吡格列酮和格列美脲片

吡格列酮和格列美脲片的适应症和用法

吡格列酮和格列美脲片都表示作为辅助饮食和运动，以改善谁已经与噻唑烷和磺脲类或谁对噻唑烷二酮单独或单独磺酰脲类血糖控制不佳治疗2型糖尿病的成年人血糖控制[见临床研究（14）] 。

重要使用限制

吡格列酮仅在存在内源性胰岛素时才发挥其降血糖作用。吡格列酮和格列美脲片不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

患有肝病的患者要谨慎[见警告和注意事项（5.5）]。

吡格列酮和格列美脲片的剂量和给药

对所有患者的建议

吡格列酮和格列美脲片应在第一顿主餐中每天服用一次。

吡格列酮和格列美脲片有30毫克吡格列酮加2毫克格列美脲或30毫克吡格列酮加4毫克格列美脲片。如果认为含有吡格列酮和格列美脲的组合片剂治疗合适，建议的起始剂量为：

• 每天一次30 mg / 2 mg或30 mg / 4 mg，在评估治疗反应和耐受性是否适当后，根据需要逐步滴定，
• 对于格列美脲单药治疗不能充分控制的患者：每天一次30 mg / 2 mg或30 mg / 4 mg，并在评估治疗反应和耐受性是否适当后根据需要逐渐滴定，
• 对于吡格列酮单药治疗不能充分控制的患者：每天一次30 mg / 2 mg，并在评估治疗反应和耐受性是否适当后根据需要逐渐滴定，
• 对于从吡格列酮加格列美脲作为单独片剂的联合治疗改变的患者：吡格列酮和格列美脲片剂的剂量应尽可能接近已服用的吡格列酮和格列美脲的剂量，
• 对于目前正在接受其他磺脲类药物单一疗法或吡格列酮加其他磺酰脲类药物（例如格列本脲，格列吡嗪，氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，对乙酰氨基酰胺）的联合治疗的患者：每天一次30 mg / 2 mg，并在评估治疗反应是否充分后进行调整。由于可能重叠的药物作用，观察低血糖症一到两周。
• 对于收缩期功能障碍的患者，只有在安全耐受了15 mg至30 mg的吡格列酮滴定后，才应处方最低批准剂量的吡格列酮和格列美脲片。

在开始使用吡格列酮和格列美脲片或增加剂量后，应仔细监测患者的低血糖和与体液retention留有关的不良反应，例如体重增加，水肿以及充血性心力衰竭的体征和症状[请参阅盒装警告和警告和注意事项（5.7） ] 。

在开始使用吡格列酮和格列美脲片之前，应先进行肝试验（血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶，碱性磷酸酶和总胆红素）。对于没有肝脏疾病的患者，不建议对吡格列酮和格列美脲片治疗期间进行定期的肝试验定期监测。在开始使用吡格列酮和格列美脲片之前出现肝测试异常的患者，或者在服用吡格列酮和格列美脲片时发现肝测试异常的患者，应按照警告和注意事项中的说明进行治疗[请参阅警告和注意事项（5.5）和临床药理学（ 12.3）] 。

与胰岛素促分泌素或胰岛素同时使用

如果在同时使用吡格列酮和格列美脲片和胰岛素促分泌剂的患者中发生低血糖，应减少胰岛素促分泌剂的剂量。

如果在同时使用吡格列酮和格列美脲片和胰岛素的患者中发生低血糖，应将胰岛素剂量减少10％至25％。应根据血糖反应对胰岛素剂量进行进一步调整。

与强效CYP2C8抑制剂同时使用

吡格列酮和吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂）的共同给药会使吡格列酮的暴露增加约3倍。因此，与吉非贝齐或其他强CYP2C8抑制剂联合使用时，吡格列酮的最大推荐剂量为每天15 mg。如果需要联合使用吉非贝齐或其他CYP2C8抑制剂，则患者应改用吡格列酮和格列美脲片的各个组成部分，因为吡格列酮和格列美脲片中的吡格列酮的最小剂量超过15 mg [请参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

