Oleptro的适应症和用法

Oleptro ™可用于治疗成人的严重抑郁症（MDD）。 Oleptro的疗效已经在MDD门诊患者的试验中以及在曲唑酮速释制剂的试验中确定[见临床研究（14） ] 。

Oleptro剂量和给药

剂量选择

成人的Oleptro的建议起始剂量为150 mg，每天一次。剂量可以每三天增加75毫克/天（即，在治疗的第4天开始225毫克）。每日最大剂量不应超过375 mg。

• Oleptro片剂应每天晚上空腹服用，晚上最好在就寝时间口服。

• 一旦达到适当的反应，就可以逐渐减少剂量，随后根据治疗反应进行调整。

• 停止使用盐酸曲唑酮治疗时应监测患者的戒断症状。应尽可能逐渐减少剂量[见警告和注意事项（5.13） ] 。

维修保养

尚未评估Oleptro维持MDD的疗效。尽管没有足够的证据来回答接受Oleptro治疗的患者应继续服用该药物多长时间的问题，但通常建议在初次反应后继续治疗几个月。患者应维持最低有效剂量，并应定期重新评估以确定持续需要维持治疗的情况。

将患者切换为治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

从停止治疗精神疾病的MAOI到开始使用Oleptro进行治疗之间，至少应间隔14天。相反，停止Oleptro后应至少保留14天，然后再开始用于治疗精神疾病的MAOI [请参阅禁忌症（4.1） ]。

将Oleptro与其他MAOI（例如利奈唑胺或亚甲蓝）一起使用

在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者中，请勿开始使用Oleptro，因为这会增加血清素综合征的风险。对于需要紧急治疗精神病的患者，应考虑其他干预措施，包括住院治疗[见禁忌症（4.1） ]。

在某些情况下，已经接受Oleptro治疗的患者可能需要使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝进行紧急治疗。如果无法获得利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的可接受替代品，并且已判定利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的潜在益处超过特定患者血清素综合症的风险，应立即停止Oleptro，利奈唑胺或静脉内亚甲蓝可以服用。应监测患者血清素综合征的症状，持续两周或直到最后一次使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后24小时，以先到者为准。治疗与Oleptro可以24小时利奈唑胺或静脉亚甲蓝的最后一次给药后恢复〔见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.9 ）]。

尚不清楚通过非静脉途径（如口服片剂或局部注射）或以远低于1 mg / kg的Oleptro静脉给药亚甲蓝的风险。尽管如此，临床医生仍应注意使用此类药物可能会出现5-羟色胺综合征的症状[见警告和注意事项（5.2） ]。

重要管理说明

对Oleptro片剂进行评分以提供给药的灵活性。

可以将Oleptro吞下整片，也可以将其沿着计分线折断，以半片形式服用。将片剂分成两半不会影响片剂的控释特性。

为了保持其控释特性，Oleptro不应被咀嚼或压碎。

剂型和优势

Oleptro片剂具有以下优势：

• 含150 mg盐酸曲唑酮的Oleptro可二等分片剂（淡米色米黄色胶囊状片剂，两面均涂有涂层并刻痕，一侧印有DDS 080）
• 含300 mg盐酸曲唑酮的Oleptro可二等分片剂（米黄色橙色胶囊形片剂，两面均涂有涂层并刻痕，一侧印有DDS 081）

禁忌症

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

由于血清素综合症的风险增加，因此禁止使用MAOI来治疗Oleptro或在停止使用Oleptro的精神疾病中治疗精神疾病。禁忌在停止用于治疗精神疾病的MAOI的14天内使用Oleptro。 [请参见剂量和管理（ 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.9 ）]。

由于使用5-羟色胺综合征的风险增加，因此也禁止使用正接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等MAOI治疗的患者使用Oleptro [见剂量和管理（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）]。

警告和注意事项

临床恶化和自杀风险

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是患抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身就是自杀的最强预测因子。然而，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。对抗抑郁药（SSRIs和其他药物）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加患有MDD的儿童，青少年和年轻人（18至24岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人服用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对超过4,400名患者的9种抗抑郁药的总共24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间2个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。然而，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1列出了这些风险差异（药物-安慰剂在每1,000名患者中自杀性病例数的差异）。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延迟抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者。至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化或正在出现自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。 Oleptro的处方应尽量减少片剂用量，并与良好的患者管理保持一致，以减少用药过量的风险。

