Phesgo

Phesgo的适应症和用法

早期乳腺癌（EBC）

适应症适用于Phesgo

• 成人HER2阳性，局部晚期，炎性或早期乳腺癌（直径大于2 cm或淋巴结阳性）的成年患者的新辅助治疗，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分[请参阅剂量和给药方法（ 2.2）和临床研究（14.2） ] 。
• 成人HER2阳性早期乳腺癌高复发患者的辅助治疗[见剂量和给药方法（2.2）和临床研究（14.2） ] 。

根据FDA批准的伴随诊断测试选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1） ]。

转移性乳腺癌（MBC）

Phesgo被指定与多西他赛联合用于治疗未接受过抗HER2先前治疗或化疗的转移性疾病的成年HER2阳性转移性乳腺癌患者[见剂量和给药方法（2.2）和临床研究（14.1） ] 。

根据FDA批准的伴随诊断测试选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1） ]。

Phesgo剂量和管理

患者选择

根据肿瘤样本中的HER2蛋白过表达或HER2基因扩增选择患者[参见适应症和用法（1）和临床研究（14） ] 。 HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的评估应使用经FDA认可的专门针对乳腺癌的检测方法，并应由经验丰富的实验室进行。有关FDA批准的用于检测HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

化验性能不当，包括使用亚最佳固定的组织，未能使用指定的试剂，偏离特定化验说明以及未能包括用于化验验证的适当对照，都可能导致结果不可靠。

重要剂量和管理信息

Phesgo仅在大腿上用于皮下使用。不要静脉给药。

单独给药时，Phesgo与静脉曲妥珠单抗，静脉曲妥珠单抗和皮下曲妥珠单抗相比，其剂量和给药说明不同。

请勿将Phesgo替代或与pertuzumab，曲妥珠单抗，ado-曲妥珠单抗emtansine或fam-曲妥珠单抗deruxtecan一起使用。

Phesgo必须始终由医疗保健专业人员管理。

对于接受基于蒽环类药物治疗早期乳腺癌的患者，在完成蒽环类药物治疗后应服用Phesgo。

对于使用多西紫杉醇或紫杉醇接受早期Phesgo乳腺癌治疗的患者，在Phesgo之后服用多西紫杉醇或紫杉醇。

对于使用多西他赛治疗转移性乳腺癌的Phesgo的患者，在Phesgo之后服用多西他赛。

最初服用Phesgo后至少30分钟观察患者，每次服用Phesgo维持剂量后至少15分钟观察患者的体征或超敏症状或给药相关反应。治疗此类反应的药物以及应急设备应可立即使用[见警告和注意事项（5.5） ]。

推荐剂量和时间表

表1列出了推荐的Phesgo剂量和给药方案。

患者体重或伴随的化疗方案无需调整Phesgo的剂量。

目前正在接受静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者可以过渡到Phesgo。在自上次给药后不到6周接受静脉曲妥珠单抗和曲妥珠单抗的患者中，以600 mg帕妥珠单抗/ 600 mg曲妥珠单抗的维持剂量给予Phesgo，以后每3周给予一次。在自上次给药后≥6周开始接受静脉内帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者中，以初始剂量1200 mg帕妥珠单抗/ 600 mg曲妥珠单抗开始服用Phesgo，然后每3周维持一次维持剂量600 mg帕妥珠单抗/ 600 mg曲妥珠单抗，以便后续给药。

乳腺癌的新辅助治疗

作为早期乳腺癌治疗方案的一部分，每3周管理一次Phesgo（3至6个周期） [请参阅临床研究（14.2） ] 。

有关建议的剂量和剂量修改，请参阅与曲妥珠单抗和化学疗法联用的帕妥珠单抗的处方信息。

手术后，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，患者应继续接受Phesgo来完成一年的治疗（最多18个周期）或直到疾病复发或难以控制的毒性（以先发生者为准）。

乳腺癌的辅助治疗

作为早期乳腺癌完整治疗方案（包括基于蒽环类和/或紫杉烷类）的完整治疗方案的一部分，每3周进行一次Phesgo，共1年（最多18个周期），直到疾病复发或难以控制的毒性时为止化学疗法。在第一个含紫杉烷的周期的第1天开始服用Phesgo [请参阅临床研究（14.2） ] 。

转移性乳腺癌（MBC）

当与Phesgo一起给药时，紫杉醇的推荐初始剂量为75 mg / m 2静脉滴注。如果初始剂量耐受性良好，则剂量可提高至每3周100 mg / m 2 。给予Phesgo直至疾病进展或难以控制的毒性，以较先发生者为准。

