肌动蛋白钙

描述

Actonel和钙是一种共同包装的产品，其中包含ACTONEL（瑞斯膦酸钠片，35 mg），每周一次，以及碳酸钙片，USP（1250 mg，相当于500 mg元素钙），在剩下的6天中每天服用。周。每个包装均包含28天的疗程。

艾通

ACTONEL（瑞斯膦酸钠片）是吡啶基双膦酸盐，可抑制破骨细胞介导的骨吸收并调节骨代谢。 Actonel钙复合包装中的每个ACTONEL片剂均含有相当于35 mg半五水合物形式的无水Rosedronate钠和少量一水合物。为利塞膦酸钠半五水合物的经验式为C 7 H 10 NO 7 P 2的Na·2.5 H 2 O.利塞膦酸钠的化学名称为[1-羟基-2-（3-吡啶基）亚乙基]二[膦酸]一钠盐。利塞膦酸钠半五水合物的化学结构如下：

利塞膦酸钠是一种细的白色至类白色无味结晶粉末。它可溶于水和水溶液，基本上不溶于常见的有机溶剂。

钙

碳酸钙的经验公式为CaCO 3 ，分子量为100.09。

碳酸钙以碳酸钙片剂的形式提供，USP含有1250 mg碳酸钙（相当于500 mg元素钙）。碳酸钙是一种细的，白色，无味，无味的粉末。它稳定且不吸湿。

碳酸钙按照USP标准配制，以满足崩解或溶解，重量，纯度和效能的要求。

非活性成分：

交聚维酮，氧化铁红，氧化铁黄，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，二氧化硅，二氧化钛。

预胶化淀粉，淀粉羟乙酸钠，FD＆C蓝色＃2，硬脂酸镁，聚乙二醇3350，羟丙甲纤维素，Opaspray浅蓝色，聚山梨酯80。

临床药理学

艾通

ACTONEL对骨骼中的羟基磷灰石晶体具有亲和力，并可用作抗吸收剂。在细胞水平上，ACTONEL抑制破骨细胞。破骨细胞正常粘附在骨表面，但显示出主动吸收减少的证据（例如，缺乏褶皱的边界）。大鼠，狗和小型猪的组织形态计量学表明ACTONEL治疗可降低骨转换（激活频率，即骨重塑部位被激活的速率）和骨重塑部位的骨吸收。

吸收率：

口服给药后吸收相对较快（t max〜1小时），并在整个上消化道中发生。所吸收剂量的分数与所研究范围内的剂量无关（单剂量为2.5至30毫克；多剂量为2.5至5毫克）。每天给药57天内观察到血清中的稳态状态。 30毫克片剂的平均绝对口服生物利用度为0.63％（90％CI：0.54％至0.75％），与溶液相当。与空腹状态下的剂量（给药前10小时或给药后4小时不进食或饮水）相比，早餐前0.5小时服用30 mg剂量（三片10 mg片剂）的吸收程度降低了55％。与空腹状态下的早餐相比，早餐前1小时的给药使吸收程度降低了30％。早餐前0.5小时或晚餐后2小时（晚餐）服用，吸收程度相似。早餐前至少30分钟服用ACTONEL是有效的。

分配：

人的平均稳态分布体积为6.3 L / kg。人血浆蛋白与药物的结合率约为24％。对大鼠和狗静脉注射单剂量[ 14 C]利塞膦酸盐的临床前研究表明，大约60％的剂量分布在骨骼上。其余剂量从尿中排出。在大鼠中多次口服给药后，软组织中利塞膦酸盐的摄取范围为0.001％至0.01％。

代谢：

没有证据表明利塞膦酸盐全身代谢。

消除：

吸收剂量的大约一半在24小时内排泄到尿液中，而静脉注射剂量的85％在28天内从尿液中回收。平均肾清除率是105 mL / min（CV = 34％），平均总清除率是122 mL / min（CV = 19％），差异主要反映出非肾清除率或由于吸附到骨骼引起的清除率。肾清除率不是浓度依赖性的，并且肾清除率和肌酐清除率之间存在线性关系。粪便中未吸收的药物被清除。一旦利塞膦酸盐被吸收，血清浓度-时间曲线便是多相的，初始半衰期约为1.5小时，终末指数半衰期为480小时。假定该终末半衰期代表了利塞膦酸盐从骨表面的解离。

钙

钙是矿化的主要基质，对骨骼具有抗吸收作用。钙抑制PTH分泌并减少骨转换。众所周知，PTH水平升高会导致与年龄有关的骨质流失，尤其是在皮质部位，而骨转换率升高是骨折的独立危险因素。

吸收率：

消化过程中，钙以可溶的离子化形式从钙络合物中释放出来，可从小肠吸收。吸收可以通过被动和主动机制进行。钙的主动吸收高度依赖于维生素D，而维生素D缺乏会降低钙的吸收。随着钙摄入量的增加，主动转移机制趋于饱和，并且越来越多的钙通过被动扩散被吸收。碳酸钙的吸收是剂量依赖性的，当剂量高达500 mg时，分数吸收最高。钙的吸收还取决于pH值，在碱性条件下吸收会降低。与食物一起食用时，碳酸钙对钙的吸收增加。

分配：

血清中约50％的钙为生理活性离子化形式。约10％与磷酸盐，柠檬酸盐或其他阴离子络合。其余的40％与蛋白质结合，主要是白蛋白。

消除：

小肠中未吸收的钙从粪便中排出。肾排泄在很大程度上取决于肾小球滤过和钙小管的重吸收，其中肾小球滤过液中钙的重吸收率超过98％。此过程受活性维生素D和PTH的调节。

特殊人群：

小儿科：

尚未对年龄小于18岁的患者进行Riseronate药代动力学的研究。

性别：

男性和女性口服后的生物利用度和药代动力学相似。

老人科：

在老年人（> 60岁）和年轻受试者中，生物利用度和处置方式相似。无需调整剂量。

种族：

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肾功能不全：

利塞膦酸主要通过肾脏排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30 mL / min的患者中Risedronate的肾脏清除率降低了约70％。由于缺乏临床经验，不建议将ACTONEL用于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者。肌酐清除率≥30 mL / min的患者无需调整剂量。

肝功能不全：

尚未进行评估利塞膦酸盐在肝功能不全患者中的安全性或有效性的研究。 Riseronate在大鼠，狗和人的肝脏制剂中不代谢。在大鼠的胆汁中排泄出少量的药物（<静脉内剂量的0.1％）。因此，肝功能不全患者不太可能需要调整剂量。

患有胃酸缺乏症的患者，除非与食物一起服用，否则其从碳酸钙中吸收钙的能力很差。

性别：

关于性别，从碳酸钙吸收钙的研究还不够。

老人科：

年轻（20至27岁）和老年（63至71岁）女性服用1 g元素钙作为碳酸钙后，其生物利​​用度在临床上无显着差异。

种族：

尚未研究种族对口服碳酸钙吸收钙的影响。

肾功能不全：

肾脏疾病通过影响维生素D代谢，磷排泄和PTH来影响钙稳态。肾病患者（肌酐清除率<30 mL / min）应谨慎服用钙，以避免钙磷离子产物（Ca x Phos）升高和钙化病的发展。

药效学：

绝经后妇女骨质疏松症的治疗和预防：

骨质疏松症的特征是骨量减少和骨折风险增加，最常见于脊柱，臀部和腕部。

可以通过发现低骨量，X射线骨折的证据，骨质疏松性骨折的病史或指示椎骨骨折的身高下降或驼背病来证实诊断。骨质疏松症发生在男性和女性之间，但在绝经后的女性中更为普遍。在健康的人类中，骨骼的形成和吸收是紧密相连的。旧骨头被吸收并被新形成的骨头替代。在绝经后骨质疏松症中，骨吸收超过骨形成，导致骨质流失和骨折风险增加。绝经后，脊柱和髋部骨折的风险增加；在50岁的女性中，大约40％会在其一生中经历与骨质疏松症相关的骨折。在经历了1次与骨质疏松症相关的骨折后，与未骨折人群相比，未来骨折的风险增加了5倍。

