Actos的适应症和用法

单一疗法和联合疗法

Actos被认为是饮食和运动的辅助手段，可在多种临床环境中改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ] 。

重要使用限制

Actos仅在存在内源性胰岛素时才发挥其降血糖作用。 Actos不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

患有肝病的患者要谨慎[见警告和注意事项（5.3） ] 。

Actos剂量和管理

对所有患者的建议

Actos应该每天服用一次，可以不考虑进餐而服用。

对于没有充血性心力衰竭的患者，建议的起始剂量为每天15 mg或30 mg。

对于充血性心力衰竭（NYHA I级或II级）患者，建议的起始剂量为每天15 mg。

根据HbA1c测定的血糖反应，剂量可以以15 mg为增量，每天最多45 mg滴定。

开始Actos或增加剂量后，应仔细监测患者是否有与体液retention留有关的不良反应，例如体重增加，水肿以及充血性心力衰竭的体征和症状[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.5） ] 。

启动Actos之前，应先进行肝试验（血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶，碱性磷酸酶和总胆红素）。对于没有肝脏疾病的患者，不建议在用Actos治疗期间定期定期监测肝试验。在开始Actos之前肝试验异常或在服用Actos时发现肝试验异常的患者，应按照警告和注意事项中的说明进行治疗[见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

与胰岛素促分泌素或胰岛素同时使用

如果在同时使用Actos和胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）的患者中发生了低血糖症，应减少胰岛素促分泌剂的剂量。

如果在同时使用Actos和胰岛素的患者中发生了低血糖症，则胰岛素的剂量应减少10％至25％。应根据血糖反应对胰岛素剂量进行进一步调整。

与强效CYP2C8抑制剂同时使用

Actos与一种强CYP2C8抑制剂吉非贝齐的共同给药会使吡格列酮的暴露增加约3倍。因此，与吉非贝齐或其他强CYP2C8抑制剂联合使用时，Actos的最大推荐剂量为每天15 mg [见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

圆片含有吡格列酮，如下：

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15毫克：白色至灰白色，一侧凹陷有“ Actos”，另一侧凹陷了“ 15”

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30毫克：白色至灰白色，一侧凹陷有“ Actos”，另一侧凹陷了“ 30”

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45 mg：白色至灰白色，一侧凹陷有“ Actos”，另一侧凹陷了“ 45”

禁忌症

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已建立的NYHA III级或IV级心力衰竭的患者的初始治疗[见框内警告] 。

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用于已知对吡格列酮或Actos的任何其他成分过敏的患者。

警告和注意事项

充血性心力衰竭

与其他噻唑烷二酮类一样，Actos单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，也可能引起剂量相关的体液滞留，并且最常见的是Actos与胰岛素联合使用。体液retention留可能导致或加剧充血性心力衰竭。应观察患者充血性心力衰竭的体征和症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停用或降低Actos的剂量[请参阅盒装警告，禁忌症（4）和不良反应（6.1） ] 。

低血糖症

接受Actos并与胰岛素或其他抗糖尿病药物（尤其是胰岛素促分泌剂，如磺酰脲类）合用的患者可能存在低血糖的风险。减少抗糖尿病药的剂量可能是必要的，以降低低血糖的风险[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

肝功能

上市后有报道称服用Actos的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭，尽管这些报告所包含的信息不足，无法确定可能的原因。迄今为止，在Actos对照临床试验数据库中尚无药物诱发的肝毒性的证据[见不良反应（6.1） ] 。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或患有发作性充血性心力衰竭的心脏病，这两种疾病均可能导致肝功能检查异常，也可能患有其他形式的肝病，其中许多可以治疗或管理。因此，建议在开始Actos治疗之前获得肝脏测试专家组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）并评估患者。对于肝功能异常的患者，应谨慎启动Actos。

报告有可能表明肝损伤的症状的患者应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常（ALT大于参考范围上限的3倍），则应中断Actos治疗并进行调查以确定可能的原因。在没有其他肝功能检查异常解释的情况下，不应重新启动actos。

血清ALT大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，且无其他病因的患者则存在严重药物性肝损伤的危险，因此不应在Actos上重新开始。对于血清ALT或胆红素升高较少且有其他可能原因的患者，应谨慎使用Actos治疗。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。此外，在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配给Actos的2605名患者中有14例（0.54％），随机分配给安慰剂的2633名患者中有5名（0.19％）被诊断出患有膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌的研究药物暴露时间少于一年的患者后，Actos有6例（0.23％），安慰剂有2例（0.08％）。试验结束后，观察到一大批患者长达10年之久，几乎没有接触Actos。在主动和观察性随访的13年中，随机分配到Actos或安慰剂的患者中膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； [95％CI：0.59-1.72]）。

在观察性研究中，接触Actos的患者关于膀胱癌风险的发现各不相同。一些人没有发现与Actos相关的膀胱癌风险增加，而其他人则发现。

在美国进行的一项为期10年的前瞻性大型观察性队列研究发现，与从未接触Actos的糖尿病患者相比，从未接触Actos的糖尿病患者的膀胱癌风险没有统计学上的显着增加（HR = 1.06 [95％CI 0.89-1.26 ]）。

一项来自英国的数据进行的回顾性队列研究发现，接触Actos的人与膀胱癌之间存在统计学上的显着相关性（HR：1.63； [95％CI：1.22-2.19]）。

在一些研究中，包括在美国进行的为期10年的观察性研究中，未发现Actos的累积剂量或累积暴露时间与膀胱癌之间的关联，而在另一些研究中则未发现关联。这些研究和其他研究固有的不一致的发现和局限性排除了对观测数据的结论性解释。