剂量修改

延迟或错过剂量的剂量修改

对于延迟或错过的Phesgo剂量，如果两次连续注射之间的时间少于6周，则应维持剂量为600 mg，600 mg和20,000单位/ 10 mL。不要等到下一个计划的剂量。

如果两次连续注射之间的时间间隔为6周或更长时间，请重新施用1200 mg，600 mg和30,000单位/ 15 mL的初始剂量，此后每3周再给予600 mg，600 mg的维持剂量和20,000单位/ 10 mL。

有关化学疗法剂量的修改，请参阅相关的处方信息。

心肌病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]

如表2所示，在开始Phesgo之前和治疗期间应定期评估左心室射血分数（LVEF）。

表2列出了在LVEF功能异常时调整剂量的建议[见警告和注意事项（5.1） ]。

如果在大约3周内再次评估后，LVEF没有改善，进一步下降和/或患者出现症状，则永久停用Phesgo [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

超敏反应和与给药有关的反应

如果患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应），请立即停止注射[见警告和注意事项（5.5） ] 。

行政准备

为防止用药错误，重要的是检查小瓶标签，以确保正在准备和给药的药物是Phesgo，而不是静脉内的帕妥珠单抗，静脉内的曲妥珠单抗或皮下的曲妥珠单抗。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果存在颗粒或变色，请勿使用小瓶。不要摇晃。丢弃小瓶中剩余的所有未使用部分。

对于初始剂量和维持剂量，每个相应的Phesgo小瓶都可以立即用于一次皮下注射，因此不应稀释。

需要注射器，转移针和注射针才能将Phesgo溶液从小瓶中取出并皮下注射。可以使用25G-27G（3/8“ -5/8”）皮下注射针头注射Phesgo。

为避免针头堵塞，在给药前立即将皮下注射针头连接到注射器上，然后将体积调节至15 mL（初始剂量）和10 mL（维持剂量）。如果不立即服用剂量，并且Phesgo溶液已从药瓶中抽出到注射器中，请用注射器封闭盖更换转移针。在标签上贴上剥离标签，将注射器存放在冰箱中[2°C至8°C（36°F至46°F）]并在室温[20°C至25°C]下最多保存24小时C（68°F至77°F）]最多4小时，并避免不必要的存放。

Phesgo与不锈钢，聚丙烯，聚碳酸酯，聚乙烯，聚氨酯，聚氯乙烯和氟化乙烯聚丙烯兼容。

行政

• 在大约8分钟的时间内皮下注射Phesgo 1,200 mg，600 mg，30,000单位/ 15 mL
• 在大约5分钟内皮下注射Phesgo 600 mg，600 mg，20,000单位/ 10 mL

皮下注射部位应仅在左右大腿之间交替。在健康皮肤上，新注射针应距先前部位至少1英寸（2.5厘米），并且切勿进入皮肤发红，淤青，嫩或硬的区域。不要在两个注射器之间或在两个给药部位之间分配剂量。在用Phesgo进行的治疗过程中，应优先在其他部位注射其他用于皮下给药的药物。

剂型和优势

注射剂：Phesgo透明至乳白色，无色至浅棕色溶液，提供：

• 单剂量小瓶中的1,200 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和30,000单位透明质酸酶/ 15 mL（80 mg，40 mg和2,000单位/ mL）溶液
• 单剂量小瓶中的600 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和20,000单位透明质酸酶/ 10 mL（60 mg，60 mg和2,000单位/ mL）溶液

禁忌症

已知对培妥珠单抗，曲妥珠单抗或透明质酸酶或其任何赋形剂过敏的患者禁用禁食。

警告和注意事项

心肌病

吞咽可导致高血压，心律不齐，左心室功能不全，致残性心力衰竭，心肌病和心源性死亡[请参阅盒装警告：心肌病]。吞咽可导致LVEF无症状下降。

在静脉内接受帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，LVEF下降的发生率增加。据报道，接受曲妥珠单抗的患者症状性心肌功能障碍的发生率增加了4-6倍，其中绝对曲率最高的是曲妥珠单抗与蒽环类药物一起服用。

停用Phesgo后接受蒽环类药物治疗的患者，其心脏功能障碍的风险也可能增加[参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.2） ]。

心脏监护

在开始Phesgo之前，请进行彻底的心脏评估，包括病史，体格检查以及通​​过超声心动图或MUGA扫描确定LVEF。

在用Phesgo治疗期间，应定期评估LVEF [参见剂量和用法（2.4） ]。

如果在大约3周内重复评估后，LVEF没有改善，进一步下降和/或患者出现症状，则永久停用Phesgo。

Phesgo完成后，作为辅助治疗的一部分，至少应连续6年监测心肌病并至少每6个月评估一次LVEF测量值。

Phesgo

在FeDeriCa研究中，Phesgo组中至少有一种心脏病的患者百分比为22％。 Phesgo臂中最常见的心脏不良反应是射血分数降低。

在Phesgo组中，LVEF下降≥10％并降至50％以下的心力衰竭（NYHA III / IV级）的发生率为0.8％。确认无症状或轻度症状（NYHA II级）在Phesgo组中LVEF≥10％下降，降至50％以下为1.2％ [见不良反应（6.1） ] 。

