适应症的适应症和用法

类风湿关节炎

Olumiant®（baricitinib）被指示用于治疗成年患者的中度至重度活动性类风湿性关节炎谁曾到一个或多个肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗的应答不足。

使用限制：不建议与其他JAK抑制剂，可改变生物疾病的抗风湿药（DMARD）或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）组合使用。

发光剂量和给药

类风湿关节炎的剂量

推荐的Olumiant剂量为每天2 mg。

Olumiant可用作单一疗法，或与甲氨蝶呤或其他DMARD组合使用。

含或不含食物的口服补给剂[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

一般管理注意事项

• 在患者中不推荐使用的绝对淋巴细胞计数（ALC）Olumiant起始小于500个/ mm 3，绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000个/ mm 3或血红蛋白水平低于8克/升[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 避免在活动性，严重感染（包括局部感染）患者中使用Olumiant [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在开始Olumiant之前，先对患者进行潜伏性肺结核（TB）测试。如果呈阳性，则应在使用Olumiant之前开始治疗TB [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

由于严重感染和Cytopenias引起的剂量变化

如果患者发生严重感染，请继续使用Olumiant治疗，直到感染得到控制。

修改剂量在淋巴细胞，中性粒细胞减少或贫血（病例表1 ， 2 ，和3 ）。对于治疗起始标准[参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

肾或肝功能不全患者的剂量变化

• 患有中度肾功能不全的患者（估计肾小球滤过率（GFR）在30至60 mL / min / 1.73 m 2 ）的推荐剂量为每天1 mg。不建议将Olumiant用于严重肾功能不全的患者（估计GFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。
• 不建议将Olumiant用于严重肝功能不全的患者。

药物相互作用引起的剂量变化

服用强有机阴离子转运蛋白3（OAT3）抑制剂（如丙磺舒）的患者建议的Olumiant剂量为每天1 mg [见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

口服的Olumiant可以压制，薄膜包衣，速释片剂的形式使用：

• 1 mg片剂的片剂表面各有一个凹陷区域，呈淡粉红色，圆形，凹陷有一侧的“ Lilly”和另一侧的“ 1”。
• 2毫克片剂在片剂表面的每个面上均包含一个凹入区域，呈浅粉红色，长方形，凹陷处一侧带有“ Lilly”，另一侧带有“ 2”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重感染

据报道，接受Olumiant治疗的类风湿关节炎患者因细菌，分枝杆菌，侵入性真菌，病毒或其他机会病原体而导致严重的感染，甚至致命。 Olumiant报告的最常见的严重感染包括肺炎，带状疱疹和尿路感染[请参见不良反应（ 6.1 ）] 。在机会性感染中，报告有Olumiant的结核病，多发性皮肤带状疱疹，食管念珠菌病，肺囊肿，急性组织胞浆病，隐球菌病，巨细胞病毒和BK病毒。一些患者表现为弥漫性疾病而非局部疾病，并经常服用甲氨蝶呤或皮质类固醇等免疫抑制剂。

避免在活动性，严重感染（包括局部感染）患者中使用Olumiant。在患者中开始Olumiant治疗之前，请考虑治疗的风险和益处：

• 患有慢性或复发性感染
• 曾患结核病的人
• 有严重或机会感染的病史
• 在地方性结核病或地方性真菌病地区居住或旅行的人；要么
• 具有可能使他们容易感染的潜在条件。

在使用Olumiant治疗期间和之后，密切监视患者的感染迹象和症状的发展。如果患者发生严重感染，机会性感染或败血症，则为“不间断”。在使用Olumiant治疗期间发生新感染的患者，应进行迅速而全面的诊断测试，以应对免疫功能低下的患者；如果患者对治疗无反应，则应开始适当的抗微生物治疗，应密切监测患者，并中断Olumiant。在感染得到控制之前，不要恢复Olumiant。

结核

在给予Olumiant之前，评估并测试患者的潜伏性或活动性感染。患有潜伏性结核病（TB）的患者应在开始Olumiant之前接受标准抗分枝杆菌治疗。

活动性结核病患者不宜流产。对于具有潜伏性或活动性结核病史，无法确定适当治疗方案，潜伏性结核病呈阴性但有结核病感染危险因素的患者，在开始Olumiant治疗之前应考虑抗结核治疗。建议咨询具有结核病治疗专业知识的医生，以帮助决定是否开始抗结核治疗适合个别患者。