血清素综合症

单独使用SNRI和SSRI（包括Oleptro）报道了潜在威胁生命的血清素综合征的发展，但特别是与其他血清素药物（包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮和St （John Wort）和使用会削弱5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOI，既用于治疗精神疾病的药物，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现。

禁忌将Oleptro与MAOI并用以治疗精神疾病。 Oleptro也不应在接受MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者中开始使用。提供有关给药途径信息的所有亚甲基蓝报告均涉及1 mg / kg至8 mg / kg剂量范围内的静脉内给药。没有报道涉及通过其他途径（如口服片剂或局部组织注射）或以较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，有必要在服用Oleptro的患者中开始使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）进行治疗。在开始使用MAOI治疗之前，应停用Oleptro。 [参见禁忌症（ 4.1 ）和剂量与用法（ 2.3和2.4 ） ]。

如果临床上需要同时使用Oleptro和其他血清素药物，曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，丁螺环酮，色氨酸和圣约翰草，则应使患者意识到5-羟色胺综合征的潜在风险增加，尤其是在治疗期间起始和剂量增加。

如果发生上述事件，应立即停止用Oleptro和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。

5.3闭角型青光眼

在使用许多抗抑郁药（包括Oleptro）后发生的瞳孔扩张可能会在解剖学角度狭窄且未进行虹膜切除术的患者中引发闭角发作。

筛查双相情感障碍患者并监测躁狂/低躁狂

严重的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管尚未在对照试验中建立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。对于临床恶化和自杀风险描述的任何症状是否都代表这种转变尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患躁郁症的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应该注意的是，Oleptro未被批准用于治疗双相抑郁症。

QT延长和猝死风险

曲唑酮可延长QT / QTc间隔。某些延长QT / QTc间隔的药物可能会导致“无名指扭转症”突然，无法解释的死亡。 QT延长的关系对于较大的增加（20毫秒或更大）最为清楚，但是较小的QT / QTc延长也可能增加风险，特别是在易感人群中，例如患有低血钾，低镁血症或遗传易感人群延长QT / QTc。

尽管在上市前试验中未观察到使用推荐剂量的Oleptro使用Torsades de Pointes，但经验太有限，不能排除风险增加。但是，已经有上市的Torsades de Pointes上市后报道，即使用曲唑酮的速释形式（在存在多种混杂因素的情况下），甚至是每天100 mg或更少的剂量。

用于心脏病患者

不建议在心肌梗塞的初始恢复阶段使用盐酸曲唑酮。

向患有心脏病的患者服用Oleptro时应谨慎，并应密切监测此类患者，因为抗抑郁药（包括盐酸曲唑酮）可能会导致心律不齐。

据报道，曲唑酮治疗可使QT延长[见警告和注意事项（5.5） ] 。对已有心脏病的患者进行的临床研究表明，盐酸曲唑酮在该人群中的某些患者中可能会导致心律失常。确定的心律失常包括孤立的PVC，心室对联，带有晕厥的心动过速和尖尖扭转型心律失常。据报道，以曲唑酮的速释形式，上市后事件发生在100 mg或以下的剂量。

延长QT间隔或CYP3A4抑制剂的同时给药可能会增加心律不齐的风险。

体位性低血压和晕厥

据报道，接受盐酸曲唑酮治疗的患者出现低血压，包括体位性低血压和晕厥。与降压药同时使用可能需要减少降压药的剂量。

异常出血

上市后的数据表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道（GI）出血的发生之间存在关联。虽然未显示曲唑酮与出血事件（尤其是胃肠道出血）之间的关联，但应提醒患者注意与曲唑酮和NSAIDs，阿司匹林或其他影响凝血或出血的药物同时使用可能引起的出血风险。与SSRI和SNRI相关的其他出血事件的范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到危及生命的出血。

与MAOI的交互

在接受血清素药物与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）组合治疗的患者中，有严重的，有时甚至致命的反应报告，包括体温过高，僵硬，肌阵挛，自主神经不稳定，生命体征快速波动以及精神状态改变，包括剧烈躁动进展为del妄和昏迷。在最近已终止抗抑郁治疗并已开始使用MAOI的患者中，也已报道了这些反应。一些病例表现出类似精神安定性恶性综合征的特征。此外，关于血清素能抗抑郁药和MAOI联合使用的影响的有限动物数据表明，这些药物可能协同作用以升高血压并引起行为兴奋。因此，建议不要将Oleptro与MAOI组合使用或在停止使用MAOI治疗的14天内使用。同样，在停止Oleptro之后，至少要允许14天才能开始MAOI。

独裁者

据报道，接受曲唑酮的男性很少发生阴茎异常勃起（疼痛持续时间超过6小时）。阴茎异常勃勃，如果不及时治疗，可能对勃起组织造成不可逆转的损害。勃起持续超过6小时的男性患者，无论是否疼痛，应立即停药并寻求紧急医疗救护[见不良反应（6.2）和过量（10） ]。

曲唑酮在患有易患易感症的男性（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病）中，或在阴茎的解剖结构变形（如成角度，海绵体纤维化或Peyronie's）的男性中应谨慎使用疾病）。

低钠血症

用抗抑郁药治疗可能会导致低钠血症。在许多情况下，这种低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH）的结果。血清钠低于110 mmol / L的病例已有报道。老年患者使用抗抑郁药发生低钠血症的风险可能更高。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能面临更大的风险。有症状的低钠血症患者应考虑停用Oleptro，并应采取适当的医学干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，意识模糊，虚弱和不稳定，这可能导致跌倒。与更严重和/或急性病例相关的体征和症状包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

认知和运动障碍的潜力

Oleptro可能会引起嗜睡或镇静作用，并可能损害执行潜在危险任务所需的精神和/或身体能力。在合理确定药物治疗不会对其产生不利影响之前，应警告患者操作危险机械，包括汽车。

停药症状

曲唑酮已报道戒断症状包括焦虑，躁动和睡眠障碍。临床经验表明，应在完全停止治疗之前逐渐减少剂量。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 临床恶化和自杀风险[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
• 5-羟色胺综合征或类似NMS的反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• QT延长和猝死风险[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 异常出血事件[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 低钠血症[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 认知和运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 停药症状[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

最常见的不良反应（报道为≥5％，是安慰剂的两倍）是：嗜睡/镇静，头晕，便秘，视物模糊。

表2总结了导致Oleptro治疗中断的不良事件（AE）汇总，其发生率至少为安慰剂的1％，至少是安慰剂的两倍。

临床研究经验

下文所述的数据反映了406位患者的临床试验中的暴露，包括204位暴露于安慰剂和202位暴露于Oleptro。年龄在18-80岁之间的患者，在安慰剂组和活性药物治疗组中，在过去24个月中至少有69.3％和67.5％的患者先前有过至少一次抑郁发作。在个别患者中，剂量是灵活的，每天范围从150到375 mg。在6周的治疗期内，平均每日剂量为310 mg。片剂经口服给药，每天给药一次，总共持续8周，包括滴定期。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表3列出了Oleptro组中发生率≥5％的所有新出现的治疗性AE，无论临床研究者认为与该研究药物是否相关。

性功能障碍

据报道，分别用Oleptro和安慰剂治疗的患者中有4.9％和1.5％报道了与性功能障碍相关的不良事件（无论是否因果关系）。在Oleptro组中，射精障碍发生在1.5％的患者中，性欲下降在1.5％的患者中发生，勃起功能障碍和异常性高潮的患者<1％。

生命体征和体重

任一治疗组的生命体征（血压，呼吸频率，脉搏）或体重均无明显变化。

以下列出了接受Oleptro治疗的患者中出现的治疗紧急不良反应，发生率≥1％至<5％（即，较少见）。该列表无意包括反应（i）已经在先前表格中或在标签的其他地方列出的反应（ii）与治疗的关联微乎其微，（iii）过于笼统以至于无法提供任何信息，以及（iv）被认为没有重大临床意义。根据人体系统，使用以下定义对反应进行分类：频繁发生的不良反应是至少1/100患者中发生的反应；很少发生的不良反应是少于1/100的患者中发生的不良反应。

耳朵和迷宫疾病-罕见：耳垂，耳鸣，眩晕

眼睛疾病-频繁：视觉障碍；罕见：干眼症，眼痛，畏光

胃肠道疾病-常见：腹痛，呕吐；罕见：反流性食管炎

一般性疾病和管理场所状况-常见：浮肿；罕见：步态障碍

免疫系统疾病-罕见：超敏反应

肌肉骨骼和结缔组织疾病-常见：肌肉骨骼疾病，肌痛；罕见：肌肉抽搐

神经系统疾病-常见：协调异常，消化不良，记忆力减退，偏头痛，感觉异常，震颤；罕见：健忘症，失语症，感觉不足，言语障碍

精神病—频繁：躁动，神志不清，迷失方向

肾和泌尿系统疾病-频发：排尿急症；不常见：膀胱疼痛，尿失禁

呼吸，胸和纵隔疾病—常见：呼吸困难

皮肤和皮下组织疾病-经常：盗汗；罕见：痤疮，多汗症，光敏反应

血管疾病—不常见：潮红

上市后经验

从上市后获得的有关盐酸曲唑酮的自发报告包括以下内容：异梦，躁动，脱发，焦虑，失语，呼吸暂停，共济失调，乳房肿大或充血，心脏痉挛，脑血管意外，发冷，胆汁淤积，阴蒂，充血性心力衰竭，复视水肿，锥体束外症状，巨大的癫痫发作，幻觉，溶血性贫血，多毛症，高胆红素血症，淀粉酶增加，流涎，失眠，白细胞增多，白血球增多，黄疸，泌乳，肝酶改变，高铁血红蛋白症，恶心/呕吐（最常见）偏执狂反应，阴茎异常勃勃[请参阅警告和注意事项（5.10）和患者咨询信息（17.1） ] ，瘙痒，牛皮癣，精神病，皮疹，木僵，不适当的ADH综合征，迟发性运动障碍，无法解释的死亡，尿失禁，尿retention留，荨麻疹，眩晕和虚弱。

已报道的心血管系统影响包括：传导阻滞，体位性低血压和晕厥，心pit，心动过缓，心房颤动，心肌梗塞，心脏骤停，心律不齐，心室异位活动，包括心动过速和QT延长。在上市后的监测中，据报道，每日释放100 mg或更少剂量的曲唑酮即刻释放形式，可使QT间隔延长，尖锐湿疣和室性心动过速[见警告和注意事项（5.5） ] 。

药物相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

[参见剂量和用法（ 2.3和2.4 ），禁忌症（ 4.1 ），警告和注意事项（ 5.2和5.9 ）]

血清素药物

[参见剂量和用法（ 2.3和2.4 ），禁忌症（ 4.1 ），警告和注意事项（ 5.2 ）]

中枢神经系统（CNS）抑制剂

曲唑酮可能会增强对酒精，巴比妥类药物和其他中枢神经系统抑制剂的反应。

细胞色素P450 3A4抑制剂

体外药物代谢研究表明，将曲唑酮与细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂同时使用时，可能会发生药物相互作用。已在10位健康受试者中研究了短期服用ritonavir（200 mg每天两次，共4剂）对单剂曲唑酮（50 mg）的药代动力学的影响。曲唑酮的C max增加34％，AUC增加2.4倍，半衰期增加2.2倍，清除率降低52％。当利托那韦和曲唑酮联合使用时，观察到不良反应，包括恶心，低血压和晕厥。酮康唑，茚地那韦和其他CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑）可能导致曲唑酮血浆浓度大幅增加，并可能产生不良反应。如果将曲唑酮与有效的CYP3A4抑制剂一起使用，则可能增加心律失常的风险[见警告和注意事项（ 5.5 ）] ，应考虑降低曲唑酮的剂量。

细胞色素P450诱导剂（例如卡马西平）

卡马西平诱导CYP3A4。与卡马西平相比，卡马西平每天400 mg与曲唑酮100 mg至300 mg每天共同给药后，卡马西平将曲唑酮和mchlorophenlypiperazine（一种活性代谢物）的血浆浓度分别降低了76％和60％。应密切监测患者，以同时服用两种药物是否需要增加曲唑酮的剂量。

地高辛和苯妥英

据报道，在接受曲唑酮同时使用这两种药物的患者中，血清地高辛或苯妥英水平升高。监测血清水平并根据需要调整剂量。

NSAID，阿司匹林或其他会影响凝血或出血的药物

由于血清素调节药物和胃肠道出血之间可能存在关联，应监测患者并注意与曲唑酮和NSAIDs，阿司匹林或其他影响凝血或出血的药物同时使用可能引起的出血风险[请参阅警告和注意事项。注意事项（ 5.8 ）]。

