Actoplus Met的适应症和用法

当同时使用吡格列酮和二甲双胍治疗时，Actoplus Met可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ] 。

重要使用限制

吡格列酮仅在存在内源性胰岛素时才发挥其降血糖作用。 Actoplus Met不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

患有肝病的患者要谨慎[见警告和注意事项（5.5） ] 。

Actoplus达到剂量和管理

对所有患者的建议

Actoplus Met应随餐服用，以减少与二甲双胍有关的胃肠道副作用。

如果认为使用含有吡格列酮和二甲双胍的组合片剂治疗是合适的，则建议的起始剂量为：

• 在评估治疗反应和耐受性是否适当后，每天两次15 mg / 500 mg每天一次或15 mg / 850 mg每天一次，并根据需要逐渐滴定，
• 对于患有纽约心脏协会（NYHA）I级或II级充血性心力衰竭的患者：每天一次15 mg / 500 mg或15 mg / 850 mg，并在评估治疗反应和耐受性是否适当后根据需要逐渐滴定，
• 对于二甲双胍单药治疗不能充分控制的患者：每天两次15 mg / 500 mg或每天一次或两次15 mg / 850 mg（取决于已经服用的二甲双胍的剂量），并在评估治疗反应是否足够后根据需要逐渐滴定。容忍度
• 对于吡格列酮单药治疗不能充分控制的患者：每天两次15 mg / 500 mg或每天一次15 mg / 850 mg一次，并在评估治疗反应和耐受性是否适当后根据需要逐渐滴定，
• 对于从吡格列酮与二甲双胍的组合治疗改为单独片剂的患者：Actoplus Met的剂量应与已服用的吡格列酮和二甲双胍的剂量尽可能接近。

Actoplus Met的最大日剂量可以定为吡格列酮45 mg和二甲双胍2550 mg。

每天服用3次，高于2000 mg的二甲双胍剂量可能更好。

开始Actoplus Met或增加剂量后，应仔细监测患者是否有与体液retention留有关的不良反应，例如体重增加，浮肿以及充血性心力衰竭的体征和症状[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ] 。在开始Actoplus Met之前，应先进行肝脏测试（血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶，碱性磷酸酶和总胆红素）。对于没有肝脏疾病的患者，不建议在用Actoplus Met治疗期间对肝脏检查进行常规定期监测。在开始Actoplus Met之前肝功能检查异常或在服用Actoplus Met时发现肝功能检查异常的患者，应按照警告和注意事项中的说明进行处理[请参阅警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全使用建议

开始Actoplus Met之前和之后定期评估肾功能。

估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Actoplus Met。

不建议在eGFR在30 – 45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者中启动Actoplus Met。

对于服用Actoplus Met的患者其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下，请评估持续治疗的获益风险。

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请停用Actoplus Met [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ]。

与强效CYP2C8抑制剂同时使用

吡格列酮（Actoplus Met中的一种成分）和吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂）的共同给药会使吡格列酮的暴露增加约3倍。因此，与吉非贝齐或其他强CYP2C8抑制剂联合使用时，Actoplus Met的最大推荐剂量为每日15 mg / 850 mg [见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Actoplus Met；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Actoplus Met [请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

剂型和优势

•

15 mg / 500 mg片剂：白色至灰白色，椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 4833M”，另一侧凹陷了“ 15/500”

•

15 mg / 850 mg片剂：白色至灰白色，椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 4833M”，另一侧凹陷了“ 15/850”

禁忌症

•

已建立的NYHA III级或IV级心力衰竭的患者的初始治疗[见框内警告] 。

•

严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [参见警告和注意事项（5.2） ] 。

•

用于已知对吡格列酮，二甲双胍或Actoplus Met的任何其他成分过敏的患者。

•

代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

警告和注意事项

充血性心力衰竭

吡格列酮

吡格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药合用时，可能引起剂量相关的体液retention留，当吡格列酮与胰岛素结合使用时，最常见。体液retention留可能导致或加剧充血性心力衰竭。应观察接受Actoplus Met治疗的患者的充血性心力衰竭的体征和症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停用或降低Actoplus Met的剂量[请参阅盒装警告，禁忌症（4）和不良反应（6.1） ] 。