ACTONEL治疗可降低通常在绝经后骨质疏松症中出现的骨转换率。在临床试验中，对绝经后妇女服用ACTONEL会导致骨转换的生化指标降低，包括尿中的脱氧吡啶并啉/肌酐和尿胶原交联的N-端肽（骨吸收的标志）以及血清骨特异性碱性磷酸酶（骨形成）。在5mg剂量下，在治疗的14天内明显减少了脱氧吡啶啉/肌酐。正如预期的那样，由于骨吸收和骨形成的耦合特性，观察到骨形成标记的变化要晚于吸收标记的变化。在治疗的3个月内，骨特异性碱性磷酸酶降低了约20％。到治疗的第六个月，骨转换指标达到最低值，比基线值低约40％，并且在持续治疗长达3年的时间内保持稳定。骨转换率最早可在14天之内下降，并且在治疗后约6个月内最大程度地下降，从而实现了一种新的稳态，该状态更接近绝经前女性的骨转换率。在一项为期1年的研究中，比较了ACTONEL用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的每日和每周口服给药方案，每天5毫克ACTONEL和每周35毫克ACTONEL每周一次可使尿胶原交联的N-端肽减少60％和61％ ， 分别。此外，每天5 mg ACTONEL组和35 mg ACTONEL组每周血清中骨特异性碱性磷酸酶分别降低42％和41％。 ACTONEL不是雌激素，没有雌激素治疗的益处和风险。

由于抑制了骨吸收，在6个月内观察到血清钙（<1％）和血清磷酸盐（<3％）的无症状和通常短暂的基线降低，血清PTH水平的补偿性增加（<30％）在骨质疏松症患者中进行临床试验。 ACTONEL组和安慰剂组在3年时血清钙，磷酸盐或PTH水平无显着差异。在一项为期1年的研究中，比较了绝经后妇女ACTONEL每日和每周口服给药方案的情况，每天12 mg的ACTONEL组和35 mg每周一次的ACTONEL组在12个月时的基线平均变化相似，血清钙（ 0.4％和0.7％），磷酸盐（-3.8％和-2.6％）和PTH（6.4％和4.2％）。

钙的施用降低了骨质疏松症的绝经后妇女中常见的骨转换率升高。在绝经后妇女的随机，安慰剂对照研究中，服用钙（500 mg至1600 mg）降低了骨转换的生化指标，包括尿N-端肽，无尿吡啶啉（骨吸收的标志），碱性磷酸酶和骨钙蛋白（骨的标志）相对于安慰剂治疗的女性）。

补钙可能会暂时增加血清钙的水平，同时补偿血清PTH的减少和尿钙的增加。但是，尿钙和血清钙水平通常保持在正常参考范围内。

临床研究

艾通

两项大型，随机，安慰剂对照，双盲研究证实了ACTONEL 5 mg / day在绝经后骨质疏松症中的骨折疗效，该研究共纳入了近4000名绝经后女性。多国研究（VERT MN）（ACTONEL 5 mg，n = 408）主要在欧洲和澳大利亚进行。在北美（VERT NA）进行了第二项研究（ACTONEL 5 mg，n = 821）。根据先前的椎体骨折的影像学证据选择患者，因此确定患有疾病。在研究进入阶段，每位患者的平均椎骨骨折平均数在VERT MN中为4，在VERT NA中为2.5，具有广泛的基线骨矿物质密度（BMD）水平。这些研究中的所有患者均接受补充钙1000毫克/天。维生素D水平低（约40 nmol / L或更低）的患者也每天补充维生素D 500 IU。

在2项大型，随机，安慰剂对照试验（BMD MN和BMD NA）中，还证明了ACTONEL治疗对BMD的积极作用，该试验招募了约1200名绝经后妇女（ACTONEL 5 mg，n = 394）。低腰椎骨量（比绝经前平均值低2 SD），而不是椎骨骨折史。

绝经后骨质疏松妇女的一项为期一年，双盲，多中心的研究显示，每周一次35 mg ACTONEL（n = 485）在治疗上等同于每天5 mg ACTONEL（n = 480）。在完成者的主要疗效分析中，每天5 mg组（n = 391）的腰椎BMD在1年时从基线的平均增加为4.0％（3.7、4.3； 95％置信区间[CI]），为3.9％每周一次35 mg组（n = 387）（3.6，4.3; 95％CI），每天5 mg和每周35 mg的平均差为0.1％（-0.42，0.55; 95％CI）。最后进行的意向治疗分析的结果与完成者的主要功效分析一致。这两个治疗组在其他骨骼部位的BMD升高方面也相似。

对椎骨骨折的影响：

影像学诊断出先前未变形的椎骨骨折（新骨折）和先前存在的椎骨骨折的恶化；这些骨折中的一些也与症状有关（即临床骨折）。每年安排脊柱X线照片，并根据患者首次诊断出骨折的时间进行前瞻性计划分析。这些研究的主要终点是0到3年间新的和恶化的椎骨骨折的发生率。每天5毫克ACTONEL可以在所有时间点显着降低VERT NA和VERT MN的新的和恶化的椎骨骨折和新的椎骨骨折的发生率（表1 ）。在研究开始时有2个或更多椎骨骨折的患者亚组中看到的风险降低与总体研究人群中看到的相似。

对骨质疏松症相关的非椎骨骨折的影响：

在VERT MN和VERT NA中，定义了一个前瞻性计划的疗效终点，该终点包括所有经放射影像学证实的与骨质疏松症相关的骨骼部位骨折。这些部位的骨折统称为骨质疏松症相关的非椎骨骨折。每天服用5 mg ACTONEL可以显​​着降低VERT NA在3年内非椎骨性骨质疏松相关骨折的发生率（8％vs. 5％；相对危险度降低39％），并将VERT MN的骨折发生率从16％降低至11％。合并研究后，从11％显着降低到7％，相对风险降低了36％。图1显示了整体结果以及组合研究中各个骨骼部位的结果。

图1非椎体骨质疏松症相关骨折，3年累计发生率：VERT MN和VERT NA合并

对身高的影响：

在两项为期三年的骨质疏松症治疗研究中，站立身高每年通过测速仪测量。在研究期间，ACTONEL组和安慰剂治疗组均失去身高。在统计学上，接受ACTONEL的患者的身高下降明显少于接受安慰剂的患者。在VERT MN中，每天5毫克ACTONEL组的年平均身高变化为-1.3毫米/年，而安慰剂组为-2.4毫米/年。在VERT NA中，每天5毫克ACTONEL组的年平均身高变化为-0.7毫米/年，而安慰剂组为-1.1毫米/年。

对骨矿物质密度的影响：

对绝经后骨质疏松症妇女（VERT MN，VERT NA，BMD MN，BMD NA）进行的4项随机，安慰剂对照试验的结果表明，与使用ET1相比，每天服用5 mg ACTONEL可以增加脊柱，臀部和腕部的BMD。安慰剂。表2显示，与安慰剂相比，在这些试验中，腰椎，股骨颈，股骨转子和中轴半径处的BMD显着增加。因此，总的ACTONEL可逆转BMD的丧失，而BMD是骨质疏松症发展的重要因素。在两项VERT研究（VERT MN和VERT NA）中，ACTONEL每天5 mg的腰椎BMD升高，在治疗3年中逐渐升高，并且在6个月及以后的所有时间相对于基线和安慰剂具有统计学意义点。

组织学/组织形态计量学：

在终点处获得了110名绝经后妇女的骨活检。患者每天接受ACTONEL（2.5 mg或5 mg）或安慰剂治疗2至3年。组织学评估（n = 103）显示，接受ACTONEL治疗的女性没有骨软化症，骨矿化受损或对骨骼的其他不良影响。这些发现表明，在ACTONEL给药期间形成的骨骼质量正常。根据基线和治疗后的活检样本（来自23例接受ACTONEL 5 mg治疗的患者和21例接受安慰剂治疗的患者），评估组织形态计量参数矿化表面（即骨转换指标）。在接受ACTONEL治疗的患者中，矿化表面适度下降（中位百分比变化：ACTONEL 5 mg，-74％；安慰剂，-21％），与已知的治疗对骨转换的影响相一致。

在一项为期2年，双盲，安慰剂对照研究的383名患者中，每天服用5 mg ACTONEL可以在绝经后3年内防止绝大部分绝经后妇女（42至63岁）的骨质流失（ACTONEL 5 mg，n = 129）。该研究中的所有患者均接受补充钙1000毫克/天。早在开始ACTONEL治疗后3个月就观察到BMD升高。与研究结束时的安慰剂相比，5 mg ACTONEL可使腰椎，股骨颈和转子的BMD显着平均增加（图2 ）。每日5 mg ACTONEL对基线腰椎BMD较低（绝经前平均值以下1 SD）和基线腰椎BMD正常的患者也有效。治疗1年后，接受ACTONEL和安慰剂治疗的女性远端骨密度降低。