监测患者结核病的体征和症状的发展，包括在开始治疗之前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者。

病毒激活

Olumiant的临床研究报道了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活案例（例如带状疱疹）。如果患者出现带状疱疹，请中断Olumiant治疗，直到发作解决。

Olumiant对慢性病毒性肝炎再激活的影响尚不清楚。有活动乙型或丙型肝炎感染迹象的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但丙型肝炎病毒RNA阴性的患者可以入组。乙肝表面抗体和乙肝核心抗体阳性但无乙肝表面抗原的患者被允许入组；应监测此类患者的乙型肝炎病毒（HBV）DNA表达。如果检测到HBV DNA，请咨询肝科医生。在开始使用Olumiant进行治疗之前，根据临床指南进行病毒性肝炎筛查。

恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

对于已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的已知恶性肿瘤患者，在开始治疗之前应考虑Olumiant治疗的风险和益处，或者在考虑发展为恶性肿瘤的患者中考虑继续Olumiant治疗时。在Olumiant的临床研究中观察到恶性肿瘤[见不良反应（ 6.1 ）] 。

非黑色素瘤皮肤癌

据报道，接受Olumiant治疗的患者患有非黑素瘤皮肤癌（NMSC）。对于患有皮肤癌的风险较高的患者，建议定期进行皮肤检查。

血栓形成

与安慰剂相比，在Olumiant治疗的患者中发现血栓形成（包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE））的发生率增加。另外，在Olumiant的临床研究中已报道了四肢的动脉血栓形成事件。这些不良事件很多是严重的，有些甚至导致死亡。血小板计数升高与血栓形成事件之间没有明确的关系。对于可能增加血栓形成风险的患者，应谨慎使用Olumiant。如果发生DVT / PE的临床特征或动脉血栓形成，应及时评估患者并进行适当治疗。

胃肠道穿孔

在Olumiant的临床研究中已经报道了胃肠道穿孔的事件，尽管尚不清楚JAK抑制在这些事件中的作用。

对于可能增加胃肠道穿孔风险的患者（例如，有憩室炎病史的患者），应谨慎使用Olumiant。出现新的腹部症状的患者应立即进行评估，以及早发现胃肠道穿孔。

实验室异常

中性粒细胞减少症–与安慰剂相比，使用Olumiant治疗与中性粒细胞减少症（ANC小于1000细胞/ mm 3 ）的发生率增加有关。对于ANC小于1000细胞/ mm 3的患者，避免开始或中断Olumiant治疗。在基线评估，然后根据常规患者管理进行评估。根据ANC调整剂量[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

淋巴细胞减少– Olumiant临床试验报道ALC低于500细胞/ mm 3 。接受Olumiant治疗但未接受安慰剂治疗的患者中，淋巴细胞计数低于正常下限与感染相关。

对于ALC低于500细胞/ mm 3的患者，避免开始或中断Olumiant治疗。在基线评估，然后根据常规患者管理进行评估。根据ALC调整剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

贫血– Olumiant临床试验报道血红蛋白水平降至8 g / dL以下。对于血红蛋白低于8 g / dL的患者，避免开始或中断Olumiant治疗。在基线评估，然后根据常规患者管理进行评估。根据血红蛋白水平调整剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

肝酶升高–与安慰剂相比，Olumiant治疗与肝酶升高发生率增加相关。在Olumiant临床试验中，观察到ALT≥正常上限（ULN）的5倍，AST≥ULN上限10倍。

在基线评估，然后根据常规患者管理进行评估。建议对肝酶升高的原因进行及时调查，以发现药物性肝损伤的潜在病例。如果观察到ALT或AST升高并且怀疑是药物诱发的肝损伤，则中断Olumiant直至排除该诊断[参见不良反应（ 6.1 ）] 。

血脂升高–使用Olumiant治疗与血脂参数增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。应在开始发光后约12周进行血脂参数评估[见不良反应（ 6.1 ）] 。

根据临床指南管理高脂血症。

预防接种

避免与Olumiant一起使用活疫苗。

在开始Olumiant治疗之前，应按照当前的免疫指南更新免疫。

5.7过敏

在接受Olumiant的患者中已观察到可能反映药物超敏反应的反应，如血管性水肿，荨麻疹和皮疹，包括严重反应。如果发生严重的超敏反应，请在评估反应的潜在原因时立即终止Olumiant [请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

以下数据包括六项随机双盲安慰剂对照研究（三个阶段2，三个阶段3）和一项长期扩展研究。所有患者均患有中度至重度活动性RA。患者被随机分为安慰剂（1070名患者），Olumiant 2 mg（479名患者）或baricitinib 4 mg（997名患者）。

根据研究设计的不同，患者可能最早在第12周就从安慰剂改为Baricitinib 4 mg，从12周起改为Olumiant 2 mg。最初随机分配给安慰剂的所有患者在第24周时均改用Baricitinib 4 mg。

在16周的治疗期内，有35例接受安慰剂治疗的患者（每100病人-年11.4例）发生了导致终止治疗的不良事件，有Olumiant 2 mg的17例患者（每100病人-年12.1例事件）和40例患者（每100例患者-年发生13.4例事件）接受Baricitinib 4 mg治疗。

在0至52周的暴露期间，有31例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100病人-年发生9.2例事件）和92例接受Baricitinib治疗的患者（每100病人-年发生10.2例事件）报告了导致治疗中断的不良事件。毫克

总体感染–在16周的治疗期内，报告了253例（每100病人-年，发生82.1事件），安慰剂，139例（每100病人-年，发生99.1事件），Olumiant 2 mg感染和298例病人的感染（Baricitinib 4 mg）治疗（每100病人-年100.1事件）。

在0至52周的暴露期间，据报道有200例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100例患者每年59.6事件）和500例接受Baricitinib 4 mg治疗的患者（每100例患者每年55.3事件）感染。

在0至52周的接触人群中，最常报告的Olumiant感染为病毒上呼吸道感染，上呼吸道感染，尿路感染和支气管炎。

严重感染–在16周的治疗期内，据报道有13例安慰剂治疗的患者（每100病人-年发生4.2例事件），5例2毫克Olumiant治疗的患者（每100病人-年发生3.6例事件）发生严重感染。接受baricitinib 4 mg治疗的患者（每100患者年3.7例）。

在0到52周的暴露期间，据报道有14例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100病人-年4.2事件）和32例接受Baricitinib 4 mg治疗的患者（每100病人-年3.5事件）。

在0到52周的接触人群中，最常报告的Olumiant严重感染为肺炎，带状疱疹和尿路感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

结核病–在16周的治疗期内，未报告任何结核病事件。

在0到52周的暴露期间，报告了0例接受Olumiant 2毫克治疗的患者和1例（每100患者-年0.1例）接受Baricitinib 4毫克治疗的结核病事件[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

还报告了播散性肺结核病例。

机会感染（不包括结核病） –在16周的治疗期内，据报道有2例接​​受安慰剂治疗的患者（每100患者-年0.6例），0例接受2 mg发光治疗的患者和2例（每100患者-0.7例-年）用Baricitinib 4 mg治疗。

在0至52周的暴露期间，据报道有1名患者（每100名患者年0.3）接受Olumiant 2 mg治疗，5名患者（每100名患者年0.6）接受Baricitinib 4 mg治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

恶性肿瘤–在16周的治疗期内，有0例接受安慰剂治疗的患者，1例（每100病人年0.7例）接受Olumiant 2毫克治疗的恶性肿瘤和1例（0.3例）的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌）被报道每100病人-年）用Baricitinib 4 mg治疗。

在0到52周的治疗期内，有2例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100患者-年0.6例）和6例接受Baricitinib 4 mg治疗的患者（0.7每100例患者-年）恶性肿瘤报道[参见警告和注意事项（ 5.2 ） 。

静脉血栓形成–在16周的治疗期间，据报道有0例接受安慰剂治疗的患者，0例接受Olumiant 2 mg治疗的患者和5例（每100患者-年1.7例）发生静脉血栓形成（深静脉血栓形成或肺栓塞）与baricitinib 4毫克。

在0至52周的治疗期间，据报道2例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（0.6每100患者-年）静脉血栓形成和7例接受Baricitinib 4 mg治疗的患者（0.8每100患者-年）静脉血栓形成。

动脉血栓形成–在16周的治疗期间，据报道有1例接受安慰剂治疗的患者（每100病人年0.3例），2例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100病人年1.4例）和2例患者（ 0.7的巴里替尼4 mg治疗。

在0到52周的治疗期间，据报道有3例接受Olumiant 2 mg治疗的患者（每100患者-年0.9例）和3例接受Baricitinib 4 mg治疗的患者（每100患者-年0.3例）发生了动脉血栓形成。

实验室异常

中性粒细胞减少症–在16周的治疗期内，接受安慰剂治疗的患者中有0％的中性粒细胞计数低于1000个细胞/ mm 3 ，接受Olumiant 2 mg的患者中有0.6％的患者，接受Baricitinib 4 mg的患者中有0.3％的中性粒细胞计数。有低于500个细胞/ mm 3的在任何治疗组中没有观察到嗜中性粒细胞计数[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.5 ）]。

血小板升高–在16周的治疗期内，使用安慰剂治疗的患者中有1.1％的血小板计数增加，超过600,000个细胞/ mm 3 ，使用Olumiant 2 mg的患者中1.1％的患者，以及使用Baricitinib治疗的患者中的2.0％毫克安慰剂治疗的患者在16周时的平均血小板计数增加3000个细胞/ mm 3 ，Olumiant 2 mg治疗的患者在16周时的平均血小板计数增加15,000个细胞/ mm 3 ，而Baricitinib 4 mg治疗的患者则增加23,000个细胞/ mm 3 。

肝酶升高–在接受Olumiant治疗的患者中观察到肝酶升高超过ULN 3倍的事件[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

• 在16周的治疗期内，用安慰剂治疗的患者中有1.0％的患者ALT升高，其ULN升高了3倍以上；使用2毫克的Olumiant药物治疗的患者为1.7％；使用4毫克的Baricitinib药物治疗的患者为1.4％。
• 在16周的治疗期内，使用安慰剂治疗的患者中有0.8％的AST升高，其ULN≥3倍，接受Olumiant 2 mg治疗的患者占1.3％，接受Baricitinib 4 mg治疗的患者占0.8％。
• 在一项针对DMARD初次治疗的患者的3期研究中，在24周的治疗期内，接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中1.9％和0％的ALT和AST升高是ULN的3倍以上，接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中1.9％和1.3％接受Baricitinib 4 mg单一疗法的患者，接受Baricitinib 4 mg加甲氨蝶呤治疗的患者的比例分别为4.7％和1.9％。

血脂升高–在对照临床试验中，Olumiant治疗与血脂参数（包括总胆固醇，甘油三酸酯，LDL胆固醇和HDL胆固醇）的剂量相关增加有关。在第12周观察到海拔升高，此后保持稳定。在12周的治疗期内，脂质参数的变化总结如下：

• 接受Olumiant 2 mg治疗的患者的平均LDL胆固醇升高8 mg / dL，接受Baricitinib 4 mg治疗的患者的平均LDL胆固醇升高14 mg / dL。
• 接受Olumiant 2 mg治疗的患者的平均HDL胆固醇升高7 mg / dL，接受Baricitinib 4 mg治疗的患者的平均HDL胆固醇升高9 mg / dL。
• 平均低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率保持稳定。
• 接受Olumiant 2 mg治疗的患者的平均甘油三酸酯升高7 mg / dL，接受Baricitinib 4 mg治疗的患者的平均甘油三酸酯升高15 mg / dL。

[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

肌酸磷酸激酶（CPK） –发光治疗与开始发光后1周内CPK增加有关，并在8至12周后达到稳定。在第16周时，Olumiant 2 mg和Baricitinib 4 mg的CPK平均变化分别为37 IU / L和52 IU / L。

肌酐-在对照临床试验中，通过Olumiant治疗观察到血清肌酐的剂量相关增加。在52周时，使用Baricitinib 4 mg时，血清肌酐的平均增加量小于0.1 mg / dL。观察到的血清肌酐升高的临床意义尚不清楚。

其他不良反应

其他不良反应总结在表4中。

少于1％的患者会发生其他药物不良反应：痤疮。

上市后经验

在Olumiant的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：药物超敏反应（已观察到诸如皮疹，荨麻疹和血管性水肿等事件） [参见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