华法林

有报道服用华法林和曲唑酮的凝血酶原时间改变（增加或减少）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C
在两项使用大鼠的研究中，当盐酸曲唑酮盐酸盐的剂量水平约为拟议的最大人类剂量的30至50倍时，已证明其会导致胎儿的吸收增加以及对胎儿的其他不利影响。在三项兔子研究之一中，先天性异常也有所增加，约为人类最大剂量的15至50倍。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Oleptro。

护理母亲

在哺乳期大鼠的乳汁中发现了曲唑酮和/或其代谢产物，表明该药物可能在人乳中分泌。给哺乳妇女服用Oleptro时应谨慎。

儿科用

尚未确定儿科人群的安全性和有效性[见盒装警告和警告及注意事项（5.1） ] 。 Oleptro不应在儿童或青少年中使用。

老人用

在临床试验中用Oleptro治疗的202位患者中，有9位年龄在65岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床文献和曲唑酮的经验也未发现反应的差异在老年患者和年轻患者之间。但是，由于老年人使用Oleptro的经验有限，因此在老年患者中应谨慎使用。

在老年患者中，抗抑郁药与临床上严重的低钠血症相关，这些患者可能会出现更大的不良反应[见警告和注意事项（5.11） ] 。

肾功能不全

尚未对肾功能不全患者进行Oleptro研究。在该人群中应谨慎使用曲唑酮。

肝功能不全

尚未对肝功能不全患者进行Oleptro研究。在该人群中应谨慎使用曲唑酮。

药物滥用和依赖性

受控物质

Oleptro不是受控物质。

滥用

尽管尚未在临床前或临床研究中对盐酸曲唑酮的滥用可能性进行过系统的研究，但在Oleptro的临床研究中未发现有寻求药物行为的迹象。但是，很难预测中枢神经系统活性药物被滥用，转移和滥用的程度。因此，医生应仔细评估患者的药物滥用史，并密切关注患者，观察他们是否滥用或滥用盐酸曲唑酮的迹象（例如，耐受性的发展，剂量的增加，寻求药物的行为）。

过量

人类经验

预计与Oleptro过量相关的健康风险极有可能与曲唑酮速释制剂的健康风险相似。

同时摄入曲唑酮和其他中枢神经系统抑制药物（酒精，酒精和水合氯醛和地西epa，氨巴比妥，氯二氮卓或异丙基氨基甲酸乙酯）的患者均因过量服用而死亡。

据报道，仅用曲唑酮过量就发生的最严重反应是阴茎异常勃起，呼吸停止，癫痫发作和ECG改变，包括QT延长。最常报告的反应是嗜睡和呕吐。过量服用可能导致所报告的任何不良反应的发生率或严重性增加。

药物过量管理

没有针对Oleptro过量的特效解毒剂。

治疗应包括那些在治疗重度抑郁症中有效的药物过量使用管理中的一般措施。

确保足够的呼吸道，充氧和通风。监测心律和生命体征。

还建议采取一般的支持和对症措施。不建议呕吐。如果在摄入后或有症状的患者中进行洗胃，则可能需要用大口径胃胃管进行洗胃，并进行适当的气道保护。应使用活性炭。强迫利尿可能有助于消除药物。

在管理药物过量时，请考虑多种药物参与的可能性。医生应考虑与毒物控制中心联系，以获取有关过量药物治疗的更多信息。

Oleptro说明

Oleptro（盐酸曲唑酮）是三唑并吡啶。它是白色无味的结晶性粉末，易溶于水。

化学名称：2- [3- [4-（米氯苯基）-1-哌嗪基]丙基] - S -三唑并[4,3-a]吡啶-3（2H） -酮一盐酸盐

结构式：

分子式： C 19 H 22 ClN 5 O•HCl

分子量： 408.32

含有150 mg或300 mg盐酸曲唑酮的Oleptro片剂旨在在24小时内释放其药物含量，并打算每天给药一次。

非活性成分：

羟丙基二淀粉磷酸酯（Contramid®）
羟丙甲纤维素
硬脂富马酸钠
胶体二氧化硅
氧化铁黄
氧化铁红
滑石
聚乙二醇3350
二氧化钛
聚乙烯醇
黑色墨水（食品级）