图2 BMD与基线相比的变化：两年预防研究

ACTONEL 35 mg每周一次，在278名患者中进行的为期1年，双盲，安慰剂对照的为期1年的双盲安慰剂对照研究中，预防无骨质疏松的绝经后妇女（年龄在44至64岁之间）的骨质流失（ACTONEL 35 mg，n = 136）。所有患者每天补充1000 mg元素钙和400 IU维生素D。主要疗效指标是使用LOCF治疗1年后，腰椎BMD与基线相比的百分比变化（最新观察结转）。每周一次ACTONEL 35 mg导致腰椎BMD与安慰剂的统计学差异为+ 2.9％（利塞膦酸盐的最小二乘平均值为+ 1.83％；安慰剂为-1.05％）。每周一次ACTONEL 35 mg在总股骨近端+ 1.5％（瑞斯膦酸盐+ 1.01％;安慰剂-0.53％），股骨颈+ 1.2％（瑞斯膦酸盐+ 0.22％;总股骨近端）上也显示出与安慰剂相比BMD具有统计学意义的平均差异。安慰剂-1.00％）和大转子+ 1.8％（瑞斯膦酸盐+ 1.07％；安慰剂-0.74％）。

激素替代疗法联合给药：

在一项为期37年至37岁的女性为期1年的随机，双盲研究中，将每日5 mg ACTONEL与每天0.625 mg共轭雌激素（n = 263）联合使用的效果与单纯共轭雌激素（n = 261）的效果进行了比较。 82岁，平均绝经后14年。表3给出了这项研究的BMD结果。

组织学/组织形态计量学：

在终点获得了53名绝经后妇女的骨活检。患者每天接受ACTONEL 5 mg加雌激素或单独的雌激素治疗1年。组织学评估（n = 47）表明接受ACTONEL加雌激素治疗的患者的骨骼具有正常的片状结构和正常的矿化作用。根据基线和治疗后的活检样本（来自12名接受ACTONEL加雌激素治疗的患者和12名单独接受雌激素治疗的患者），评估了组织形态计量参数矿化表面（衡量骨转换）。两个治疗组的矿化表面均减少（中位数变化：ACTONEL加雌激素，-79％；单独雌激素，-50％），与这些药物对骨转换的已知作用相一致。

动物药理和/或毒理学

艾通

利塞膦酸钠在去卵巢大鼠和小型猪中显示出有效的抗破骨细胞，抗再吸收的活性。对于大鼠和小型猪，分别以表面积（mg / m 2 ）为基准，口服剂量最高为人建议的口服剂量35 mg /周的4倍和25倍时，骨量和生物力学强度呈剂量依赖性增加。 Riseronate治疗维持BMD与骨骼强度之间的正相关，并且对骨骼结构或矿化没有负面影响。在完整的狗中，以表面积（mg / m 2 ）计，口服剂量为人35毫克/周剂量的0.35至1.4倍，在骨骼重塑单位水平，利塞膦酸盐诱导阳性骨平衡。

在口服剂量为1 mg / kg /天（基于表面积mg / m 2 ，约为人35 mg /周剂量的5倍）的狗中，利塞膦酸盐导致caused骨骨折愈合延迟。观察到的骨折愈合延迟类似于其他双膦酸盐。剂量为0.1 mg / kg /天（基于表面积mg / m 2 ，约为人35 mg /周剂量的0.5倍的0.5倍）时，不会发生这种作用。

Schenk大鼠测定法是基于对药物治疗后的成年大鼠的骨phy进行组织学检查，结果表明，即使在最高测试剂量（5 mg / kg /天，皮下）下，利塞膦酸盐也不会干扰骨矿化。最低的抗吸收剂量（在该模型中为1.5 mcg / kg /天），约为表面积（mg / m 2 ）人35 mg /周剂量的8倍。这表明以治疗剂量施用的ACTONEL不太可能诱发骨软化症。