尚未对治疗前LVEF值<55％（EBC）或<50％（MBC）的患者进行Phesgo和/或静脉内帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的研究。 CHF的既往病史，可能损害左心室功能的疾病，例如无法控制的高血压，近期的心肌梗塞，需要治疗的严重心律不齐或以前的蒽环类药物累积暴露于> 360 mg / m 2的阿霉素或其等效物。

胚胎-胎儿毒性

孕妇服用Phesgo可能会造成胎儿伤害。在上市后的报告中，怀孕期间使用静脉曲妥珠单抗导致羊水过少和羊水过少的情况，表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的食蟹猕猴静脉注射培妥珠单抗会导致羊水过少，胎儿肾脏发育延迟以及在建议剂量下人体暴露量为人类暴露量的2.5至20倍时的胚胎-胎儿死亡。最高温度

在启动Phesgo之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议孕妇和有生殖能力的女性在怀孕期间或在怀孕前七个月内接触Phesgo可能会造成胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次服用Phesgo后7个月内使用有效的避孕药[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和临床药理学（12.3） ”。

肺毒性

吞咽会导致严重和致命的肺毒性。静脉曲妥珠单抗已报道了这些不良反应。肺毒性包括呼吸困难，间质性肺炎，肺浸润，胸腔积液，非心源性肺水肿，肺功能不全和缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。有症状的内源性肺部疾病或肺部广泛肿瘤受累，导致静息呼吸困难的患者似乎具有更严重的毒性。

化疗引起的中性粒细胞减少症的恶化

吞咽可能会加剧化疗引起的中性粒细胞减少。在静脉使用曲妥珠单抗的随机对照临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者的3-4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症更高。在接受曲妥珠单抗的患者和未接受曲妥珠单抗的患者中，败血性死亡的发生率相似。

超敏反应和与给药有关的反应

严重的与给药有关的反应（ARR），包括超敏反应，过敏反应和具有致命后果的事件，已经与静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相关。由于晚期恶性肿瘤和合并症而在休息时出现呼吸困难的患者，发生严重ARR或致命ARR的风险可能增加。

在FeDeriCa研究中，Phesgo组超敏反应的发生率为1.2％。与给药相关的反应发生在21％的接受Phesgo的患者中。在Phesgo小组中，最常见的给药相关反应是注射部位反应（15％）和注射部位疼痛（2％）。

在注射初始剂量期间和之后的30分钟内以及在随后注射维持剂量的Phesgo期间和之后的15分钟内，密切监视患者。如果发生重大的注射相关反应，请减慢或暂停注射并进行适当的药物治疗。评估并仔细监视患者，直到症状和体征完全消失。

发生过敏反应或严重注射相关反应的患者永久停用Phesgo。治疗此类反应的药物以及应急设备应可立即使用。对于经历可逆的1级或2级超敏反应的患者，在重新服用Phesgo之前，应考虑使用止痛药，退热药或抗组胺药进行预用药[参见不良反应（6.1） ] 。

已知对培妥珠单抗，曲妥珠单抗，透明质酸酶或其任何赋形剂过敏的患者禁忌使用Phesgo [见禁忌症（4） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 心肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 化疗引起的中性粒细胞减少症的加重[见警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏和与给药有关的反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

乳腺癌的新辅助治疗

在一项开放性，多中心，随机研究（FeDeriCa）中对500例HER2过表达的早期乳腺癌患者进行了评估，评估了Phesgo的安全性[参见临床研究（14.2） ] 。

患者被随机分配接受Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和30,000单位透明质酸酶/ 15 mL），然后每3周接受维持剂量600 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和20,000单位透明质酸酶/ 10 mL或静脉曲妥珠单抗和曲妥珠单抗的推荐剂量。患者被随机分配接受8个周期的新辅助化疗，并在5-8个周期内同时给予4个周期的Phesgo或静脉内的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗。手术后，患者在手术前继续接受Phesgo或静脉内帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（静脉内或皮下给药）治疗，另外进行14个周期治疗，以完成18个周期治疗。 Phesgo的中位治疗时间为24周（范围：0-42周）。