Actos可能与膀胱肿瘤风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，Actos不应用于患有活动性膀胱癌的患者，对于先前有膀胱癌病史的患者，应考虑血糖控制的益处与未知的癌症复发风险。

浮肿

在对照临床试验中，Actos治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，并且与剂量有关[见不良反应（6.1 ）] 。在上市后的经验中，已经收到有关新发病或水肿恶化的报告。

水肿患者应谨慎使用Actos。由于噻唑烷二酮类药物（包括Actos）会导致体液retention留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，因此对于有充血性心力衰竭风险的患者，应谨慎使用Actos。应监测接受Actos治疗的患者的充血性心力衰竭的体征和症状[参见盒装警告，警告和注意事项（5.1）和患者咨询信息（17） ] 。

骨折

在PROactive（在大血管事件中进行的吡格列酮前瞻性临床试验）中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至Actos（N = 2605），每天用力滴定至45 mg或安慰剂（N = 2633）除了护理标准。在平均34.5个月的随访期间，Actos的女性骨折发生率为5.1％（44/870），而安慰剂为2.5％（23/905）。在治疗的第一年后注意到了这种差异，并且在研究过程中一直存在。女性患者中观察到的大多数骨折为非椎骨骨折，包括下肢和上肢远端。与安慰剂（2.1％）相比，接受Actos治疗的男性（1.7％）未观察到骨折发生率增加。在接受Actos治疗的患者（尤其是女性患者）的护理中应考虑骨折的风险，并应注意根据当前的护理标准评估和维持骨骼健康。

黄斑水肿

据报道，在服用Actos或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中，黄斑水肿。一些患者出现视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断出。

诊断黄斑水肿时，大多数患者有周围性水肿。停用噻唑烷二酮后，一些患者的黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据当前的护理标准由眼科医生进行定期的眼科检查。报告有任何视觉症状的糖尿病患者，应立即转诊给眼科医生，无论其基础药物或其他物理检查结果如何[见不良反应（6.1） ] 。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Actos降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]

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水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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骨折[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在随机，双盲，对照临床试验中，已经用Actos治疗了超过8500名2型糖尿病患者，包括在PROactive临床试验中使用Actos治疗2605例2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，已有6000多名患者接受Actos治疗六个月或更长时间，超过4500名患者接受Actos治疗一年或更长时间，超过3000位患者接受Actos治疗至少两年。

在六项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗和16至24周附加联合治疗试验中，Actos治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为4.5％，而对照治疗者为5.8％。耐心。导致戒断的最常见不良事件与血糖控制不良有关，尽管Actos的这些事件的发生率（1.5％）低于安慰剂（3.0％）。

在主动试验中，因不良事件而退出治疗的患者中，接受Actos治疗的患者为9.0％，接受安慰剂治疗的患者为7.7％。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致Actos治疗的患者中有1.3％发生戒断，安慰剂治疗的患者中有0.6％发生戒断。

常见不良事件：16至26周的单药治疗试验

表1汇总了3项Actos的16至26周安慰剂对照单一疗法试验中报告的常见不良事件的发生率和类型。报告的术语代表发生率> 5％和Actos治疗的患者比接受安慰剂的患者更为常见。这些不良事件均与Actos剂量无关。

常见不良事件：16周至24周的附加联合疗法试验

表2汇总了Actos磺酰脲类药物试验中报告的总发生率和常见不良事件的类型。报告的术语代表发生率> 5％且发生率最高的那些剂量的Actos。

表3总结了Actos联用二甲双胍试验中报告的总发生率和常见不良事件的类型。报告的术语代表发生率> 5％且发生率最高的那些剂量的Actos。

表4总结了Actos胰岛素添加试验中报告的常见不良事件的发生率和类型。报告的术语表示发生率> 5％，更常见的是Actos的最高测试剂量。

表5中提供了PROactive试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型的摘要。报告的术语代表> 5％的发生率，并且在接受Actos治疗的患者中比在接受Actos的患者中更常见接受安慰剂。

充血性心力衰竭

表6中提供了与磺酰脲类药物治疗16至24周，胰岛素类药物治疗16至24周以及与充血性心力衰竭相关的不良事件发生率的摘要。二甲双胍试验的16至24周附加药物。这些事件都不是致命的。

2型糖尿病和NYHA II类或早期III类充血性心力衰竭的患者被随机分配接受24周的双盲治疗，每日一次剂量为30 mg至45 mg（n = 262）的Actos或每天一次剂量为5％的格列本脲10毫克至15毫克（n = 256）。表7总结了本研究中报告的与充血性心力衰竭相关的不良事件的发生率。

表8总结了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238例2型糖尿病和有大血管疾病病史的患者随机分配至Actos（N = 2605），每天用力滴定至45 mg或安慰剂（N = 2633）以及标准治疗。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查Actos对具有大血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入，脚踝以上的大腿截肢，以及搭桥手术或腿部血运重建。共有514例（19.7％）的Actos患者和572例（21.7％）的安慰剂患者从主要复合终点发生了至少一次事件（危险比0.90； 95％可信区间：0.80，1.02； p = 0.10） 。

尽管在该复合物中首次事件的三年发生率，Actos和安慰剂之间没有统计学上的显着差异，但Actos的死亡率或总的大血管事件并未增加。表9中显示了构成主要复合终点的首次出现的次数和单个事件的总数。