钙

已发表的研究表明，饮食中钙的摄入量变化会影响动物的骨骼生长和骨骼发育，以及雌激素耗竭/卵巢切除和衰老的动物模型中的骨质流失。

适应症和用途

绝经后骨质疏松症：

含钙肌动蛋白可用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，ACTONEL可增加BMD并降低椎骨骨折的发生率以及非椎骨性骨质疏松症相关骨折的复合终点（请参阅临床研究）。骨质疏松症可以通过骨质疏松性骨折的存在或病史，或通过发现低骨量（例如，比绝经前平均值低至少2 SD）来证实。

ACTONEL可用于绝经后妇女，这些妇女有发展为骨质疏松症的风险，并且其理想的临床结果是维持骨量并降低骨折的风险。

诸如骨质疏松症的家族史，先前的骨折，吸烟，BMD（比绝经前平均值低至少1 SD），高骨转换，瘦身，白种人或亚洲种族以及更年期早期等因素与骨质疏松症的患病风险增加相关和骨折。当考虑使用ACTONEL预防骨质疏松症时，这些危险因素的存在可能很重要。

禁忌症

艾通

• 低钙血症（请参阅一般注意事项）
• 对本产品任何成分的超敏反应
• 无法站立或坐直至少30分钟

钙

• 任何原因引起的高钙血症，包括但不限于甲状旁腺功能亢进，恶性高钙血症或结节病。
• 对产品任何成分的已知超敏反应。

警告

艾通

双膦酸盐可能会引起上消化道疾病，例如吞咽困难，食管炎，食道或胃溃疡（请参阅预防措施）。

钙

请参阅注意事项

预防措施

一般：

在开始ACTONEL治疗之前，应有效治疗低钙血症和其他骨骼及矿物质代谢紊乱。钙和维生素D的充分摄入对所有患者都很重要。不建议将ACTONEL用于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者。

双膦酸盐已与胃肠道疾病有关，例如吞咽困难，食管炎和食道或胃溃疡。据报道，在上市后的经验中双膦酸盐具有这种关联性，但在大多数批准前的临床试验（包括使用ACTONEL进行的临床试验）中均未发现。应当告知患者，按照说明服用药物对于将这些事件的风险降至最低至关重要。他们应将ACTONEL与足够的白水（6至8盎司）一起服用，以利于向胃内输送，并且在服药后30分钟内不应躺下。

据报道，双膦酸盐治疗的患者主要发生在颌骨坏死。大多数病例发生在接受牙科手术（例如拔牙）的癌症患者中，但有些病例发生在绝经后骨质疏松症或其他诊断中。大多数报道的病例是静脉注射双膦酸盐治疗的患者，有些则是口服治疗的患者。

对于需要牙科手术的患者，尚无数据可表明在手术之前中断双膦酸盐治疗是否会降低颌骨骨坏死的风险。临床判断应根据个人获益/风险评估指导每位患者的治疗计划。

肌肉骨骼疼痛：

在上市后的经验中，很少有服用双膦酸盐类药物的患者出现严重的骨，关节和/或肌肉疼痛的情况，偶有失能的报道（见不良反应）。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者在停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

肌钙蛋白钙不能用于治疗低钙血症。每日总钙摄入量超过1500 mg并没有显示出额外的骨骼益处，而每天摄入2000 mg以上钙与增加高钙血症和肾结石等不良反应的风险相关。

钙的施用与肾结石风险的轻微增加有关。

有肾结石或高钙尿症病史的患者，应进行代谢评估以寻找可导致这些病症的原因。如果这些患者需要服用钙片，则应定期监测尿钙排泄和其他适当的检查。

胃酸缺乏症患者可能会减少钙的吸收。与食物一起服用钙可增强吸收。

应当同时使用含钙的抗酸剂，以防止钙的过量摄入。

给患者的信息：

应告知患者特别注意给药说明，因为根据说明服用药物失败可能会损害临床益处。具体而言，应在当天的第一份食物或饮料（水除外）之前至少30分钟服用ACTONEL。

To facilitate delivery to the stomach, and thus reduce the potential for esophageal irritation, patients should take ACTONEL while in an upright position (sitting or standing) with a full glass of plain water (6 to 8 oz). Patients should not lie down for 30 minutes after taking the medication (see PRECAUTIONS, General ). Patients should not chew or suck on the tablet because of a potential for oropharyngeal irritation.