乳酸性酸中毒

盐酸二甲双胍

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中乳酸浓度升高（大于5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症）和乳酸：丙酮酸比率增加;二甲双胍血浆水​​平通常高于5 mcg /毫升二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用Actoplus Met。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Actoplus Met治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率可达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止Actoplus Met并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全

上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.2） ，临床药理学（12.3） ]。

• 在启动Actoplus Met之前，请获取eGFR。
• eGFR低于30mL / min /1.73 m 2的患者禁用Actoplus Met。对于eGFR在30 – 45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始Actoplus Met [参见禁忌症（4） ] 。
• 至少每年在所有服用Actoplus Met的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。
• 在服用Actoplus Met的患者其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下时，请评估持续治疗的益处和风险。

药物相互作用

Actoplus Met与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物（例如阳离子药物） [参见药物互动（7） ]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学

在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前停止Actoplus Met；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像过程后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Actoplus Met。

手术及其他程序

在外科手术或其他程序中禁食食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停用Actoplus Met。

缺氧状态

与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Actoplus Met。

过量饮酒

酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Actoplus Met时不要过量饮酒。

肝功能不全

肝功能不全患者发展为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中避免使用Actoplus Met。

浮肿

在吡格列酮对照临床试验中，吡格列酮治疗组患者水肿的发生率高于安慰剂组，且与剂量有关[见不良反应（6.1） ] 。在上市后的经验中，已经收到有关新发水肿或水肿恶化的报告。

浮肿患者应谨慎使用Actoplus Met。由于噻唑烷二酮，包括吡格列酮，会引起体液retention留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，因此对于有充血性心力衰竭风险的患者，应谨慎使用Actoplus Met。应监测接受Actoplus Met治疗的患者的充血性心力衰竭的体征和症状[参见盒装警告，警告和注意事项（5.1）和患者咨询信息（17.1） ] 。

低血糖症

接受Actoplus Met并与胰岛素或其他抗糖尿病药物（尤其是胰岛素促分泌剂，如磺酰脲类）合用的患者可能存在低血糖的风险。减少抗糖尿病药的剂量可能是必要的，以降低低血糖的风险[见药物相互作用（7.7） ] 。

当热量摄入不足或剧烈运动无法通过热量补充来弥补时，也会发生低血糖症。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。

肝功能

上市后有服用吡格列酮的患者发生致命和非致命性肝功能衰竭的报告，尽管该报告所含信息不足，无法确定可能的原因。迄今为止，在吡格列酮控制的临床试验数据库中尚无药物诱发的肝毒性的证据[见不良反应（6.1） ] 。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或患有发作性充血性心力衰竭的心脏病，这两种疾病均可能导致肝功能检查异常，也可能患有其他形式的肝病，其中许多可以治疗或管理。因此，建议在开始Actoplus Met治疗之前，获取肝脏测试专家组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）并评估患者。

对于肝功能异常的患者，应谨慎开始Actoplus Met。

报告有可能表明肝损伤的症状的患者应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常（ALT大于参考范围上限的三倍），则应中断Actoplus Met的治疗，并进行调查以确定可能的原因。如果没有其他肝功能检查异常的解释，则不应重新启动Actoplus Met。

血清ALT大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，且无其他病因的患者则存在严重药物性肝损伤的风险，因此不应在Actoplus Met上重新开始。对于血清ALT或胆红素升高较少且有其他可能原因的患者，应谨慎使用Actoplus Met治疗。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。此外，在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断为膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗有6例（0.23％），安慰剂治疗有2例（0.08％）。试验结束后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配到吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； [95％CI：0.59–1.72]）。

在观察性研究中，暴露于吡格列酮的患者关于膀胱癌风险的发现各不相同；一些人发现吡格列酮相关的膀胱癌风险增加，而其他人则没有。

在美国进行的一项为期10年的前瞻性大型观察性队列研究发现，与从未接触吡格列酮的糖尿病患者相比，从未接触吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌风险没有统计学上的显着增加（HR = 1.06 [95％CI 0.89–1.26 ]）。