与Colesevelam并用

当将ceesevelam与格列美脲共同给药时，最大血浆浓度和格列美脲的总暴露量会降低。因此，吡格列酮和格列美脲片应在西洛韦仑至少四小时前服用[见药物相互作用（7.7）和临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

• 30 mg / 2 mg片剂：白色至灰白色，圆形，凸形片剂，一侧凹陷有“ 4833G”，另一侧凹陷了“ 30/2”
• 30 mg / 4 mg片剂：白色至灰白色，圆形，凸形片剂，一侧凹陷有“ 4833G”，另一侧凹陷了“ 30/4”

禁忌症

• 患有已确定的NYHA III级或IV级心力衰竭的患者的初始治疗[参见盒装警告] 。
• 在已知对吡格列酮，格列美脲或吡格列酮和格列美脲片的任何其他成分过敏的患者中使用[见警告和注意事项（5.3）] 。
• 用于已知对磺酰胺衍生物有过敏反应的病史的患者。

报道的格列美脲过敏反应包括皮肤瘙痒伴或不伴瘙痒，以及更严重的反应（例如过敏反应，血管性水肿，史蒂文斯－约翰逊综合症，呼吸困难） [见警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.2）]

警告和注意事项

充血性心力衰竭

吡格列酮

吡格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药合用时，可能会导致剂量相关的体液retention留，当吡格列酮和格列美脲片与胰岛素联合使用时，最常见。体液retention留可能导致或加剧充血性心力衰竭。应观察患者充血性心力衰竭的体征和症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，必须考虑停用或降低吡格列酮和格列美脲片的剂量[见盒装警告，禁忌症（4）和不良反应（6.1）] 。

低血糖症

格列美脲

所有磺脲类药物，包括格列美脲和格列美脲片的一种成分格列美脲，都会引起严重的低血糖[见不良反应（6.1）] 。低血糖症可能会损害患者的注意力和反应能力。在这些能力特别重要的情况下，例如驾驶或操作其他机器，这些损害可能会带来风险。严重的低血糖症可能导致神志不清或抽搐，并可能导致大脑功能暂时或永久性损害或死亡。

必须对患者进行教育以识别和管理低血糖症。在可能易发生低血糖的患者（例如，老年人，肾功能不全的患者，使用其他抗糖尿病药物的患者）中开始和增加吡格列酮和格列美脲片的剂量时，请务必谨慎。虚弱或营养不良的患者以及肾上腺，垂体或肝功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降血糖作用的影响。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后或摄入酒精后，低血糖症也更有可能发生。

患有自主神经病的患者，老年人以及服用β-肾上腺素阻断药或其他交感药物的患者，低血糖的预警症状可能有所不同或不太明显。在患者意识到低血糖之前，这些情况可能导致严重的低血糖。

过敏反应

格列美脲

上市后已有报道称格列美脲是吡格列酮和格列美脲片的一种成分，患者接受格列美脲治疗后出现超敏反应，包括严重的反应，如过敏反应，血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合症。如果怀疑有超敏反应，应立即停用吡格列酮和格列美脲片，评估引起该反应的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。

磺脲类药物可能增加心血管疾病死亡率

格列美脲

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。该警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的一项研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型患者血管并发症中的有效性。糖尿病。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一中。

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为单纯饮食治疗的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者格列美脲片的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

肝功能

吡格列酮

上市后有吡格列酮患者致命和非致命性肝功能衰竭的报告，尽管该报告所含信息不足，无法确定可能的原因。迄今为止，在吡格列酮控制的临床试验数据库中尚无药物诱发的肝毒性证据[见不良反应（6.1）]。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或患有发作性充血性心力衰竭的心脏病，这两种疾病均可能导致肝功能检查异常，也可能患有其他形式的肝病，其中许多可以治疗或管理。因此，建议在开始使用吡格列酮和格列美脲片治疗之前，先获得一个肝脏测试小组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）并评估患者。对于肝功能异常的患者，应谨慎使用吡格列酮和格列美脲片。