药物相互作用

强大的OAT3抑制剂

当Olumiant与强效OAT3抑制剂（如丙磺舒）共同使用时，Baricitinib暴露会增加[参见剂量和用法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

其他JAK抑制剂或生物DMARD

尚未对Olumiant与其他JAK抑制剂或生物DMARD组合使用进行研究[参见适应症和用法（ 1.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Olumiant的有限的人类数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。在动物胚胎-胎儿发育研究中，对怀孕大鼠和兔子的口服baricitinib暴露量分别等于或大于最大推荐人类剂量（MRHD）的20倍和84倍，导致胎儿体重减少，胚胎致死率增加（兔子仅），并且与剂量相关的骨骼畸形增加。在器官形成过程中，口服巴利替尼治疗的怀孕大鼠和兔子分别在MRHD暴露量的约5倍和13倍时未观察到发育毒性。在对怀孕雌性大鼠的产前和产后发育研究中，口服巴比替尼的暴露量是MRHD的约43倍，导致幼崽存活率下降（死胎幼崽的发生率增加和新生儿早期死亡），胎儿出生体重下降，胎儿减少体重增加，出生后一天（PND）35的细胞毒性T细胞减少以及PND 65可以恢复的证据，以及发育迟缓可能归因于体重增加减少。暴露于MRHD暴露量的9倍时，未观察到发育毒性[见动物数据] 。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在怀孕大鼠的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第6天到第17天在器官发生期间口服给药，baricitinib具有致畸性（骨骼畸形，由弯曲的四肢骨头和肋骨异常组成），其暴露量等于或大于暴露量的20倍。 MRHD（孕妇口服剂量为10 mg / kg /天或更高时，以AUC为基础）。在大鼠暴露于MRHD约5倍时（在母体口服剂量为2 mg / kg / day的AUC基础上），未观察到发育毒性。

在怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第7天至第20天的器官发生期间口服给药，在有母体毒性的情况下（约84次暴露）观察到胚胎致死率，胎儿体重下降和骨骼畸形（肋骨畸形）。乘以MRHD（母体口服剂量为30 mg / kg /天，以AUC为基础）。胚胎致死性包括由于早期和晚期再吸收的发生率增加而引起的植入后损失增加。暴露于MRHD约12倍的兔子（在母体口服剂量为10 mg / kg /天的情况下，以AUC为基础），未观察到发育毒性。

在从妊娠第6天到哺乳第20天口服口服的怀孕雌性大鼠的产前和产后发育研究中，在幼崽中观察到的不良发现包括从出生到出生后第4天的存活率下降（由于死产增加和新生儿早期死亡） ），出生体重下降，断奶前阶段体重增加减少，断奶前阶段前肢畸形的发生率增加，PND 35上的细胞毒性T细胞减少，PND 65在MRHD暴露约43倍时恢复（母体口服剂量为25 mg / kg /天，以AUC为基础）。在男性和女性暴露于MRHD约43倍（以25 mg / kg /天的母亲口服剂量以AUC为基础）时，观察到发育延迟（可能是体重增加减少所致）。这些发现包括前肢和后肢握力下降，以及性成熟的平均年龄延迟。在大鼠暴露于MRHD约9倍时（在母体口服剂量为5 mg / kg /天时，以AUC为基础），未观察到发育毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在Olumiant的信息，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的信息。 Baricitinib存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚。由于哺乳期婴儿可能会发生严重的不良反应，因此建议接受Olumiant治疗的妇女不要母乳喂养。

数据

在产后第13天，对哺乳的Sprague-Dawley雌性大鼠单次口服剂量为25 mg / kg放射性标记的Baricitinib，基于AUC 0-t值，牛奶中的药物暴露量比血浆中高约45倍。

儿科用

尚未确定Olumiant在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在四个三期研究中治疗的3100名患者中，共有537名65岁及以上的类风湿关节炎患者，包括71名75岁及以上的患者。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

已知Olumiant基本上被肾脏排泄，并且肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。 [参见剂量和给药（ 2.4 ）] 。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。尚未对严重肝功能不全的患者使用Olumiant进行研究，因此不建议使用[参见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