Oleptro-临床药理学

作用机理

曲唑酮抗抑郁作用的机制尚不完全清楚，但被认为与中枢神经系统中5-羟色胺能的增强有关。

药效学

临床前研究表明，曲唑酮选择性抑制5-羟色胺的神经元再摄取，并作为5-HT-2A / 2C 5-羟色胺受体的拮抗剂。

曲唑酮不是单胺氧化酶抑制剂，与苯丙胺类药物不同，它不会刺激中枢神经系统。

曲唑酮拮抗α1-肾上腺素受体，该性质可能与姿势性低血压有关。

药代动力学

曲唑酮的稳态AUC相当于每天三（3）次给予曲唑酮100 mg即时释放（IR）（平均±SD AUC ss = 33058±8006 ng * h / mL）和Oleptro 300 mg每天一次（平均值± SD AUC ss = 29131±9931 ng * h / mL），持续一周。每天3次服用曲唑酮100 mg IR后，稳态状态下的曲唑酮C max和C min不相等（平均值±SD C max，ss = 3118±758 ng / mL，C min，ss = 843±274 ng / mL ）和Oleptro 300 mg每日一次（平均±SD C max，ss = 1812±621 ng / mL，C min，ss = 674±355 ng / mL），持续一周。

吸收性
曲唑酮口服后吸收良好，没有任何组织的选择性定位。在禁食条件下单次给药Oleptro 300 mg片剂后，据报道在给药后9小时的中值T max处，曲唑酮的平均峰值血浆浓度（C max ）为1188±362 ng / mL。摄入高脂膳食后不久服用Oleptro 300 mg片剂，与在禁食条件下服用相比，C max增加约86％。然而，食物对AUC0 -∞和T max的影响不显着。

Oleptro片剂按单次剂量给药，剂量为75毫克至375毫克完整或两等分片剂，与剂量成正比。

代谢
在人肝微粒体中的体外研究表明，曲唑酮通过氧化裂解被CYP3A4代谢为活性代谢物间氯苯基哌嗪（mCPP）。曲唑酮代谢中可能涉及的其他代谢途径尚未得到很好的表征。曲唑酮广泛代谢；少于口服剂量1％的尿液原样排泄。

消除
消除主要是肾脏，在摄入的前72小时内，尿液中恢复了70％至75％的口服剂量。据报道，单剂量给药Oleptro 300 mg片剂后，平均表观终末半衰期为10小时。

蛋白结合
曲唑酮在体外以人类治疗剂量达到的浓度结合有89％至95％的蛋白质。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在每日口服剂量最高为300 mg / kg的曲唑酮治疗18个月的大鼠中，没有明显的药物或剂量相关的致癌作用发生。

临床研究

Oleptro的疗效和安全性是根据速释制剂的试验以及一项随机，双盲，两臂研究确定的，该研究比较了Oleptro和安慰剂在治疗单相严重抑郁症中的功效和安全性。

Oleptro试验是一项针对重度抑郁症（MDD）符合DSM-IV标准的门诊患者的多中心，平行设计研究。这项研究包括基线期（筛选和洗脱）和双盲随机期（随机分为Oleptro（n = 206）或安慰剂（n = 206））。总的研究时间，包括冲洗违禁药物，大约为11周。随机治疗阶段的总持续时间为8周（滴定：2周，治疗：6周）。在研究期间不允许为MDD抢救药物。

患者年龄在18至80岁之间。在该人群中，有25位患者年龄在65岁以上。 The mean age of the population was 44 years; 64% were female.

The primary efficacy endpoint in this study was change from baseline in HAMD-17 total score.

A statistically significant difference in the HAMD-17 score was demonstrated at 8 weeks between the Oleptro group and the placebo group.

供应/存储和处理方式

Oleptro 150 mg is a yellowish-beige, capsule-shaped extended-release tablet, coated and scored on both sides with DDS 080 printed on one side.它的提供方式如下：

Bottles of 30 tablets NDC 43595-080-03

Oleptro 300 mg is a beige-orange, capsule-shaped extended-release tablet, coated and scored on both sides with DDS 081 printed on one side.它的提供方式如下：

Bottles of 30 tablets NDC 43595-081-03

Store at room temperature (15 – 30ºC) in tight, light-resistant containers.

病人咨询信息

See Medication Guide (17.2).

给患者的信息

Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Oleptro and should counsel them in its appropriate use.

Patients should be warned that:

• There is a potential for increased risk of suicidal thoughts especially in children, teenagers and young adults.
• The following symptoms should be reported to the physician: anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia, hypomania and mania.
• They should inform their physician if they have a history of bipolar disorder, cardiac disease or myocardial infarction.
• Serotonin syndrome could occur and symptoms may include changes in mental status (eg, agitation, hallucinations, and coma), autonomic instability (eg, tachycardia, labile blood pressure, and hyperthermia), neuromuscular aberrations (eg, hyperreflexia, incoordination) and/or gastrointestinal symptoms (eg, nausea, vomiting, and diarrhea).
• Patients should be advised that taking Oleptro can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle closure glaucoma.既往存在的青光眼几乎总是开角型青光眼，因为确诊的闭角型青光眼可以通过虹膜切除术彻底治疗。开角型青光眼不是闭角型青光眼的危险因素。不妨对患者进行检查，以确定他们是否易受角闭合的影响，并在易感的情况下进行预防性手术（例如虹膜切除术）。 [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Trazodone hydrochloride has been associated with the occurrence of priapism.
• There is a potential for hypotension, including orthostatic hypotension and syncope.
• There is a potential risk of bleeding (including life-threatening hemorrhages) and bleeding related events (including ecchymosis, hematoma, epistaxis, and petechiae) with the concomitant use of trazodone hydrochloride and NSAIDs, aspirin, or other drugs that affect coagulation or bleeding.
• Withdrawal symptoms including anxiety, agitation and sleep disturbances, have been reported with trazodone. Clinical experience suggests that the dose should be gradually reduced.

Patients should be counseled that:

• Oleptro may cause somnolence or sedation and may impair the mental and/or physical ability required for the performance of potentially hazardous tasks. Patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles until they are reasonably certain that the drug treatment does not affect them.
• Trazodone may enhance the response to alcohol, barbiturates, and other CNS depressants.
• Women who intend to become pregnant or who are breastfeeding should discuss with a physician whether they should continue to use Oleptro, since use in pregnant and nursing women is not recommended.

Important Administration Instructions:

• Oleptro should be swallowed whole or broken in half along the score line.
• In order to maintain its controlled-release properties, it should not be chewed or crushed.
• Oleptro should be taken at the same time every day, in the late evening preferably at bedtime, on an empty stomach.

Angelini Pharma Inc.

Gaithersburg, MD 20877

© 2014, Angelini Pharma Inc.

版权所有。

US Patent Nos. 6,607,748, 7,829,120 and 8,133,893

Oleptro ™ is a trademark of Angelini Pharma Inc.

Contramid ® is a registered trademark of Paladin Labs Inc.

[June 2014]

17.2 Medication Guide

用药指南

Oleptro ™ (Oh-LEP-troe)

(trazodone hydrochloride)extended-release tablets

Read the Medication Guide that comes with Oleptro before you start taking it and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。 Talk to your healthcare provider or pharmacist if there is something you do not understand or you want to learn about Oleptro.

What is the most important information I should know about Oleptro?

Antidepressant medicines, depression or other serious mental illnesses, and suicidal thoughts or actions:

Talk to your healthcare provider about:

• All risks and benefits of treatment with antidepressant medicines
• All treatment choices for depression or other serious mental illnesses

1. Antidepressant medicines may increase suicidal thoughts or actions in some children, teenagers, and young adults within the first few months of treatment .
2. Depression and other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts and actions . Some people may have a higher risk of having suicidal thoughts or actions . These include people who have or have a family history of bipolar illness (also called manic-depressive illness) or suicidal thoughts or actions.
3. How can I watch for and try to prevent suicidal thoughts and actions?