报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色深或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常（ALT大于参考范围上限的3倍），应中断吡格列酮和格列美脲片治疗，并进行调查以确定可能的原因。在没有其他肝功能检查异常解释的情况下，不应重新开始使用吡格列酮和格列美脲片。

血清ALT大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，但没有其他病因的患者则存在严重药物性肝损伤的风险，不应重新服用吡格列酮和格列美脲片。对于血清ALT或胆红素升高较少且有其他可能原因的患者，应谨慎使用吡格列酮和格列美脲片治疗。

膀胱膀胱肿瘤

吡格列酮

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1）] 。此外，在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断为膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗组有6例（0.23％），安慰剂组有2例（0.08％）。试验完成后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配到吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； [95％CI：0.59–1.72]）。

在观察性研究中，暴露于吡格列酮的患者关于膀胱癌风险的发现各不相同；一些人发现吡格列酮相关的膀胱癌风险增加，而其他人则没有。

在美国进行的一项为期10年的前瞻性大型观察性队列研究发现，与从未接触吡格列酮的糖尿病患者相比，从未接触吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌风险没有统计学上的显着增加（HR = 1.06 [95％CI 0.89-1.26 ]）。

一项来自英国的数据进行的回顾性队列研究发现，吡格列酮的暴露与膀胱癌之间存在统计学意义的关联（HR：1.63； [95％CI：1.22-2.19]）。

在包括美国的10年观察性研究在内的某些研究中，未检测到吡格列酮与膀胱癌的累积剂量或累积持续时间之间的关联，而在其他研究中，则没有。这些研究和其他研究中固有的不一致的发现和局限性排除了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤的风险增加有关。目前尚无足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，在患有活动性膀胱癌的患者中不应使用吡格列酮和格列美脲片，而对于既往有膀胱癌病史的患者，应考虑血糖控制的益处与未知的癌症复发风险。

浮肿

吡格列酮

在对照临床试验中，吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，并且与剂量有关[见不良反应（6.1）] 。在上市后的经验中，已经收到有关新发病或水肿恶化的报告。

浮肿患者应谨慎使用吡格列酮和格列美脲片。由于噻唑烷二酮类药物（包括吡格列酮）会引起体液retention留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，因此对于有充血性心力衰竭风险的患者，应谨慎使用吡格列酮和格列美脲片。应监测使用吡格列酮和格列美脲片治疗的患者的充血性心力衰竭的体征和症状[见盒装警告，警告和注意事项（5.1）和患者咨询信息（17）] 。

骨折

吡格列酮

在PROactive（大血管事件中的吡格列酮前瞻性临床试验）中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天用力滴定至45 mg或安慰剂（N = 2633）除了护理标准。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮的女性骨折发生率为5.1％（44/870），而安慰剂为2.5％（23/905）。在治疗的第一年后注意到了这种差异，并且在研究过程中一直存在。女性患者中观察到的大多数骨折为非椎骨骨折，包括下肢和上肢远端。吡格列酮治疗组（1.7％）相对于安慰剂组（2.1％）未观察到骨折发生率增加。在使用吡格列酮和格列美脲片治疗的患者（尤其是女性患者）的护理中应考虑骨折的风险，并应注意根据当前的护理标准评估和维持骨骼健康。

溶血性贫血

格列美脲

磺脲类药物可导致6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症患者发生溶血性贫血。由于吡格列酮和格列美脲片均含有格列美脲，属于磺酰脲类药物，因此对于G6PD缺乏症患者要格外小心，并考虑使用非磺酰脲类替代品。在接受格列美脲治疗的患者中，尚不存在已知的G6PD缺乏症的患者出现上市后溶血性贫血的报道[见不良反应（6.2）] 。

黄斑水肿

吡格列酮

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中，曾报道过黄斑水肿。一些患者出现视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断出。