Patients should be instructed that if they develop symptoms of esophageal disease (such as difficulty or pain upon swallowing, retrosternal pain or severe persistent or worsening heartburn) they should consult their physician before continuing ACTONEL.

Patients should be instructed that if they miss a dose of ACTONEL 35 mg once a week, they should take 1 tablet on the morning after they remember and return to taking 1 tablet once a week, as originally scheduled on their chosen day. Patients should not take 2 tablets on the same day.

Patients should receive supplemental calcium and vitamin D if dietary intake is inadequate (see PRECAUTIONS, General ). Calcium supplements or calcium-, aluminum-, and magnesium-containing medications may interfere with the absorption of ACTONEL and should be taken at a different time of the day, as with food.

Weight-bearing exercise should be considered along with the modification of certain behavioral factors, such as excessive cigarette smoking, and/or alcohol consumption, if these factors exist.

Physicians should instruct their patients to read the Patient Information before starting therapy with ACTONEL 35 mg and to re-read it each time the prescription is renewed.

Patients should be reminded to give all of their health care providers an accurate medication history. Instruct patients to tell all of their health care providers that they are taking ACTONEL. Patients should be instructed that any time they have a medical problem they think may be from ACTONEL, they should talk to their doctor.

Calcium should be used as an adjunct to osteoporosis therapies.

The patient should be informed to take the calcium tablets with food to facilitate calcium absorption.

药物相互作用：

No specific drug-drug interaction studies were performed. Risedronate is not metabolized and does not induce or inhibit hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes (Cytochrome P450).

Calcium Supplements/Antacids:

Co-administration of ACTONEL and calcium, antacids, or oral medications containing divalent cations will interfere with the absorption of ACTONEL.

Hormone Replacement Therapy:

One study of about 500 early postmenopausal women has been conducted to date in which treatment with ACTONEL (5 mg/day) plus estrogen replacement therapy was compared to estrogen replacement therapy alone. Exposure to study drugs was approximately 12 to 18 months and the primary endpoint was change in BMD. If considered appropriate, ACTONEL may be used concomitantly with hormone replacement therapy.

Aspirin/Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs):

Of over 5700 patients enrolled in the ACTONEL Phase 3 osteoporosis studies, aspirin use was reported by 31% of patients, 24% of whom were regular users (3 or more days per week). Forty-eight percent of patients reported NSAID use, 21% of whom were regular users. Among regular aspirin or NSAID users, the incidence of upper gastrointestinal adverse experiences in ACTONEL-treated patients (24.5%) was similar to that in placebo-treated patients (24.8%).

H2 Blockers and Proton Pump Inhibitors (PPIs):

Of over 5700 patients enrolled in the ACTONEL Phase 3 osteoporosis studies, 21% used H 2 blockers and/or PPIs. Among these patients, the incidence of upper gastrointestinal adverse experiences in the ACTONEL-treated patients was similar to that in placebo-treated patients.

Bisphosphonates:

Oral bisphosphonates (such as risedronate, alendronate, etidronate, ibandronate): Decreased absorption of the bisphosphonate may occur when the bisphosphonate and calcium are taken together.

Thyroid hormones:

Levothyroxine: Concomitant intake of levothyroxine and calcium carbonate was found to reduce levothyroxine absorption and increase serum thyrotropin levels.

Fluoroquinolones:

Fluoroquinolones (such as ciprofloxacin, moxifloxacin, and ofloxacin): Concomitant administration of a fluoroquinolone and calcium carbonate may decrease the absorption of the fluoroquinolone.

Systemic glucocorticoids:

Calcium absorption is reduced when calcium carbonate is taken concomitantly with systemic glucocorticoids.

四环素：

Tetracyclines (such as doxycycline, minocycline, tetracycline): Concomitant administration of a tetracycline and calcium carbonate may decrease the absorption of the tetracycline.

Thiazide diuretics:

Reduced urinary excretion of calcium has been reported during concomitant use of calcium carbonate and thiazide diuretics.

Vitamin D:

Vitamin D and vitamin D analogues (such as calcitriol, doxercalciferol, and paricalcitol): Absorption of calcium may be increased when calcium carbonate is given concomitantly with vitamin D analogues.

Iron:

Calcium may interfere with the absorption of iron. Patients being treated for iron deficiency should take iron and calcium at different times of the day.

Drug/Laboratory Test Interactions:

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。 Specific studies with ACTONEL have not been performed.

致癌，诱变，生育力受损：

In a 104-week carcinogenicity study, rats were administered daily oral doses of risedronate up to 24 mg/kg/day (approximately 50 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). There were no significant drug-induced tumor findings in male or female rats. The high dose male group of 24 mg/kg/day was terminated early in the study (Week 93) due to excessive toxicity, and data from this group were not included in the statistical evaluation of the study results. In an 80-week carcinogenicity study, mice were administered daily oral doses up to 32 mg/kg/day (approximately 30 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). There were no significant drug-induced tumor findings in male or female mice.

Risedronate did not exhibit genetic toxicity in the following assays: In vitro bacterial mutagenesis in Salmonella and E. coli (Ames assay), mammalian cell mutagenesis in CHO/HGPRT assay, unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes and an assessment of chromosomal aberrations in vivo in rat bone marrow.

In female rats, ovulation was inhibited at an oral dose of risedronate of 16 mg/kg/day (approximately 30 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). Decreased implantation was noted in female rats treated with doses ≥7 mg/kg/day (14 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). In male rats, testicular and epididymal atrophy and inflammation were noted at 40 mg/kg/day (80 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). Testicular atrophy was also noted in male rats after 13 weeks of treatment at oral doses of 16 mg/kg/day (approximately 30 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). There was moderate-to-severe spermatid maturation block after 13 weeks in male dogs at an oral dose of 8 mg/kg/day (approximately 50 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ).

怀孕：

Pregnancy Category C: Survival of neonates was decreased in rats treated during gestation with oral doses of risedronate ≥16 mg/kg/day (approximately 30 times the systemic exposure following a 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). Body weight was decreased in neonates from dams treated with 80 mg/kg (approximately 160 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). In rats treated during gestation, the number of fetuses exhibiting incomplete ossification of sternebrae or skull was statistically significantly increased at 7.1 mg/kg/day (approximately 14 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). Both incomplete ossification and unossified sternebrae were increased in rats treated with oral doses ≥16 mg/kg/day (approximately 30 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). A low incidence of cleft palate was observed in fetuses from female rats treated with oral doses ≥3.2 mg/kg/day (approximately 20 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). The relevance of this finding to human use of ACTONEL is unclear. No significant fetal ossification effects were seen in rabbits treated with oral doses up to 10 mg/kg/day during gestation (40 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ). However, in rabbits treated with 10 mg/kg/day, 1 of 14 litters were aborted and 1 of 14 litters were delivered prematurely.

Similar to other bisphosphonates, treatment during mating and gestation with doses as low as 3.2 mg/kg/day (approximately 20 times the 35 mg/week human dose based on surface area, mg/m 2 ) has resulted in periparturient hypocalcemia and mortality in pregnant rats allowed to deliver.

Bisphosphonates are incorporated into the bone matrix, from which they are gradually released over periods of weeks to years. The amount of bisphosphonate incorporation into adult bone, and hence, the amount available for release back into the systemic circulation, is directly related to the dose and duration of bisphosphonate use. There are no data on fetal risk in humans. However, there is a theoretical risk of fetal harm, predominantly skeletal, if a woman becomes pregnant after completing a course of bisphosphonate therapy. The impact of variables such as time between cessation of bisphosphonate therapy to conception, the particular bisphosphonate used, and the route of administration (intravenous versus oral) on this risk has not been studied.

There are no adequate and well-controlled studies of ACTONEL in pregnant women. ACTONEL should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus.

Nursing Women:

Risedronate was detected in feeding pups exposed to lactating rats for a 24-hour period post-dosing, indicating a small degree of lacteal transfer. It is not known whether risedronate is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from bisphosphonates, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用途：

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用途：

Of the patients receiving ACTONEL in postmenopausal osteoporosis studies (see CLINICAL STUDIES ), 47% were between 65 and 75 years of age, and 17% were over 75. No overall differences in efficacy or safety were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

There are no published data that specifically compare the efficacy and safety between postmenopausal women above and below the age of 65 years.

Use in Men:

The safety a