究中的年轻和老年患者之间的安全性相似。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应或安全性方面存在差异。

肾功能不全的患者

在接受静脉注射氟达拉滨磷酸酯治疗的患者中，代谢物2-氟-阿拉伯-腺嘌呤（2F-ara-A）的总体清除率与肌酐清除率相关，这表明肾脏排泄途径对消除药物的重要性。肾脏清除率约占全身清除率的40％。轻度至中度肾功能不全（30至70 mL / min / 1.73 m 2 ）患者接受氟达拉滨磷酸盐剂量降低20％的暴露与肾功能正常的患者接受推荐剂量（AUC; 21 nM∙h / mL）相似对比20 nM∙h / mL）。肾功能不佳（<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的两名患者接受氟达拉滨磷酸酯剂量的减少40％，而肾功能正常的患者接受推荐剂量的暴露量增加了40％。肾功能正常的患者的平均总清除率为172 mL / min，轻度至中度肾功能损害的患者的平均清除率为124 mL / min，两名肾功能不全的患者的平均清除率为71 mL / min。

过量

高剂量的氟达拉滨磷酸酯[见适应症和用法（1.1）以及警告和注意事项（5.1） ]与不可逆的中枢神经系统毒性有关，其特征是延迟失明，昏迷和死亡。高剂量还与骨髓抑制引起的严重血小板减少和中性粒细胞减少有关。没有已知的氟达拉滨磷酸盐过量的解毒剂。治疗包括停药和支持疗法。在研究2中，两名患者摄入了Oforta™20％至33％的过量药物。没有严重的副作用的报道。

Oforta说明

氟达拉滨磷酸酯的化学名称为9H-Purin-6-胺，2-氟-9-（5-O-膦酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）（2-氟-ara-AMP）。氟达拉滨磷酸酯的分子式为C 10 H 13 FN 5 O 7 P（MW 365.2），其结构如图1所示。

图1：氟达拉滨磷酸的化学结构

口服的Oforta™（磷酸氟达拉滨片）含有磷酸氟达拉滨，氟达拉滨是抗病毒剂维达拉滨的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤（ara-A）相对抗腺苷脱氨酶。每片含10毫克活性成分磷酸氟达拉滨。片剂核心由微晶纤维素，乳糖一水合物，胶态无水二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，滑石粉，二氧化钛（E171）和三氧化二铁颜料（红色/ E172，黄色/ E172）。

Oforta-临床药理学

作用机理

磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP）是一种合成的嘌呤核苷酸抗代谢药。给药后，2F-ara-AMP在血浆中迅速脱磷酸为2F-ara-A，然后进入细胞。在细胞内，2F-ara-A转化为5'-三磷酸2-氟-ara-ATP（2F-ara-ATP）。 2F-ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸竞争进入DNA。一旦掺入DNA中，2F-ara-ATP便会充当DNA链终止剂，抑制DNA聚合酶α，γ和δ，并抑制核糖核苷二磷酸还原酶。 2F-ara-A还抑制DNA引发酶和DNA连接酶I。这种抗代谢物的作用机理尚未完全阐明，可能是多方面的。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，无对照，开放标签，平行研究中，对B细胞CLL患者使用单剂量的Oforta™40 mg / m 2 （n = 42）或静脉注射氟达拉滨磷酸盐25 mg / m 2 （n = 14） ）。用Oforta™治疗后，QTcI（个体校正的QT间隔）的基线校正平均变化的最大增加值小于10毫秒。

药代动力学

静脉注射产品的研究表明，氟达拉滨磷酸酯已转化为活性代谢物2F-ara-A。临床药理学研究集中于2F-ara-A药代动力学。

静脉内给药后，2F-ara-A的全身血浆清除率约为117 mL / min至145 mL / min。在向癌症患者每天静脉输注25 mg 2F-ara-AMP / m 2 25 mg 5次后，2F-ara-A的谷浓度增加了约2倍。2F-ara-A的终末半衰期为大约20小时。 2F-ara-A的血浆蛋白结合率约为19％至29％。绝对粒细胞计数最低点的程度与浓度x时间曲线（AUC）下增加的面积之间存在相关性。

单次口服50 mg，70 mg或90 mg 2F-ara-AMP后，2F-ara-A的AUC和Cmax呈剂量比例增加。 2F-ara-A的Cmax在单次或多次口服剂量后1小时至2小时出现，大约是相同剂量静脉输注30分钟后产生的最大血浆浓度的20％至30％。单次或重复服用Oforta™后，2F-ara-A的绝对口服生物利用度为50 – 65％。在单次40 mg / m 2 Oforta™和单次25 mg / m 2磷酸氟达拉滨静脉给药后，观察到类似的全身暴露（AUC）。 2F-ara-A的终末半衰期与静脉内给药相似。大约20小时。与高脂餐一起服用时，2F-ara-A的Cmax，AUC和终末半衰期不受影响，尽管Tmax从1.3小时略微延迟到2.2小时。

静脉内给药后，2F-ara-A的肾脏清除率约占氟达拉滨磷酸全身清除率的40％，而全身清除率与血清肌酐和肌酐清除率呈负相关。在两名肌酐清除率中位数为22 mL / min / 1.73 m 2的患者中，2F-ara-A清除率降低了56％。建议根据肌酐清除率调整剂量，如下所示：

对于轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率30至70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，请将剂量降低20％。 [参见警告和注意事项（5.7） ]

严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者减少50％的剂量。 [参见警告和注意事项（5.7） ]

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

没有用Oforta™进行动物致癌性研究。

Oforta™是克拉斯托根。

在代谢激活的情况下，氟达拉滨磷酸酯在体外对中国仓鼠卵巢细胞有致死作用（染色体畸变测定），在有或没有代谢激活的情况下，氟达拉滨磷酸酯均可诱导姐妹染色单体交换。此外，氟达拉滨磷酸酯在体内具有致死性（小鼠微核试验），但对生殖细胞没有致突变性（雄性小鼠的主要致死性试验）。在存在或不存在代谢激活的情况下，磷酸氟达拉滨对细菌或哺乳动物细胞均无致突变性（Ames试验）。

在小鼠，大鼠和狗中的研究表明，剂量对雄性生殖系统有不良影响。观察结果包括小鼠和大鼠中睾丸平均重量的减少，以及犬中睾丸重量的减少和小鼠，大鼠和狗中睾丸生精上皮的变性和坏死的趋势。

临床研究

研究1，对78名成年CLL难治的成年患者进行了Oforta™的单臂，开放标签研究，该患者对至少一种先前包含标准烷化剂的治疗无效。在这项多中心研究中，患者每天以40 mg / m 2的剂量用Oforta™治疗，每28天治疗5天。患者人群中位年龄为64.5岁，由72％的男性和28％的女性组成。百分之九十九的患者是白人。进入研究的患者的Rai分期为：0期（3.9％），I期（20.5％），II期（32.1％），III期（11.5％）和IV期（32.1％）。平均治疗周期为5.1，Oforta™日平均剂量为38 mg / m 2 。根据美国国家癌症研究所CLL工作组制定的标准化反应标准（NCI标准），总体客观反应为51％，包括18％的完全反应和33％的部分反应。根据国际CLL研讨会制定的标准化标准（IWCLL标准），总答复率为46％，其中包括21％的完全答复和26％的部分答复。没有收集有关反应持续时间的数据。

在研究2中，一项支持性单臂开放标签研究Oforta™被施用于81位先前未经治疗的B-CLL患者。在这项多中心研究中，每位患者每天以40 mg / m 2的剂量用Oforta™治疗，每28天治疗5天。患者人群中位年龄为64.0岁，由63％的男性和37％的女性组成。百分之九十九的患者是白人。进入研究的患者的Rai分期为：0期（3.7％），I期（37.0％），II期（37.0％），III期（9.9％）和IV期（12.3％）。平均治疗周期为5.9，每位患者的平均日剂量为71 mg至74 mg。根据NCI标准，总体缓解率为80％，包括12％完全缓解和68％部分缓解。根据IWCLL标准，总体缓解率为72％，包括37％的完全缓解和35％的部分缓解。中位缓解时间为22.9个月。

研究3是一项对先前未经治疗的B-CLL患者的支持性随机对照开放标签研究，其中包括氟达拉滨磷酸酯单药治疗和氟达拉滨磷酸酯联合治疗组。在这项研究中，有107位可评估的患者每天口服Ororta™40mg / m 2 ，每28天服用5天。根据修订的NCI标准，总缓解率为74％，CR加结节性PR为41％。

参考资料

1. 在医疗机构中，防止职业性接触抗肿瘤药和其他危险药物。 NIOSH警告2004-165。
2. OSHA技术手册，TED 1-0.15A，第VI节：第2章。控制职业性接触有害药物。 OSHA，1999年。
   http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. 美国卫生系统药剂师协会。 ASHP处理危险药物的准则。我是J Health-Syst Pharm。 2006; 63：1172-1119。
4. Polovich，M.，White，JM和Kelleher，LO（编），2005年。《化学疗法和生物疗法指南和实践建议》（第二版），宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤学护理学会。

供应/存储和处理方式

供应方式

Oforta™以10毫克药片的形式提供，这些药片是薄膜包衣的，胶囊状的，鲑鱼粉色的，并在一侧用正六边形标记有“ LN”。每个薄膜包衣片剂均含有10毫克氟达拉滨磷酸酯。片剂以泡罩形式提供，每个泡罩带中均含5片片剂。 15片和20片的包装可放在儿童安全的容器中。

NDC 0024-5820-15：每个容器15-10毫克薄膜包衣的片剂。 Each film-coated tablet is packaged in an individual blister package; 5 tablets per blister strip; 3 blister strips packaged in a plastic bottle with a child-resistant container closure; each bottle is packaged in an individual chip-board carton.

NDC0024-5820-20: 20 - 10 milligram film-coated tablets per container. Each film-coated tablet is packaged in an individual blister package; 5 tablets per blister strip; 4 blister strips packaged in a plastic bottle with a child-resistant container closure; each bottle is packaged in an individual chip-board carton.

存储

Store under normal lighting conditions at 25°C (77°F); excursions permitted to 15–30°C (59–86°F) [see USP controlled room temperature].

处理和处置

Procedures for proper handling and disposal should be considered. Consideration should be given to handling and disposal according to guidelines issued for cytotoxic drugs.关于此主题的一些指南已经发布。 1–4 Caution should be exercised in the handling of Oforta™. Push tablets through foil to open. Do not remove tablets from individual blisters until immediately prior to taking or administering each scheduled dose. Do not crush tablets. Avoid exposure by direct contact of the skin or mucous membranes or by inhalation. If contact occurs, wash thoroughly with soap and water or wash the eyes immediately with gently flowing water for at least 15 minutes. Consult healthcare provider in case of a skin reaction or if the drug gets in the eyes.

病人咨询信息

骨髓抑制

Inform patients that Oforta™ decreases blood cell counts such as white blood cells, platelets, and red blood cells. Thus, it is important that periodic assessment of their blood count be performed to detect the development of neutropenia, thrombocytopenia and anemia. [ See Warnings and Precautions (5.2) ]

传染病

Instruct patients to notify their physician promptly if fever or other signs of infection such as chills, cough, or burning pain on urination occurs while on therapy. [ See Warnings and Precautions (5.4) ]

怀孕

Women of childbearing potential and fertile males must take contraceptive measures during and at least for 6 months after the cessation of therapy. Oforta™ may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. [ See Warnings and Precautions (5.9) ]

处理与处置

Instruct patients that caution should be exercised in the handling of Oforta™. Do not crush tablets. Avoid exposure by direct contact of the skin or mucous membranes or by inhalation. If contact occurs, wash thoroughly with soap and water or wash the eyes immediately with gently flowing water for at least 15 minutes. Consult healthcare provider in case of a skin reaction or if the drug gets in the eyes. Ask your healthcare provider or pharmacist for directions about how to safely dispose of Oforta™.

Manufactured for: sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807

©2009

Oforta™ (oh-FORT-tuh)

(oral fludarabine phosphate tablets)

Read this Patient Information leaflet before you start taking Oforta™ and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。

What Is Oforta™?

Oforta™(oral fludarabine phosphate tablets) is a prescription anticancer medicine that slows or stops the growth of cancer cells in adults with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Oforta™ also stops or slows the growth of some healthy cells. This can cause side effects that you should know about and report to your healthcare provider.

Oforta™ has not been studied in children.

What is the most important information I should know about Oforta™?

On rare occasions people taking Oforta™ can have life-threatening symptoms. If you:

• have problems seeing
• feel very sleepy, tired, or confused
• have shortness of breath or have trouble breathing
• have yellow skin or dark urine

Tell your healthcare provider right away.

What should I tell my healthcare provider before taking Oforta™?

Before taking Oforta™ , tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• 有肾脏问题
• 有出血问题
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Oforta™ will harm your unborn baby.如果您怀孕或计划怀孕，请咨询您的医生。 Women should not get pregnant during treatment with Oforta™ because the unborn baby may be harmed. Both men and women must take contraceptive measures during and for at least six months after cessation of therapy. Call your doctor right away if you become pregnant during or in the six months after treatment with Oforta™.
• are breast-feeding or plan to breast-feed. It is not known if Oforta™ passes into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will take Oforta™ or breast-feed. You should not do both.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Using Oforta™ with certain other medicines may affect each other. Using Oforta™ with other medicines may cause serious side effects.

知道你吃的药。 Keep a list of them with you to show your healthcare provider.

How should I take Oforta™?

• Take Oforta™ exactly as your healthcare provider tells you to take it.
• Your healthcare provider will tell you how much and when to take Oforta™.
• Oforta™ can be taken with or without food.
• Push tablets through foil to open. Do not remove tablets from individual blisters until immediately prior to taking or administering each scheduled dose.
• Oforta™ tablets have to be swallowed whole with water; they should never be chewed, crushed, or broken. If you cannot swallow Oforta™ whole, ask your healthcare provider if you can take another form of fludarabine.
• If you miss a dose call your healthcare provider.
• If you take too much call your healthcare provider.

What should I avoid while taking Oforta™?

• Do not allow other people or pets to touch or take Oforta™.
• Avoid letting the tablets (whole or broken) touch your skin
• Do not chew tablets or hold them in your mouth. Swallow tablets right away.
• Do not breathe in any powder or residue from a broken tablet.
• If you touch a broken tablet, wash the area thoroughly with soap and water.
• If any Oforta™ gets in your eyes, wash your eyes right away with water for at least 15 minutes, and call your healthcare provider right away.
• Call your healthcare provider right away in case of a skin reaction.

What are the possible side effects of Oforta™?

See " What is the most important information I should know about Oforta™? "

Oforta™ may cause serious side effects, including:

Low blood cell counts.
Oforta™ lessens the number of blood cells that fight infection, help your blood to clot, and carry oxygen throughout your body. This can result in

• 感染
• Bleeding
• Tiredness.

Avoid activities that can raise your chances of these conditions. Your healthcare provider will check your blood counts so that you will know when you are most at risk for infection, bleeding, and tiredness.

Call your healthcare provider right away if you have a temperature of 100.5°F or above or do not feel well. Do not take a fever medicine until you check with your healthcare provider.

Oforta™ may cause other side effects, including:

• 恶心和呕吐
• 食欲不振
• 皮疹
• swelling in your legs
• 腹泻
• redness and irritation inside your mouth (stomatitis)
• abdominal and muscle pain.

告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。 These are not all the possible side effects of Oforta™.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How should I store and throw away Oforta™?

• Store Oforta™ at 59–86°F (15–30°C).
• Keep under normal light in a child-resistant container.
• Safely throw away medicine that is out of date or no longer needed.
• Do not put Oforta™ in your regular household trash.
• Ask your healthcare provider or pharmacist for directions about how to safely throw away and handle Oforta™.

Keep Oforta™ and all medicines out of the reach of children .

General information about Oforta™

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information. Do not use Oforta™ for a condition for which it was not prescribed. Do not give Oforta™ to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

This patient information leaflet summarizes the most important information about Oforta™. For more information about Oforta™, talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Oforta™ that is written for health professionals. For more information call 1-800-633-1610.

What are the ingredients in Oforta™?

Active ingredients: fludarabine phosphate
Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, colloidal anhydrous silicon dioxide, croscarmellose sodium and magnesium stearate. The film-coat contains hypromellose, talc, titanium dioxide (E171) and ferric oxide pigment (red/E172, yellow/E172).

Manufactured for: sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807

©2009

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 5 Count Tablet Blister

Oforta™
(fludarabine phosphate tablet)
10 mg

50091294

Swallow Tablet Whole.
Mfd。 for: sanofi-aventis US LLC

很多
经验值

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 15 Count Tablet Label

NDC 0024-5820-15
仅接收

Oforta™
(fludarabine
phosphate tablets)

10 mg

15 tablets
(3 × 5 tablet blister strips)

赛诺菲安万特

81269840

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 15 Count Tablet Carton

NDC 0024-5820-15
仅接收

Oforta™
(fludarabine phosphate tablets)

10 mg

15 tablets (3×5 tablet blister strips)

赛诺菲安万特

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 15 Count Tablet Shipper Label

Oforta™
(fludarabine phosphate tablets)
10毫克

Unit: 15 Tablets
NDC 0024-5820-15
Product Code: 50091330
仅接收

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15-30°C (59-86°F)
[See USP Controlled Room Temperature].

Manufactured for: sanofi-aventis US LLC
Bridgewater, NJ 08807
USA ©2009 Origin Germany

QTY: 0092
EXP: 99/2050
LOT: 1234567

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 Count Tablet Label

NDC 0024-5820-20
仅接收

Oforta™
(fludarabine
phosphate tablets)

10 mg

20 tablets
(4 × 5 tablet blister strips)

赛诺菲安万特

82192663

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 Count Tablet Carton

NDC 0024-5820-20
仅接收

Oforta™
(fludarabine phosphate tablets)

10 mg

20 tablets (4×5 tablet blister strips)

赛诺菲安万特

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 Count Tablet Shipper Label

Oforta™
(fludarabine phosphate tablets)
10毫克

Unit: 20 Tablets
NDC 0024-5820-20
Product Code: 50091332
仅接收

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15-30°C (59-86°F)
[See USP Controlled Room Temperature].

Manufactured for: sanofi-aventis US LLC
Bridgewater, NJ 08807
USA ©2009 Origin Germany

QTY: 0092
EXP: 99/2050
LOT: 1234567

Oforta fludarabine phosphate tablet, film coated

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0024-5820 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 fludarabine phosphate (fludarabine) 氟达拉滨 10毫克

非活性成分 成分名称 强度 微晶纤维素 lactose monohydrate silicon dioxide 交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁 hypromellose 滑石 二氧化钛 氧化铁红 氧化铁黄

药物相互作用（232） 疾病相互作用（6） 已知共有232种药物与Oforta（氟达拉滨）相互作用。 35种主要药物相互作用 182种中等程度的药物相互作用 15种次要药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Oforta（氟达拉滨）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Oforta（氟达拉滨）的相互作用。 已知与Oforta（氟达拉滨）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 一种 阿达木单抗 腺病毒疫苗 阿杜曲妥珠单抗 Aldesleukin 阿莱法西普 阿仑单抗 胺碘酮 阿纳金拉 吸附的炭疽疫苗 阿托伐他汀 金诺芬 硫代葡萄糖 硫唑嘌呤 乙 巴立替尼 bcg BCG疫苗 苯达莫司汀 苯硝唑 婴儿双歧杆菌 博来霉素 硼替佐米 布伦妥昔单抗 啤酒酵母 白消安 C 卡巴他赛 卡那基单抗 白色念珠菌提取物 卡铂 卡非佐米 西立伐他汀 塞妥珠单抗 苯丁酸氮芥 氯霉素 氯喹 霍乱疫苗 霍乱疫苗，活的 西沙星 环丙沙星 顺铂 克拉屈滨 氯氮平 球蛋白皮肤测试 秋水仙碱 克唑替尼 阿糖胞苷 阿糖胞苷脂质体 d 达卡巴嗪 氨苯砜 柔红霉素 柔红霉素脂质体 去铁酮 地氟沙星 地诺单抗 去羟肌苷 地高辛 富马酸二甲酯 地那昔单抗 双嘧达莫 富马酸酯 双硫仑 多西他赛 Ë 依法珠单抗 依洛珠单抗 恩妥单抗 依诺沙星 eribulin 依那西普 乙胺丁醇 乙硫酰胺 依托泊苷 依他韦 F 非格司亭 芬戈莫德 氟尿苷 氟尿嘧啶 氟伐他汀 G 更昔洛韦 加替沙星 吉西他滨 吉氟沙星 硫代苹果酸金钠 戈利木单抗 格列沙星 H 嗜血杆菌b结合物（hboc）疫苗 嗜血杆菌b结合物（prp-omp）疫苗 嗜血杆菌b结合物（prp-t）疫苗 甲型肝炎成人疫苗 肝炎小儿疫苗 乙肝成人疫苗 乙肝儿科疫苗 组织浆蛋白 人乳头瘤病毒疫苗 肼苯哒嗪 羟氯喹 羟基脲 一世 伊达比星 依达拉西布 异环磷酰胺 伊马替尼 英夫利昔单抗 流感病毒疫苗，h1n1，已灭活 流感病毒疫苗，h1n1，活 流感病毒疫苗，h5n1 流感病毒疫苗，灭活的 活三价流感病毒疫苗 干扰素α-2a 干扰素α-2b 干扰素α1 干扰素α-1 碘喹醇 伊匹单抗 伊沙妥昔单抗 异烟肼 依沙贝比隆 依沙佐米 Ĵ 日本entph疫苗sa14-14-2，已灭活 日本脑炎病毒疫苗中山 大号 嗜酸乳杆菌 罗伊氏乳杆菌 鼠李糖乳杆菌 鼠李糖乳杆菌gg 来氟米特 左旋多巴 左氧氟沙星 利奈唑胺 洛美沙星 洛莫司汀 洛伐他汀 卢比丁 莱姆病疫苗 中号 麻疹病毒疫苗 美法仑 脑膜炎球菌结合疫苗 B型脑膜炎球菌疫苗 脑膜炎球菌多糖疫苗 巯基嘌呤 甲硝唑 丝裂霉素 米托蒽醌 混合呼吸道疫苗 富马酸单甲酯 莫西沙星 腮腺炎皮肤测试抗原 腮腺炎病毒疫苗 ñ 萘啶酸 那他珠单抗 奈拉滨 尼拉帕利布 呋喃妥因 诺氟沙星 Ø 奥珠单抗 氧氟沙星 奥拉帕尼 奥马他汀 奥沙利铂 奥扎尼莫德 P 紫杉醇 紫杉醇蛋白结合 palifermin 吡非司亭 聚乙二醇干扰素α-2a 聚乙二醇干扰素α-2b 喷司他丁 匹伐他汀 鼠疫疫苗 肺炎球菌13价疫苗 肺炎球菌23多价疫苗 肺炎球菌7价疫苗 泊洛妥珠单抗 脊髓灰质炎病毒疫苗，灭活的 脊髓灰质炎病毒活三价疫苗 泊马度胺 帕那替尼 普伐他汀 [R 狂犬病疫苗，人类二倍体细胞 狂犬病疫苗，纯化的鸡胚细胞 223氯化镭 红色酵母米 利罗那普 罗氟司特 罗苏伐他汀 轮状病毒疫苗 风疹病毒疫苗 鲁索替尼 小号 布尔酵母菌 sm sm 153 lexidronam sargramostim 塞尼达唑 辛伐他汀 西波莫德 西普赛尔 皮肤测试抗原，多种 天花疫苗 磷酸钠p32 司帕沙星 staphage裂解液（spl） 司他夫定 链霉素 89氯化锶 Ť 他莫替丁 博非司亭 替比夫定 替尼泊苷 特氟米特 破伤风类毒素 沙利度胺 硫替帕 替硝唑 托珠单抗 托法替尼 拓扑替康 特拉贝丁 癣菌皮试验 曲伐沙星 结核菌素纯化蛋白衍生物 伤寒疫苗，灭活 伤寒疫苗，活 ü 达帕替尼 乌斯替单抗 V 缬更昔洛韦 水痘病毒疫苗 长春碱 长春新碱 长春新碱脂质体 长春瑞滨 维生素E ÿ 黄热病疫苗 ž 扎鲁司特 扎西他滨 齐多夫定 带状疱疹疫苗活 带菌疫苗，灭活 Oforta（氟达拉滨）疾病相互作用 与Oforta（氟达拉滨）有6种疾病相互作用，包括： 感染 溶血性贫血 骨髓抑制 周围神经病 肾功能不全 输血/移植物抗宿主病 药物相互作用分类 产品特征 颜色 PINK (salmon) 得分 没有分数 形状 椭圆形（胶囊状） 尺寸 11毫米 味道 印记代码 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 强的松 甲氨蝶呤 曲安西龙 br 地塞米松 Venclexta Sprycel 利妥昔单抗 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 Niraparib的功效和安全性与口服依托泊苷结合在铂/难治性复发性卵巢癌中 高风险MD和CMML的SNS-301单药治疗 杜克大学脊柱结果研究（DSO）（DSO） 研究干细胞移植与非移植疗法的高风险骨髓纤维化（Allo-BAT）的研究 评估接受同种异体SCT（COSI）AML和MD的成年人结果影响的治疗试验 将IDA与中剂量细胞押滨与中剂量细胞蛋白蛋白的合并方案与老年AML患者单独进行比较 ABL001用于治疗酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的慢性髓样白血病 急性髓样白血病中的PHF19基因表达和EZH2基因缺失 研究APG-2575作为单一药物或与其他治疗剂的CLL/SLL相结合 饮食干预，在CLL中具有高酚类EVOO