发现肾功能显着影响baricitinib的暴露。患有中度肾功能不全的患者（估计肾小球滤过率（GFR）在30至60 mL / min / 1.73 m 2 ）的推荐剂量为每天1 mg。不建议将Olumiant用于严重肾功能不全（估计GFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者[参见剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在临床试验中，最高剂量为40毫克的单剂量和每日最高剂量为20毫克的多剂量，为期10天，没有剂量限制的毒性。健康志愿者中单剂量40 mg的药代动力学数据表明，预计24小时内将消除90％以上的给药剂量。

如果服药过量，建议应监测患者不良反应的体征和症状。发生不良反应的患者应接受适当的治疗。

发光描述

Olumiant（baricitinib）是Janus激酶（JAK）抑制剂，化学名称为{1-（乙基磺酰基）-3- [4-（7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-基] -1 H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。 Baricitinib的经验式为C 16 H 17 N 7 O 2 S，分子量为371.42。 Baricitinib具有以下结构式：

耐光片剂在片剂表面的每个面上均具有凹入区域，并且可以作为凹陷的，薄膜包衣的速释片剂口服给药。 1毫克药片呈淡粉红色，圆形，凹陷，一侧有“ Lilly”，另一侧有“ 1”。该2毫克片剂为浅粉红色，长方形，凹陷，一侧带有“ Lilly”，另一侧带有“ 2”。

Each tablet contains 1 or 2 mg of baricitinib and the following inactive ingredients: croscarmellose sodium, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, ferric oxide, lecithin (soya), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc and titanium dioxide.

Olumiant - Clinical Pharmacology

作用机理

Baricitinib is a Janus kinase (JAK) inhibitor. JAKs are intracellular enzymes which transmit signals arising from cytokine or growth factor-receptor interactions on the cellular membrane to influence cellular processes of hematopoiesis and immune cell function. Within the signaling pathway, JAKs phosphorylate and activate Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) which modulate intracellular activity including gene expression. Baricitinib modulates the signaling pathway at the point of JAKs, preventing the phosphorylation and activation of STATs.

JAK enzymes transmit cytokine signaling through their pairing (eg, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2). In cell-free isolated enzyme assays, baricitinib had greater inhibitory potency at JAK1, JAK2 and TYK2 relative to JAK3. In human leukocytes, baricitinib inhibited cytokine induced STAT phosphorylation mediated by JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, or JAK2/TYK2 with comparable potencies. However, the relevance of inhibition of specific JAK enzymes to therapeutic effectiveness is not currently known.

药效学

Baricitinib inhibition of IL-6 induced STAT3 phosphorylation – Baricitinib administration resulted in a dose dependent inhibition of IL-6 induced STAT3 phosphorylation in whole blood from healthy subjects with maximal inhibition observed approximately 1 hour after dosing, which returned to near baseline by 24 hours. Similar levels of inhibition were observed using either IL-6 or TPO as the stimulus.

Immunoglobulins – Mean serum IgG, IgM, and IgA values decreased by 12 weeks after starting treatment with Olumiant, and remained stable through at least 52 weeks. For most patients, changes in immunoglobulins occurred within the normal reference range.

C-reactive protein – In patients with rheumatoid arthritis, decreases in serum C-reactive protein (CRP) were observed as early as one week after starting treatment with Olumiant and were maintained throughout dosing.

Cardiac Electrophysiology – At a dose 10 times the maximum recommended dose, baricitinib does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

Following oral administration of Olumiant, peak plasma concentrations are reached approximately at 1 hour. A dose-proportional increase in systemic exposure was observed in the therapeutic dose range. The pharmacokinetics of baricitinib do not change over time. Steady-state concentrations are achieved in 2 to 3 days with minimal accumulation after once-daily administration.

Absorption – The absolute bioavailability of baricitinib is approximately 80%. An assessment of food effects in healthy subjects showed that a high-fat meal decreased the mean AUC and C max of baricitinib by approximately 11% and 18%, respectively, and delayed the t max by 0.5 hours. Administration with meals is not associated with a clinically relevant effect on exposure. In clinical studies, Olumiant was administered without regard to meals.

Distribution – After intravenous administration, the volume of distribution is 76 L, indicating distribution of baricitinib into tissues. Baricitinib is approximately 50% bound to plasma proteins and 45% bound to serum proteins. Baricitinib is a substrate of the Pgp, BCRP, OAT3 and MATE2-K transporters, which play roles in drug distribution.

Elimination – The total body clearance of baricitinib is 8.9 L/h in patients with RA. Elimination half-life in patients with rheumatoid arthritis is approximately 12 hours.

Metabolism – Approximately 6% of the orally administered baricitinib dose is identified as metabolites (three from urine and one from feces), with CYP3A4 identified as the main metabolizing enzyme. No metabolites of baricitinib were quantifiable in plasma.

Excretion – Renal elimination is the principal clearance mechanism for baricitinib through filtration and active secretion as baricitinib is identified as a substrate of OAT3, Pgp, BCRP and MATE2-K from in vitro studies. In a clinical pharmacology study, approximately 75% of the administered dose was eliminated in the urine, while about 20% of the dose was eliminated in the feces. Baricitinib was excreted predominately as unchanged drug in urine (69%) and feces (15%).

特定人群

Effects of Body Weight, Gender, Race, and Age

Body weight, gender, race, ethnicity, and age did not have a clinically relevant effect on the PK (AUC and C max ) of baricitinib ( Figure 1 ). The mean effects of intrinsic factors on PK parameters (AUC and C max ) were generally within the inter-subject PK variability of baricitinib. The inter-subject variabilities (% coefficients of variation) in AUC and C max of baricitinib are approximately 41% and 22%, respectively. [See Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

肾功能不全

Baricitinib systemic exposure in AUC was increased by 1.41-, 2.22-, 4.05- and 2.41-fold for mild, moderate, severe, and ESRD (with hemodialysis) renal impairment sub-groups, respectively, compared to subjects with normal renal function. The corresponding values for increase in C max were 1.16-, 1.46-, 1.40- and 0.88-fold, respectively ( Figure 1 ) [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

肝功能不全

Baricitinib systemic exposure and C max increased by 1.19- and 1.08-fold for the moderate hepatic impairment group, respectively, compared to subjects with normal hepatic function ( Figure 1 ) [see Use in Specific Populations ( 8.6 )].

Figure 1: Impact of Intrinsic Factors on Baricitinib Pharmacokinetics a,b

a Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 54 years, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment are subjects with normal renal and hepatic function, respectively.

b Effects of renal and hepatic impairment on baricitinib exposure were summarized from dedicated renal and hepatic impairment studies, respectively. Effects of other intrinsic factors on baricitinib exposure were summarized from population PK analysis.

药物相互作用

Potential for Baricitinib to Influence the PK of Other Drugs

In vitro , baricitinib did not significantly inhibit or induce the activity of cytochrome P450 enzymes (CYPs 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 2D6). In clinical pharmacology studies, there were no clinically meaningful changes in the pharmacokinetics (PK) of simvastatin, ethinyl estradiol, or levonorgestrel (CYP3A substrates) when co-administered with baricitinib.

In vitro studies suggest that baricitinib is not an inhibitor of the transporters, P-glycoprotein (Pgp) or Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) 1B1. In vitro data indicate baricitinib does inhibit organic anionic transporter (OAT) 1, OAT2, OAT3, organic cationic transporter (OCT) 1, OCT2, OATP1B3, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) and Multidrug and Toxic Extrusion Protein (MATE) 1 and MATE2-K, but clinically meaningful changes in the pharmacokinetics of drugs that are substrates for these transporters are unlikely. In clinical pharmacology studies there were no clinically meaningful effects on the PK of digoxin (Pgp substrate) or methotrexate (substrate of several transporters) when co-administered with baricitinib.

Exposure changes of drugs following co-administration with baricitinib are shown in Figure 2 .

Figure 2: Impact of Baricitinib on the Pharmacokinetics of Other Drugs a

a Reference group is administration of concomitant drug alone.

Potential for Other Drugs to Influence the PK of Baricitinib

In vitro studies suggest that baricitinib is a CYP3A4 substrate. In clinical pharmacology studies there was no effect on the PK of baricitinib when co-administered with ketoconazole (CYP3A inhibitor). There were no clinically meaningful changes in the PK of baricitinib when co-administered with fluconazole (CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibitor) or rifampicin (CYP3A inducer).

In vitro studies suggest that baricitinib is a substrate for OAT3, Pgp, BCRP and MATE2-K. In a clinical study, probenecid administration (strong OAT3 inhibitor) resulted in an approximately 2-fold increase in baricitinib AUC 0-∞ with no effect on C max and t max [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] . However, simulations with diclofenac and ibuprofen (OAT3 inhibitors with less inhibition potential) predicted minimal effect on the PK of baricitinib. In clinical pharmacology studies there was no clinically meaningful effect on the PK of baricitinib when co-administered with cyclosporine (Pgp and BCRP inhibitor). Co-administration with methotrexate (substrate of several transporters) did not have a clinically meaningful effect on the PK of baricitinib.

Exposure changes of baricitinib following co-administration with CYP inhibitors or inducers, transporter inhibitors, as well as methotrexate and the proton pump inhibitor, omeprazole, are shown in Figure 3 .

Figure 3: Impact of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Baricitinib b

a Values are based on simulated studies.

b Reference group is administration of baricitinib alone.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

The carcinogenic potential of baricitinib was evaluated in Sprague-Dawley rats and Tg.rasH2 mice. No evidence of tumorigenicity was observed in male or female rats that received baricitinib for 91 to 94 weeks at oral doses up to 8 or 25 mg/kg/day, respectively (approximately 12 and 55 times the MRHD on an AUC basis). No evidence of tumorigenicity was observed in Tg.rasH2 mice that received baricitinib for 26 weeks at oral doses up to 300 and 150 mg/kg/day in male and female mice, respectively.

Baricitinib tested negative in the following genotoxicity assays: the in vitro bacterial mutagenicity assay (Ames assay), in vitro chromosome aberration assay in human peripheral blood lymphocytes, and in vivo rat bone marrow micronucleus assay.

Fertility (achievement of pregnancy) was reduced in male and female rats that received baricitinib at oral doses of 50 and 100 mg/kg/day respectively (approximately 113 and 169 times the MRHD in males and females, respectively, on an AUC basis) based upon findings that 7 of 19 (36.8%) drug-treated females with evidence of mating were not gravid compared to 1 of 19 (5.3%) control females. It could not be determined from the study design if these findings were attributable to toxicities in one sex or both. Fertility was unaffected in male and female rats at oral doses of 15 mg/kg and 25 mg/kg, respectively (approximately 25 and 48 times the MRHD on an AUC basis). However, maintenance of pregnancy was adversely affected at these doses based upon findings of increased post-implantation losses (early resorptions) and decreased numbers of mean viable embryos per litter. The number of viable embryos was unaffected in female rats that received baricitinib at an oral dose of 5 mg/kg/day and were mated to males that received the same dose (approximately 8 times the MRHD on an AUC basis). Reproductive performance was unaffected in male and female rats that received baricitinib at oral doses up to 50 and 100 mg/kg/day respectively (approximately 113 and 169 times the MRHD in males and females, respectively, on an AUC basis).

临床研究

The Olumiant clinical development program included two dose-ranging trials and four confirmatory phase 3 trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Olumiant is 2 mg once daily.

Dose-Ranging Studies

The dose-ranging studies I (NCT01185353) and II (NCT01469013) included a 12-week randomized comparison of baricitinib 1, 2, 4, and 8 mg versus placebo in 301 and 145 patients, respectively.

The results from the dose-ranging studies are shown in Table 5 . In dose-ranging Study I, the observed ACR response was similar for baricitinib 1 and 2 mg daily and for baricitinib 4 and 8 mg daily, with the highest response for baricitinib 8 mg daily. In dose-ranging Study II, there was not a clear trend of dose response, with similar response rates for 1 mg and 4 mg and 2 mg and 8 mg.

Confirmatory Studies

The efficacy and safety of Olumiant 2 mg once daily was assessed in two confirmatory phase 3 trials. These trials were randomized, double-blind, multicenter studies in patients with active rheumatoid arthritis diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism 2010 criteria. Patients over 18 years of age were eligible if at least 6 tender and 6 swollen joints were present at baseline. The two studies (Studies III and IV) evaluated Olumiant 2 mg and baricitinib 4 mg.

Study III (NCT01721057) was a 24-week trial in 684 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who had an inadequate response or intolerance to conventional DMARDs (cDMARDs). Patients received Olumiant 2 mg or 4 mg once daily or placebo added to existing backgroun