一项来自英国的数据进行的回顾性队列研究发现，吡格列酮的暴露与膀胱癌之间存在统计学上的显着相关性（HR：1.63； [95％CI：1.22-2.19]）。

在包括美国为期10年的观察性研究在内的某些研究中，未发现吡格列酮与膀胱癌的累积剂量或累积持续时间之间存在关联，而在另一些研究中，则没有发现。这些研究和其他研究固有的不一致的发现和局限性排除了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤的风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，Actoplus Met不能用于患有活动性膀胱癌的患者，对于先前有膀胱癌病史的患者，应考虑血糖控制相对于未知的癌症复发风险的益处。

骨折

在PROactive（大血管事件中的吡格列酮前瞻性临床试验）中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天用力滴定至45 mg或安慰剂（N = 2633）除了护理标准。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮的女性骨折发生率为5.1％（44/870），而安慰剂为2.5％（23/905）。在治疗的第一年后注意到了这种差异，并且在研究过程中一直存在。女性患者中观察到的大多数骨折为非椎骨骨折，包括下肢和上肢远端。吡格列酮治疗组（1.7％）相对于安慰剂组（2.1％）未观察到骨折发生率增加。在用Actoplus Met治疗的患者（尤其是女性患者）的护理中应考虑骨折的风险，并应注意根据当前的护理标准评估和维持骨骼健康。

黄斑水肿

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中，曾报道过黄斑水肿。一些患者出现视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断出。

诊断黄斑水肿时，大多数患者有周围性水肿。停用噻唑烷二酮后，一些患者的黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据当前的护理标准由眼科医生进行定期的眼科检查。报告有任何视觉症状的糖尿病患者，应立即转诊给眼科医生，无论其基础药物或其他物理检查结果如何[见不良反应（6.1） ] 。

维生素B12含量

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，大约7％的患者观察到了先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议每年在Actoplus Met的患者中测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以两到三年为间隔的常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Actoplus Met降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

•

充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]

•

乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.2） ]

•

水肿[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

•

骨折[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500名2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，其中包括来自PROactive临床试验的2605名2型糖尿病和大血管疾病患者接受了吡格列酮治疗。在这些试验中，超过6000名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

在六项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗和16至24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为4.5％，而比较者治疗的患者为5.8％耐心。

导致停药的最常见不良事件与血糖控制不良有关，尽管吡格列酮的这些事件的发生率（1.5％）低于安慰剂（3.0％）。

在PROactive试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为9.0％，而安慰剂治疗的患者为7.7％。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致吡格列酮治疗的患者中有1.3％发生戒断，安慰剂治疗的患者中有0.6％发生戒断。

常见不良事件：16至26周的单药治疗试验

表1汇总了3项吡格列酮安慰剂对照单药治疗16到26周的合并安慰剂对照单项治疗试验中报告的常见不良事件的发病率和类型。吡格列酮治疗的患者比接受安慰剂的患者更为常见。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

常见不良事件：16周至24周的附加联合疗法试验

表2总结了吡格列酮联合二甲双胍试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型。报告的术语代表发生率> 5％且发生率最高的那些吡格列酮的剂量。

常见不良事件：24周Actoplus达到临床试验

表3总结了Actoplus Met的一项为期24周的对照双盲临床试验中报告的不良反应的发生率和类型，该试验每天两次在饮食和运动中的血糖控制不足的患者中进行（N = 600）。

在这项为期24周的试验中，Actoplus Met组的腹痛报告为2.0％，吡格列酮单药治疗组为1.6％，二甲双胍单药治疗组为3.3％。

常见不良事件：主动试验

表4中提供了PROactive试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型的摘要。报告的术语代表吡格列酮治疗的患者发生率> 5％，并且比吡格列酮治疗的患者更常见接受安慰剂。

充血性心力衰竭

表5汇总了二甲双胍试验在16至24周内与充血性心力衰竭相关的不良事件的发生率。这些事件都不是致命的。

表8总结了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天强制用药45 mg或安慰剂（N = 2633），此外还提供标准护理。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1％。 Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced