奥塞尼

Oseni的适应症和用法

单一疗法和联合疗法

当同时使用阿格列汀和吡格列酮治疗时，Oseni被认为是饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ]。

重要使用限制

Oseni不适合治疗1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下可能无效。

Oseni剂量和用法

对所有患者的建议

Oseni应该每天服用一次，可以带或不带食物一起服用。吞咽前切勿将药片分开。

奥塞尼的推荐起始剂量（阿格列汀和吡格列酮）：

• 对于饮食和运动控制不足的患者，剂量为25 mg / 15 mg或25 mg / 30 mg，
• 对于二甲双胍单药治疗不能充分控制的患者，剂量为25 mg / 15 mg或25 mg / 30 mg，
• 对于需要额外控制血糖的阿格列汀患者，剂量应为25 mg / 15 mg或25 mg / 30 mg，
• 对于吡格列酮治疗需要进一步控制血糖的患者，根据当前治疗情况，分别为25 mg / 15 mg，25 mg / 30 mg或25 mg / 45 mg，
• 对于从阿格列汀并用吡格列酮转用的患者，根据目前的治疗方法，可以以阿格列汀和吡格列酮的剂量开始使用Oseni，
• 对于充血性心力衰竭（NYHA I级或II级）患者的剂量为25 mg / 15 mg。

根据血红蛋白A1c（A1C）测得的血糖反应，每天最多可将Oseni剂量滴定至最大25 mg / 45 mg。

在开始服用Oseni或增加剂量后，应仔细监测患者的液体滞留相关不良反应（如吡格列酮所见）（例如体重增加，水肿以及充血性心力衰竭的体征和症状） [请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1） ] 。

肾功能不全的患者

轻度肾功能不全（肌酐清除率[CrCl]≥60 mL / min）的患者无需调整Oseni的剂量。

对于中度肾功能不全（CrCl≥30至<60 mL / min）的患者，Oseni的剂量为每天一次12.5 mg / 15 mg，12.5 mg / 30 mg或12.5 mg / 45 mg。

不建议将Oseni用于患有严重肾功能不全或ESRD的患者[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。在这些患者中，可以考虑根据个人需要每天一次联合服用吡格列酮和阿格列汀6.25 mg。

由于需要根据肾功能进行剂量调整，因此建议在开始Oseni治疗之前及之后定期评估肾功能。

与强CYP2C8抑制剂共同给药

吡格列酮和吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂）的共同给药会使吡格列酮的暴露增加约三倍。因此，与吉非贝齐或其他强CYP2C8抑制剂合用时，Oseni的最大推荐剂量为每日25 mg / 15 mg [见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

• 25 mg / 15 mg片剂为黄色，圆形，双凸和薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 25/15”。
• 25毫克/ 30毫克片剂为桃红色，圆形，双凸形和薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 25/30”。
• 25 mg / 45 mg片剂为红色，圆形，双凸和薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 25/45”。
• 12.5毫克/ 15毫克片剂为浅黄色，圆形，双凸并薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 12.5 / 15”。
• 12.5毫克/ 30毫克片剂为淡桃红色，圆形，双凸和薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 12.5 / 30”。
• 12.5毫克/ 45毫克片剂为淡红色，圆形，双凸并薄膜包衣，一侧印有“ A / P”和“ 12.5 / 45”。

禁忌症

对阿格列汀或吡格列酮，Oseni成分严重过敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。

患有NYHA III级或IV级心力衰竭的患者请勿开始服用[见盒装警告] 。

警告和注意事项

充血性心力衰竭

在有心脏衰竭风险的患者（例如有心脏衰竭病史和肾脏损害史的患者）中开始治疗之前，请考虑Oseni的风险和益处，并观察这些患者的充血性心脏衰竭的体征和症状。应告知患者充血性心力衰竭的典型症状，并应指示患者立即报告此类症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并考虑停用Oseni。

阿格列汀

在EXAMINE试验中，该试验招募了2型糖尿病和近期急性冠状动脉综合征的患者，其中106例（3.9％）的阿格列汀治疗患者和89例（3.3％）的安慰剂治疗患者因充血性心力衰竭住院。