诊断黄斑水肿时，大多数患者有周围性水肿。停用噻唑烷二酮后，一些患者的黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据当前的护理标准由眼科医生进行定期的眼科检查。报告有任何视觉症状的糖尿病患者，应立即转诊给眼科医生，无论其基础药物或其他物理检查结果如何[见不良反应（6.1）] 。

大血管结局

尚无临床研究确定使用吡格列酮和格列美脲片降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 充血性心力衰竭[见盒装警告和警告与注意事项（5.1）]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 水肿[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 骨折[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 溶血性贫血[见警告和注意事项（5.9）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对照的16周临床研究中，至少有5％的患者发生的不良事件是安慰剂加磺脲类药物与吡格列酮（15 mg和30 mg合并使用）加磺酰脲治疗组之间的不良反应，分别是上呼吸道感染（15.5％和16.6％），意外伤害（8.6％和3.5％），以及合并的水肿/周围水肿（2.1％和7.2％）。

表1显示了在24周研究中比较吡格列酮30 mg加磺酰脲和吡格列酮45 mg加磺酰脲的任何联合治疗组中至少5％的患者报告的不良事件的发生率和类型。导致两个治疗组之间研究中断的不良事件发生率分别为6％和9.7％。

在美国的双盲研究中，据报道，吡格列酮加磺脲类药物治疗的患者中≤2％出现贫血[见警告和注意事项（5.9）] 。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500例2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，其中PROactive临床试验中有2605例吡格列酮治疗了2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，超过6000名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

在六项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗和16至24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为4.5％，而经比较者治疗的患者为5.8％。导致停药的最常见不良事件与血糖控制不良有关，尽管吡格列酮的这些事件的发生率（1.5％）低于安慰剂（3.0％）。

在PROactive试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为9.0％，而安慰剂治疗的患者为7.7％。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致吡格列酮治疗的患者中有1.3％发生戒断，安慰剂治疗的患者中有0.6％发生戒断。

常见不良事件：单药治疗16至26周：

表2总结了三项吡格列酮安慰剂对照单药安慰剂对照单药治疗试验中报告的常见不良事件的发生率和类型，汇总于表2。表2中所报告的术语代表发生率> 5％且更常见的那些吡格列酮治疗的患者比接受安慰剂的患者少。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

表3中提供了PROactive试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型的摘要。报告的术语代表在吡格列酮治疗的患者中发生率大于5％的患者，比在接受安慰剂。

充血性心力衰竭

表4中列出了磺脲类药物试验16至24周，胰岛素试验16至24周以及16至24周与充血性心力衰竭相关的不良事件发生率的摘要。周加入二甲双胍试验。这些事件都不是致命的。

2型糖尿病和NYHA II类或早期III类充血性心力衰竭的患者被随机分配接受24周的双盲治疗，每日剂量为30 mg至45 mg吡格列酮或ng262格列本脲10毫克至15毫克（n = 256）。表5总结了本研究中报告的与充血性心力衰竭相关的不良事件的发生率。

表6汇总了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238名2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每天强制用药45 mg或安慰剂（N = 2633），此外还提供标准护理。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查吡格列酮对高血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入，脚踝以上的大腿截肢，以及搭桥手术或腿部血运重建。吡格列酮治疗的514名患者（19.7％）和安慰剂治疗的572名患者（21.7％）从主要复合终点发生了至少一次事件（危险比0.90; 95％置信区间：0.80，1.02; p = 0.10） 。

尽管吡格列酮和安慰剂之间在复合物中首次事件的三年发生率之间没有统计学上的显着差异，但吡格列酮的死亡率或总的大血管事件并未增加。表7中显示了构成主要复合终点的首次出现的次数和单个事件的总数。

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物组合使用时，会发生剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

表8和表9总结了在16至26周的随机双盲单药治疗和16至24周的联合附加治疗试验以及PROactive试验中吡格列酮和安慰剂引起的体重变化。

浮肿

停用吡格列酮可导致服用吡格列酮引起的水肿可逆。除非同时存在充血性心力衰竭，否则水肿通常不需要住院。表10总结了吡格列酮临床研究中发生的水肿不良事件的发生频率和类型。