铂醇-AQ（静脉注射）

仅Rx

描述

PLATINOL®-AQ（顺铂注射）输注浓缩物是透明，无色，在琥珀色小瓶可用无菌水溶液。每瓶50 mL或100 mL琥珀色输注浓缩液均包含：1 mg / mL顺铂，9 mg / mL的氯化钠，盐酸和氢氧化钠（pH值约为4.0）和注射用水至最终体积为50 mL或100 mL，分别。

PLATINOL®-AQ（顺铂注射）输注浓缩物必须在给药前（见进一步稀释：所有患者剂量和用法）。

活性成分顺铂是黄色至橙色结晶粉末，分子式为PtCl 2 H 6 N 2 ，分子量为300.1。顺铂是一种重金属络合物，其中含有铂的中心原子，在两个顺式位置被两个氯原子和两个氨分子包围。它可溶于1 mg / mL的水或盐水中，以及24 mg / mL的二甲基甲酰胺中。熔点为207℃。

临床药理学

推注50或100 mg / m 2剂量后，母体化合物顺铂的血浆浓度单指数衰减，半衰期约为20至30分钟。在100 mg / m 2的2小时或7小时输注后，单指数衰减和血浆半衰期约为0.5小时。在后者之后，顺铂的整体清除率和稳态下的分布体积约为15至16 L / h / m 2和11至12 L / m 2 。

由于其独特的化学结构，顺铂的氯原子更容易受到亲核试剂（例如水或巯基）的化学置换反应，而不是酶催化的代谢。在存在0.1M NaCl的生理pH下，主要的分子种类是几乎相等浓度的顺铂和一羟基一氯顺二氨铂（II）。后者，加上氨基酸或蛋白质的巯基可能直接取代氯原子，说明了顺铂在生物基质中的不稳定性。患者之间血浆中顺铂与总游离（可超滤）铂的比率差异很大，剂量为100 mg / m 2后，其范围为0.5至1.1。

顺铂不与血浆蛋白发生瞬时和可逆的结合，这是正常药物-蛋白结合的特征。但是，来自顺铂的铂（而不是顺铂本身）与几种血浆蛋白结合，包括白蛋白，转铁蛋白和γ球蛋白。大剂量注射后三小时和三小时输注结束后两个小时，血浆铂的90％与蛋白质结合。白蛋白和顺铂中的铂之间的复合物不会显着解离，并且缓慢消除，其半衰期至少为5天或以上。

顺铂剂量为20至120 mg / m 2时，肝脏，前列腺和肾脏中的铂浓度最高。膀胱，肌肉，睾丸，胰腺和脾脏稍低；在肠道，肾上腺，心脏，肺，大脑和小脑中含量最低。上次给药后，铂在组织中的存在时间长达180天。除脑内肿瘤外，肿瘤中的铂浓度通常略低于肿瘤所在器官中的铂浓度。同一患者中不同的转移部位可能具有不同的铂浓度。肝转移中的铂浓度最高，但与正常肝脏中的铂浓度相似。在100 mg / m 2剂量的顺铂后90至150分钟内达到铂的最大红细胞浓度，并以双相方式下降，终末半衰期为36至47天。

在推注或长度从1小时到24小时不等的40到140 mg顺铂/ m 2剂量范围内，在24小时内尿中排泄了10％到大约40％的铂金。快速，2至3小时或6至8小时输注40至100 mg / m 2剂量后的五天内，平均有35％至51％的铂白金会排泄到体内。尿。在每天以20、30或40 mg / m 2 /天的五次每日给药后，发现铂的平均尿回收率约为剂量的14％至30％。输注后24小时后，仅一小部分施用的铂排出体外，而24小时内尿液中排出的大部分铂在头几个小时内排出。尿中排泄的含铂物质与顺铂与健康受试者的尿液温育后发现的相同，只是比例不同。

母体化合物顺铂从尿液中排出，占给药50 mg / m 2后一小时内排出的剂量的13％至17％。顺铂的平均肾脏清除率超过了肌酐清除率，分别在2小时或6至7小时输注100 mg / m 2后分别为62和50 mL / min / m 2 。

游离（可超滤的）铂的肾脏清除率也超过了肾小球滤过率，表明顺铂或其他含铂分子被肾脏积极分泌。游离铂的肾脏清除率是非线性的并且是可变的，并且取决于剂量，尿流率以及活性分泌物和可能的肾小管重吸收程度的个体差异。

每天服用顺铂时可能会积累超滤铂血浆浓度，但间歇给药时则没有。

游离铂或顺铂的肾脏清除率与肌酐清除率之间无显着关系。

尽管在顺铂给药后胆汁和大肠中存在少量铂，但粪便中的铂排泄似乎微不足道。

药物基因组学

硫嘌呤S-甲基转移酶基因中的某些遗传变异（例如TPMT * 3B和TPMT * 3C）与常规剂量顺铂儿童的耳毒性风险增加相关。对162名儿童进行了回顾性研究，其中大多数是欧洲血统。患者的中位累积顺铂剂量为400 mg / m 2 ，中位治疗时间为4-5周。在这162名儿童中，有106名具有严重的耳毒性（2级或更高）。 162名患者中有26名患有一种或多种TPMT基因变异。在这26例患者中，有25例具有严重的耳毒性（96％）。对于高加索人和非裔美国人，大约11％的人口会继承这些变体中的一种或多种。

适应症

Platinol-AQ（顺铂注射液）被指示为如下使用的疗法：

转移性睾丸肿瘤

在已经接受了适当的手术和/或放射治疗程序的转移性睾丸肿瘤患者中，与其他批准的化疗药物建立联合治疗。

转移性卵巢肿瘤

在已经接受了适当的手术和/或放射治疗程序的转移性卵巢肿瘤患者中，与其他批准的化学治疗剂建立联合治疗。既定的组合包括Platinol-AQ和环磷酰胺。对于以前没有接受过Platinol-AQ治疗的标准化疗难以治疗的转移性卵巢肿瘤患者，Platinol-AQ作为一种单一药物被指示为辅助治疗。

晚期膀胱癌

对于那些已不再适合于局部治疗（例如手术和/或放疗）的移行性膀胱癌患者，Platinol-AQ被认为是一种单一药物。

禁忌症

患有肾功能不全的患者禁忌使用铂醇-AQ。血浆抑制患者或有听力障碍的患者不应使用铂醇AQ。

有对Platinol-AQ或其他含铂化合物过敏反应史的患者禁忌使用Platinol-AQ。

警告

铂醇AQ会产生累积性肾毒性，这会被氨基糖苷类抗生素加强。在开始治疗之前和随后的每个疗程之前，应测量血清肌酐，血尿素氮（BUN），肌酐清除率以及镁，钠，钾和钙的水平。在推荐剂量下，不应每3至4周更频繁地给予Platinol-AQ（请参阅“不良反应” ）。老年患者可能更容易发生肾毒性（请参阅预防措施：老人用药）。

有报道称，在患者中，使用比推荐剂量更高剂量的Platinol-AQ或更高剂量频率的方案，会导致严重的神经病变。这些神经病可能是不可逆的，并且在长袜-手套的分布，反射消失以及本体感觉和振动感觉的丧失中被视为感觉异常。老年患者可能更容易患周围神经病变（请参阅预防措施：老年用药）。

也有运动功能丧失的报道。

已经报道了对铂醇-AQ的类过敏反应。这些反应是在对先前接触过Platinol-AQ的患者给药后几分钟内发生的，并已通过给予肾上腺素，皮质类固醇和抗组胺药得到缓解。

铂醇AQ通常会引起耳毒性，这种毒性是累积性的并且可能很严重。听力测试应在开始治疗之前和每次随后的药物剂量之前进行（请参阅“不良反应” ）。

服用常规剂量的顺铂的儿童中，硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）基因的某些遗传变异与耳毒性的风险增加相关（请参阅《临床药理学》 ）。没有这些TPMT基因变异之一的儿童仍然有耳毒性的风险。所有接受顺铂治疗的儿科患者均应在基线时，每次后续服药之前以及治疗后的几年内进行听力测试。

给予孕妇白金醇AQ可能会造成胎儿伤害。 Platinol-AQ在细菌中具有致突变性，并在组织培养的动物细胞中产生染色体畸变。在小鼠中，Platinol-AQ具有致畸性和胚胎毒性。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议患者避免怀孕。

在BD IX大鼠中研究了Platinol-AQ的致癌作用。腹膜内（ip）给予50只BD IX大鼠腹膜内（PIP）3周，每周3 X 1 mg / kg体重。首次施用后的455天，有33只动物死亡，其中13只与恶性肿瘤有关：12例白血病和1例肾纤维肉瘤。

据报道，急性白血病的发生与使用铂醇-AQ的同时发生。在这些报告中，通常将普莱蒂诺AQ与其他致白血病药物联合使用。

注射Platinol-AQ时可能发生注射部位反应（请参阅“不良反应” ）。如果存在渗出的可能性，建议在给药过程中密切监测输液部位是否可能渗入。目前尚不清楚外渗反应的具体治疗方法。