接受Phesgo的患者中有16％发生了严重的不良反应。 ≥1％的患者出现严重不良反应，包括高热性中性粒细胞减少症（4％），中性粒细胞减少性败血症（1％）和中性粒细胞计数下降（1％）。一种致命的不良反应发生在1/248（0.4％）患者中，这是由于急性心肌梗塞所致，并且是在开始用Phesgo进行HER2靶向治疗之前发生的。

导致Phesgo臂上8％的患者发生不良反应，导致任何研究药物永久停用。导致Phesgo永久停用的不良反应包括射血分数降低（1.2％），心力衰竭（0.8％）和肺炎/肺纤维化（0.8％）。

接受Phesgo治疗的患者中有40％由于不良反应而导致剂量中断。接受Phesgo的患者中> 1％的患者需要中断剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症（8％），中性粒细胞减少（4％）和腹泻（7％）。

表3总结了FeDeriCa中的不良反应。

少于5％接受Phesgo的患者的临床相关不良反应包括射血分数降低（3.6％）和瘙痒（3.2％）。

表4总结了FeDeriCa中的实验室异常。

其他临床试验经验

在对过表达HER2的早期乳腺癌患者进行的研究中，已确定在曲妥珠单抗中联合静脉曲妥珠单抗添加化学疗法的安全性。静脉给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药后，已报告了以下不良反应：腹泻，脱发，恶心，疲劳，中性粒细胞减少，呕吐，周围神经病，便秘，贫血，乏力，粘膜炎症，肌痛和血小板减少症。有关更多信息，请参阅pertuzumab的处方信息。

HER2过表达转移性乳腺癌患者已经确定了静脉内帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛的安全性。静脉给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药后，已报告了以下不良反应：腹泻，脱发，中性粒细胞减少，恶心，疲劳，皮疹和周围神经病。有关更多信息，请参阅pertuzumab的处方信息。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，Phesgo也具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在FeDeriCa研究中将抗Phesgo和静脉内帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在FeDeriCa研究中，大多数完成1-4个疗程的患者中出现治疗性抗珀妥珠单抗和抗曲妥珠单抗抗体的发生率分别为3％（7​​/237）和0.4％（1/237）静脉使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗。在完成1-4个疗程的大多数患者中，出现治疗性抗珀妥珠单抗，抗曲妥珠单抗和抗重组人透明质酸酶PH20抗体的发生率分别为4.8％（11/231），0.9％（2/232）和接受Phesgo治疗的患者分别为0.9％（2/225）。在抗珀妥珠单抗抗体测试呈阳性的患者中，在一名接受静脉曲妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者以及一名接受Phesgo治疗的患者中检测到中和性抗珀妥珠单抗抗体。在抗曲妥珠单抗抗体测试呈阳性的患者中，在用Phesgo治疗的一名患者中检测到中和性抗曲妥珠单抗。

在经过Phesgo治疗后，抗珀妥珠单抗，抗曲妥珠单抗或抗重组人透明质酸酶PH20抗体的开发在临床上的相关性尚不清楚。

上市后经验

通过静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的使用，已鉴定出以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 肾小球病
• 免疫性血小板减少
• 肿瘤溶解综合征（TLS）：具有明显肿瘤负担（例如大块转移）的患者可能处于较高的风险中。患者可能出现高尿酸血症，高磷酸盐血症和急性肾功能衰竭，这可能代表可能的TLS。提供者应考虑临床指示的其他监测和/或治疗。

药物相互作用

停用Phesgo后接受蒽环类药物治疗的患者，由于Phesgo的洗脱期较长，其心脏功能障碍的风险可能会增加[见临床药理学（12.3） ] 。如果可能，请在停药后7个月内避免使用蒽环类药物治疗。如果使用蒽环类药物，请仔细监测患者的心脏功能。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕药物警戒计划

有一个针对Phesgo的怀孕药物警戒计划。如果在怀孕期间服用Phesgo，或者患者在接受Phesgo期间或在最后一次服用Phesgo之后的7个月内怀孕，则医疗保健提供者和患者应立即致电1-888-835-2555向Genentech报告Phesgo暴露情况。

风险摘要

孕妇服用Phesgo可能会造成胎儿伤害。在上市后的报告中，怀孕期间使用静脉曲妥珠单抗导致羊水过少和羊水过少的情况，表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡（见数据） 。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间对怀孕的食蟹猕猴给予培妥珠单抗会导致羊水过少，胎儿肾脏发育延迟以及与临床相关的暴露，其胎死数是接受该暴露的人暴露的2.5至20倍。推荐剂量，基于C max （请参阅数据） 。告知患者胎儿的潜在风险。如果在怀孕期间或受孕前7个月内使用Phesgo，则需要临床考虑（请参阅临床注意事项） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

监测在怀孕期间或受孕前7个月内因羊水过少而接受Phesgo的妇女。如果发生羊水过少，请进行胎儿检查