• Pay close attention to any changes, especially sudden changes in mood, behaviors, thoughts, or feelings.当开始服用抗抑郁药或改变剂量时，这一点非常重要。
• Call your healthcare provider right away to report new or sudden changes in mood, behavior, thoughts or feelings.
• 按计划与您的医疗保健提供者进行所有后续随访。视需要在两次就诊之间致电您的医疗保健提供者，尤其是在您担心症状时。

Call a healthcare provider right away if you have any of the following symptoms, especially if they are new, worse, or worry you:

• Thoughts about suicide or dying
• Attempts to commit suicide
• New or worse depression
• New or worse anxiety
• Feeling very agitated or restless
• Panic attacks
• Trouble sleeping (insomnia)
• New or worse irritability
• Acting aggressive, being angry or violent
• Acting on dangerous impulses
• An extreme increase in activity and talking (mania)
• Other unusual changes in behavior or mood

关于抗抑郁药，我还需要了解什么？

• Never stop an antidepressant medicine without first talking to a healthcare provider .突然停止服用抗抑郁药会导致其他症状。
• Antidepressants are medicines used to treat depression and other illnesses .讨论治疗抑郁症的所有风险以及不治疗抑郁症的风险非常重要。 You should discuss all treatment choices with your healthcare provider, not just the use of antidepressants.
• Antidepressant medicines have other side effects . Talk to your healthcare provider about the side effects of your medicines.
• Antidepressant medicines can interact with other medicines . Know all of the medicines that you take. Keep a list of all medicines to show your healthcare provider.在未事先咨询医疗保健提供者之前，请勿开始使用新药。

4. Oleptro is not approved for use in children . Talk to your healthcare provider for more information.

What is Oleptro?

Oleptro is a prescription medicine taken 1 time a day to treat major depressive disorder in adults.

Who should not take Oleptro?

• If you take a monoamine oxidase inhibitor (MAOI).如果您不确定是否服用MAOI（包括抗生素利奈唑胺），请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

• Do not take an MAOI within 2 weeks of stopping Oleptro unless directed to do so by your physician.

• Do not start Oleptro if you stopped taking an MAOI in the last 2 weeks unless directed to do so by your physician.

What should I tell my healthcare provider before taking Oleptro?

Before you take Oleptro, tell your healthcare provider if you:

• Have heart problems, including QT prolongation or a family history of it
• Have ever had a heart attack
• Have bipolar disorder
• Have liver or kidney problems
• Have other serious medical conditions
• Are pregnant or plan to become pregnant. Oleptro may harm your unborn baby.如果您怀孕或计划怀孕，请与您的医疗保健提供者联系。
• Are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if Oleptro passes into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will take Oleptro or breastfeed.
• Have taken a Monoamine Oxidase Inhibitor (MAOI) or if you have stopped taking an MAOI in the last 2 weeks.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

Using Oleptro with certain other medicines can affect each other causing serious side effects.

Know the medicines you take. Keep a list of them and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take Oleptro?

• Take Oleptro exactly as your healthcare provider tells you.
• Oleptro should be taken 1 time a day.
• Oleptro should be taken at the same time each day in the late evening, if possible at bedtime, on an empty stomach.
• Do not stop taking Oleptro without talking to your healthcare provider.
• Oleptro should be swallowed whole or broken in half along the score line. Do not chew or crush Oleptro. Tell your healthcare provider if you cannot swallow Oleptro either whole or as a half tablet.

What should I avoid while taking Oleptro?

• Do not drive, operate heavy machinery, or do other dangerous activities until you know how Oleptro affects you. Oleptro can slow your thinking and motor skills.
• Do not drink alcohol or take other medicines that make you sleepy or dizzy while taking Oleptro until you talk with your healthcare provider. Oleptro may make your sleepiness or dizziness worse if you take it with alcohol or other medicines that cause sleepiness or dizziness.

What are the possible side effects of Oleptro?

Oleptro can cause serious side effects or death. See “What is the most important information I should know about Oleptro?”

Serious side effects include:

• Serotonin syndrome. Symptoms of serotonin syndrome include: agitation, hallucinations, problems with coordination, fast heartbeat, tight muscles, trouble walking, nausea, vomiting, diarrhea.
• Visual problems
  • 眼痛
  • 视力改变
  • 眼睛内或周围肿胀或发红
    只有一些人面临这些问题的风险。您可能需要进行眼科检查，以查看是否有危险，如果有则接受预防性治疗。
• Feeling high or in a very good mood, then becoming irritable, or having too much energy, feeling like you have to keep talking or do not sleep (Mania).
• Irregular or fast heartbeat or faint (QT prolongation).
• Low blood pressure. You feel dizzy or faint when you change positions (go from sitting to standing).
• Unusual bruising or bleeding.
• Erection lasting for more than 6 hours (Priapism).
• Low sodium in your blood (Hyponatremia). Symptoms of hyponatremia include: headache, feeling weak, fee