吡格列酮

吡格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药合用时，可能引起剂量相关的体液retention留，当吡格列酮与胰岛素结合使用时，最常见。体液retention留可能导致或加剧充血性心力衰竭[见盒装警告，禁忌症（4）和不良反应（6.1） ] 。

胰腺炎

上市后的环境和随机临床试验中都报告了急性胰腺炎。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，据报道有6例（0.2％）接受阿格列汀25 mg治疗的患者和2例（<0.1％）接受活性比较剂或安慰剂治疗的患者患有急性胰腺炎。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，报告了十例（0.4％）接受阿格列汀治疗的患者和七例（0.3％）接受安慰剂治疗的患者发生了急性胰腺炎。

有胰腺炎病史的患者在使用Oseni时是否罹患胰腺炎的风险增高是未知的。

开始Oseni后，应观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Oseni，并应开始适当的治疗。

过敏反应

上市后有报道称用阿格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。如果怀疑有严重的超敏反应，请中止Oseni，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法[请参阅不良反应（6.3） ]。有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的有血管性水肿病史的患者要谨慎使用，因为尚不清楚此类患者是否易患Oseni血管性水肿。

肝功能

上市后有服用吡格列酮或阿格列汀的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭的报道，尽管其中一些报道所含信息不足，无法确定可能的病因[见不良反应（6.3） ] 。

在2型糖尿病患者中阿格列汀的血糖控制试验中，据报道，接受阿格列汀25 mg治疗的患者中1.3％的患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常上限（ULN）的三倍。使用主动比较器或安慰剂。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，在2.4％的阿格列汀和1.8％的患者中，血清丙氨酸转氨酶升高是参考范围上限的三倍用安慰剂治疗的患者百分比。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或患有发作性充血性心力衰竭的心脏病，这两种疾病均可能导致肝功能检查异常，也可能患有其他形式的肝病，其中许多可以治疗或管理。因此，建议在开始进行Oseni治疗之前，先获得肝脏测试组（ALT，天冬氨酸转氨酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）并评估患者。对于肝功能异常的患者，应谨慎开始Oseni。

报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色深或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝检查异常（ALT大于参考范围上限的三倍），则应中断Oseni治疗，并进行调查以确定可能的原因。如果没有其他肝功能检查异常的解释，则不应重新开始使用Oseni。

浮肿

吡格列酮

在对照临床试验中，吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，且与剂量有关[见不良反应（6.1） ]。在上市后的经验中，已经收到有关新发水肿或水肿恶化的报告。

水肿患者应谨慎使用Oseni。由于噻唑烷二酮类药物（包括吡格列酮）会引起体液retention留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，因此对于有充血性心力衰竭风险的患者，应谨慎使用Oseni。应监测接受Oseni治疗的患者的充血性心力衰竭的体征和症状[参见盒装警告，警告和注意事项（5.1）和患者咨询信息（17） ] 。

骨折

吡格列酮

在PROactive（大血管事件中的吡格列酮前瞻性临床试验）中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天用力滴定至45 mg或安慰剂（N = 2633）除了护理标准。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮的女性骨折发生率为5.1％（44/870），而安慰剂为2.5％（23/905）。在治疗的第一年后注意到了这种差异，并且在研究过程中一直存在。女性患者中观察到的大多数骨折为非椎骨骨折，包括下肢和上肢远端。吡格列酮治疗组（1.7％）相对于安慰剂组（2.1％）未观察到骨折发生率增加。在接受吡格列酮治疗的患者（尤其是女性患者）的护理中应考虑骨折的风险，并应注意根据当前的护理标准评估和维持骨骼健康。

膀胱膀胱肿瘤

吡格列酮

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。此外，在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断为膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗有6例（0.23％），安慰剂治疗有2例（0.08％）。试验完成后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配给吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； [95％CI：0.59-1.72]）。

在观察性研究中，暴露于吡格列酮的患者关于膀胱癌风险的发现各不相同；一些人发现吡格列酮相关的膀胱癌风险增加，而其他人则没有。

在美国进行的一项为期10年的前瞻性大型观察性队列研究发现，与从未接触吡格列酮的糖尿病患者相比，从未接触吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌风险没有统计学上的显着增加（HR = 1.06 [95％CI 0.89–1.26] ）。

一项来自英国的数据进行的回顾性队列研究发现，吡格列酮暴露与膀胱癌之间存在统计学上的显着相关性（HR：1.63； [95％CI：1.22-2.19]）。

在包括美国的10年观察性研究在内的某些研究中，未检测到吡格列酮与膀胱癌的累积剂量或累积持续时间之间的关联，而在其他研究中，则没有。这些研究和其他研究中固有的不一致的发现和局限性排除了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤的风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，在患有活动性膀胱癌的患者中不应该使用Oseni，对于有膀胱癌病史的患者，应考虑血糖控制与未知的癌症复发风险的益处。

与已知会引起低血糖的药物合用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类会引起低血糖症。因此，当与Oseni组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

黄斑水肿

吡格列酮

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中，曾报道过黄斑水肿。一些患者出现视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断出。

诊断黄斑水肿时，大多数患者有周围性水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据当前的护理标准由眼科医生进行定期的眼科检查。报告有任何视觉症状的糖尿病患者，应立即转诊给眼科医生，无论其基础药物或其他物理检查结果如何[见不良反应（6.1） ]。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的致残性关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者经历了症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Oseni期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停止Oseni，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Oseni降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

阿格列汀和吡格列酮

在四项大型，随机，双盲，对照临床试验中，超过1500名2型糖尿病患者接受了阿格列汀与吡格列酮的联合治疗。 Oseni的平均暴露时间为29周，超过100名受试者接受了一年以上的治疗。这项研究包括两项为期16至26周的安慰剂对照研究，以及两项为时26周和52周的主动对照研究。在Oseni小组中，糖尿病的平均病程约为6年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （54％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为54岁（≥65岁的患者中有16％）。

在这四项对照临床研究的汇总分析中，接受Oseni治疗的患者不良反应的总发生率为65％，而使用安慰剂治疗的患者为57％。 Oseni因不良反应而终止治疗的总体比例为2.5％，而安慰剂为2.0％，吡格列酮为3.7％，阿格列汀为1.3％。

表1总结了在≥4％的接受Oseni治疗的患者中发生的不良反应，其发生频率高于接受阿格列汀，吡格列酮或安慰剂的患者。

噻唑烷二酮的阿格列汀附加疗法

此外，在一项为期26周的安慰剂对照，双盲研究中，单独使用噻唑烷二酮或与二甲双胍或磺酰脲类药物联用对噻唑烷二酮缺乏控制的患者接受了阿格列汀补充治疗或安慰剂治疗。 ≥5％的患者和接受安慰剂的患者中报告的不良反应为流感（阿格列汀5.5％；安慰剂4.1％）。

低血糖症

在一项为期26周的安慰剂对照因素研究中，阿格列汀联合吡格列酮对二甲双胍进行背景治疗，阿格列汀25 mg与吡格列酮15 mg，30 mg或45的低血糖发生率分别为0.8％，0％和3.8％毫克分别;阿格列汀25毫克为2.3％；吡格列酮15 mg，30 mg或45 mg分别为4.7％，0.8％和0.8％；安慰剂为0.8％。

在一项对饮食和运动控制不充分的患者中，单独使用阿格列汀，单独使用吡格列酮或将阿格列汀与吡格列酮合用的一项为期26周的主动控制，双盲研究，阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg，0.6时低血糖发生率为3％ 25％的阿格列汀和30％的吡格列酮为1.8％。

在一项为期52周的主动对照双盲研究中，阿格列汀作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合用药的补充疗法，与吡格列酮30 mg至45 mg和二甲双胍的滴定相比，报告低血糖的受试者的发生率为阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg和二甲双胍组分别为4.5％和吡格列酮45 mg和二甲双胍组为1.5％。

阿格列汀

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机，双盲，对照临床试验，其中9052例接受了阿格列汀治疗，3469例接受了安慰剂治疗，2257例接受了活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （49％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为58岁（26％的患者） ≥65岁）。

阿格列汀的平均暴露时间为49周，治疗3348名受试者超过一年。

在这14项对照临床试验的汇总分析中，使用阿格列汀25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73％，而安慰剂为75％，而活性比较剂为70％。阿格列汀25 mg因不良反应而导致的总体治疗中断为6.8％，而安慰剂为8.4％，活性比较剂为6.2％。

表2总结了在≥4％的阿格列汀25 mg治疗的患者中发生的不良反应，并且比接受安慰剂的患者更频繁。

低血糖症

根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的患者低血糖发生率为1.5％，而安慰剂为1.6％。与安慰剂相比，使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项比较老年患者中阿格列汀和磺脲类药物的单药研究中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。

在EXAMINE试验中，研究者报告接受阿格列汀的患者低血糖发生率为6.7％，接受安慰剂的患者为6.5％。据报道，使用阿格列汀治疗的患者中有0.8％发生严重的低血糖不良反应，而使用安慰剂治疗的患者中则有0.6％。

肾功能不全

在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，使用阿格列汀治疗的患者有3.4％，使用安慰剂治疗的患者有1.3％有肾功能不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全（阿格列汀为0.5％，活性比较剂或安慰剂为0.1％），肌酐清除率降低（阿格列汀为1.6％，活性比较剂或安慰剂为0.5％）和血肌酐增加（阿格列汀为0.5％）活性比较剂或安慰剂为0.3％） [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

在高心血管风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，有23％的阿格列汀治疗的患者和21％的安慰剂治疗的患者有研究者报告了肾功能损害的不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全（阿格列汀为7.7％，安慰剂为6.7％），肾小球滤过率降低（阿格列汀为4.9％，安慰剂为4.3％）和肾清除率降低（阿格列汀为2.2％，安慰剂为1.8％） ）。还评估了肾功能的实验室指标。阿格列汀治疗的患者的估计肾小球滤过率降低了25％或更多，安慰剂治疗的患者的估计为18.7％。用阿格列汀治疗的患者中有16.8％的患者患有慢性肾脏疾病分期，使用安慰剂治疗的患者中有15.5％的患者患有慢性肾脏病。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500例2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，其中PROactive临床试验中有2605例吡格列酮治疗了2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，超过6000名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

常见不良反应：16至26周的单药治疗试验

表3提供了吡格列酮在3项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗试验中报告的常见不良反应的发生率和类型的摘要。所报告的术语表示吡格列酮治疗的患者发生率> 5％，并且比接受安慰剂的患者发生率更高。这些不良反应均与吡格列酮剂量无关。

充血性心力衰竭

磺脲类药物试验16至24周，胰岛素试验16至24周以及胰岛素替代16至24周与充血性心力衰竭相关的不良反应发生率摘要二甲双胍试验为（至少一项充血性心力衰竭，为0.2％至1.7％；因充血性心力衰竭而住院，为0.2％至0.9％）。没有反应是致命的。

2型糖尿病和NYHA II类或早期III类充血性心力衰竭的患者被随机分配接受24周的双盲治疗，每日剂量为30 mg至45 mg吡格列酮（N = 262）或格列本脲为每日剂量10 mg至15 mg（N = 256）。表4总结了本研究报告的与充血性心力衰竭相关的不良反应的发生率。

表5汇总了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天强制用药45 mg或安慰剂（N = 2633），此外还提供标准护理。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均A1C为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查吡格列酮对高血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入治疗，脚踝以上的大腿截肢和搭桥手术或腿部血运重建。吡格列酮治疗的514名患者（19.7％）和安慰剂治疗的572名患者（21.7％）从主要复合终点发生了至少一次事件（危险比0.90; 95％置信区间：0.80，1.02; p = 0.10） 。

尽管吡格列酮和安慰剂之间在该复合物中首次事件的三年发生率之间没有统计学上的显着差异，但吡格列酮的死亡率或总的大血管事件没有增加。表6中显示了构成主要复合终点的首次出现的次数和单个事件的总数。

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物组合使用时，会发生剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

浮肿

停用吡格列酮可导致服用吡格列酮引起的水肿可逆。除非同时存在充血性心力衰竭，否则水肿通常不需要住院。

肝功能

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中尚无吡格列酮诱导的肝毒性证据。一项随机，双盲，为期三年的试验，比较了吡格列酮与格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的补充剂，该试验专门用于评估血清ALT升高的发生率是否超过参考范围上限的三倍，每试验的前48周为8周，此后每12周一次。吡格列酮治疗的3/1051（0.3％）患者和格列本脲治疗的9/1046（0.9％）患者的ALT值大于参考范围上限的三倍。迄今为止，吡格列酮对照临床试验数据库中接受吡格列酮治疗的患者的血清ALT均未超过参考范围上限的三倍，相应的总胆红素也未超过参考范围上限的两倍，组合预测严重的药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，根据研究者的临床判断报告了低血糖的不良反应，不需要通过指尖葡萄糖测试进行确认。在磺酰脲试验的第16周附加试验中，吡格列酮30 mg报道的低血糖发生率为3.7％，安慰剂为0.5％。在为期16周的胰岛素试验中，吡格列酮15 mg的低血糖发生率分别为7.9％，吡格列酮30 mg的15.4％和安慰剂4.8％。在磺脲类药物试验的第24周和胰岛素试验的第24周中，吡格列酮45 mg的低血糖发生率均比吡格列酮30 mg的高（分别为15.7％和13.4％）和47.8％和43.5。 ％）。这四项试验中有三名患者因血糖过低而住院。在胰岛素试验的第24周中，所有三名患者均接受30 mg（0.9％）吡格列酮治疗。另外有14名患者报告了严重的低血糖症（定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰），不需要住院治疗。这些患者正在接受45 mg吡格列酮联合磺脲类药物（N = 2）或吡格列酮30 mg或45 mg胰岛素组合（N = 12）。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ]。在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断出患有膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗组有6例（0.23％），安慰剂组有2例（0.08％）。试验完成后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配给吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； 95％CI：0.59-1.72） [请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

实验室异常

吡格列酮

血液学影响

吡格列酮可能导致血红蛋白和血细胞比容降低。 In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

上市后经验

Alogliptin

The following adverse reactions have been identified during the postmarketing use of alogliptin.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Acute pancreatitis, hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria and severe cutaneous adverse reactions, including Stevens-Johnson syndrome, hepatic enzyme elevations, fulminant hepatic failure, severe and disabling arthralgia and bullous pemphigoid , rhabdomyolysis, diarrhea, constipation, nausea and ileus [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3 , 5.4 , 5.10 , 5.11) ] .

Pioglitazone

The following adverse reactions have been identified during the postmarketing use of pioglitazone.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

New onset or worsening diabetic macular edema with decreased visual acuity [see Warnings and Precautions (5.9) ] .

Fatal and nonfatal hepatic failure [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Postmarketing reports of congestive heart failure have been reported in patients treated with pioglitazone, both with and without previously known heart disease and both with and without concomitant insulin administration.

In postmarketing experience, there have been reports of unusually rapid increases in weight and increases in excess of that generally observed in clinical trials. Patients who experience such increases should be assessed for fluid accumulation and volume-related events such as excessive edema and congestive heart failure [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ].

药物相互作用

Alogliptin

Alogliptin is primarily renally excreted.细胞色素（CYP）P450相关的代谢可以忽略不计。 No significant drug-drug interactions were observed with the CYP-substrates or inhibitors tested or with renally excreted drugs [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Strong CYP2C8 Inhibitors

Pioglitazone

An inhibitor of CYP2C8 (eg, gemfibrozil) significantly increases the exposure (area under the concentration-time curve [AUC]) and half-life of pioglitazone. Therefore, the maximum recommended dose of pioglitazone is 15 mg daily if used in combination with gemfibrozil or other strong CYP2C8 inhibitors [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

CYP2C8 Inducers

Pioglitazone

An inducer of CYP2C8 (eg, rifampin) may significantly decrease the exposure (AUC) of pioglitazone. Therefore, if an inducer of CYP2C8 is started or stopped during treatment with Oseni, changes in diabetes treatment may be needed based on clinical response without exceeding the maximum recommended daily dose of 45 mg for pioglitazone [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

托吡酯

Pioglitazone

A decrease in the exposure of pioglitazone and its active metabolites were noted with concomitant administration of pioglitazone and topiramate [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . The clinical relevance of this decrease is unknown; however, when Oseni and topiramate are used concomitantly, monitor patients for adequate glycemic control.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Limited data with Oseni in pregnant women are not sufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage.妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

In animal reproduction studies, no adverse developmental effects were observed when pioglitazone was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at exposures up to 5 and 35 times the 45 mg clinical dose, respectively, based on body surface area. No adverse developmental effects were observed when alogliptin was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at exposures 180 and 149 times the 25 mg clinical dose, respectively, based on plasma drug exposure (AUC) [see Data ] .

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

数据

动物资料

Alogliptin and Pioglitazone

Co-administration of 100 mg/kg alogliptin and 40 mg/kg pioglitazone (39 and 10 times the 25 mg and 45 mg clinical doses, respectively, based on body surface area) to pregnant rats during organogenesis slightly augmented pioglitazone-related fetal effects of delayed development and reduced fetal weights but did not result in embryofetal mortality or teratogenicity.

Alogliptin

分别在200毫克/千克和500毫克/千克的剂量，或25毫克临床剂量的149倍和180倍的剂量下，在器官发生期间给予怀孕的兔子和大鼠的阿格列汀没有引起不良的发育影响。血浆药物暴露（AUC）。在给怀孕大鼠口服给药后，观察到了阿格列汀的胎盘向胎儿的转移。

No adverse developmental outcomes were observed in offspring when alogliptin was administered to pregnant rats during gestation and lactation at doses up to 250 mg/kg (~95 times the 25 mg clinical dose, based on AUC).

Pioglitazone

Pioglitazone administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5-times the 45 mg clinical dose), but delayed parturition and reduced embryofetal viability at 40 and 80 mg/kg, or ≥9-times the 45 mg clinical dose, by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis, no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35-times the 45 mg clinical dose), but reduced embryofetal viability at 160 mg/kg, or ~69-times the 45 mg clinical dose, by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation and lactation, delayed postnatal development, attributed to decreased body weight, occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg and above or ≥2 times the 45 mg clinical dose, by body surface area.

哺乳期

风险摘要

There is no information regarding the presence of pioglitazone or alogliptin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Pioglitazone and alogliptin are present in rat milk; however, due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not reliably predict drug levels in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Oseni and any potential adverse effects on the breastfed infant from Oseni or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in ovulation in some anovulatory women.

儿科用

Safety and effectiveness of Oseni in pediatric patients have not been established.

Oseni is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults, including fluid retention and congestive heart failure, fractures and urinary bladder tumors [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.5 , 5.6 , 5.7) ] .

老人用

Alogliptin and Pioglitazone

Of the total number of patients (N=1533) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin and pioglitazone, 248 (16.2%) patients were 65 years and older and 15 (1%) patients were 75 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. While this and other reported clinical experiences have not identified differences in responses between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be excluded.

Alogliptin

Of the total number of patients (N=9052) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin, 2257 (24.9%) patients were ≥65 years old and 386 (4.3%) patients were ≥75 years old. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients ≥65 years old and younger patients.

Pioglitazone

A total of 92 patients (15.2%) treated with pioglitazone in the three pooled, 16 to 26 week, double-blind, placebo-controlled, monotherapy trials were ≥65 years old and two patients (0.3%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to sulfonylurea trials, 201 patients (18.7%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.8%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to metformin trials, 155 patients (15.5%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.9%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to insulin trials, 272 patients (25.4%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 22 (2.1%) were ≥75 years old.

In PROactive, 1068 patients (41%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 42 (1.6%) were ≥75 years old.

In pharmacokinetic studies with pioglitazone, no significant differences were observed in pharmacokinetic parameters between elderly and younger patients. These clinical experiences have not identified differences in effectiveness and safety between the elderly (≥65 years) and younger patients although small sample sizes for patients ≥75 years old limit conclusions [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

Alogliptin

A total of 602 patients with moderate renal impairment (eGFR ≥30 and <60 mL/min/1.73 m 2 ) and four patients with severe renal impairment/end-stage renal disease (eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 or <15 mL/min/1.73 m 2 , respectively) at baseline were treated with alogliptin in clinical trials in pat