预防措施

应当每周监测外周血细胞计数。应定期监测肝功能。还应定期进行神经系统检查（请参阅“不良反应” ）。

药物相互作用

抗惊厥药的血浆水平在顺铂治疗期间可能会亚治疗。

在晚期卵巢癌的一项随机试验中，吡pyr醇与altretamine（六甲基三聚氰胺）和Platinol-AQ组合使用时，反应持续时间受到不利影响。

致癌，诱变，生育力受损

请参阅警告。

怀孕

怀孕类别D

请参阅警告。

护理母亲

据报道在人乳中发现了顺铂。接受Platinol-AQ的患者不应母乳喂养。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）基因的变异与接受顺铂治疗的儿童的耳毒性风险增加相关（参见临床药理学）。

所有儿童应在开始治疗之前，每次后续剂量之前以及治疗后的几年内进行听力监测。先进的测试方法可以允许早期发现听力损失，从而有助于快速启动干预措施，从而可以限制听力障碍对儿童的认知和社会发展的潜在不利影响。

老人用

顺铂治疗转移性睾丸肿瘤或晚期膀胱癌的临床试验数据不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。在针对晚期卵巢癌的联合化疗的四个临床试验中，有1484例患者接受了顺铂联合环磷酰胺或紫杉醇的治疗。其中，有426名（29％）年龄在65岁以上。在这些试验中，未发现年龄是生存的预后因素。但是，在其中一项试验的后续分析中，发现老年患者的生存期比年轻患者短。在所有四项试验中，老年患者比年轻患者经历更严重的中性粒细胞减少。与年轻患者相比，老年人中严重血小板减少症和白细胞减少症的发生率也更高，尽管并非在所有含顺铂的治疗组中都如此。在根据年龄评估非血液学毒性的两项试验中，老年患者比年轻患者的周围神经病变发生率更高。其他报道的临床经验表明，老年患者比年轻患者更容易发生骨髓抑制，感染性并发症和肾毒性。

已知顺铂主要由肾脏排泄，在已有肾功能不全的患者中禁用。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并应监测肾功能。

不良反应

肾毒性

剂量相关和累积性肾功能不全，包括急性肾衰竭，是铂醇AQ的主要剂量限制性毒性。在单次剂量为50 mg / m 2的患者中，有28％至36％的患者出现了肾脏毒性。在服药后的第二周首先注意到这一点，并以BUN和肌酐，血清尿酸升高和/或肌酐清除率降低为特征。随着药物的反复使用，肾脏毒性变得更长时间和更严重。肾功能必须恢复到正常水平，才能再给予其他剂量的铂醇AQ。老年患者可能更容易发生肾毒性（请参阅预防措施：老人用药）。

肾功能损害与肾小管损害有关。使用6到8个小时的静脉水化输注法和血浆甘露醇来给予Platinol-AQ可以减少肾毒性。但是，使用这些程序后仍可能发生肾脏毒性。

耳毒性

在单次使用剂量为50 mg / m 2的Platinol-AQ治疗的患者中，多达31％的患者出现了耳毒性，并在高频范围（4000至8000 Hz）中出现耳鸣和/或听力损失。儿童听力损失的患病率特别高，估计为40-60％。听到正常对话音的能力可能会降低。已经报道了初始剂量的铂醇AQ后出现耳聋。接受Platinol-AQ的儿童的耳毒性作用可能更严重。

听力损失可以是单侧或双侧的，并且在重复使用顺铂的情况下会变得更加频繁和严重。尚不清楚Platinol-AQ诱导的耳毒性是否可逆。前庭毒性也有报道。耳毒性作用可能与顺铂的血浆峰值浓度有关。耳毒性可能在治疗期间发生或被延迟。听力监测应在治疗开始之前，每次后续剂量之前以及治疗后的几年内进行。

事先或同时进行颅骨照射可能会增加耳毒性的风险，在5岁以下的患者，接受其他耳毒性药物（例如氨基糖苷类和万古霉素）治疗的患者以及肾功能不全的患者中，耳毒性的风险可能更高。据报道，硫代嘌呤S-甲基转移酶基因（TPMT）的变异与顺铂治疗儿童的耳毒性风险增加有关（参见临床药理学）。

其他遗传因素也可能导致顺铂诱导的耳毒性。

血液学

25％至30％的接受Platinol-AQ治疗的患者发生骨髓抑制。循环血小板和白细胞的最低点出现在第18至23天（7.5至45天）之间，大多数患者在第39天（13至62天）恢复。高剂量（> 50 mg / m 2 ）时白细胞减少症和血小板减少症更为明显。贫血（血红蛋白/ 100 mL减少2 g）的发生频率与白细胞减少症和血小板减少症的发生频率大致相同，并且发生的时间相同。中性粒细胞减少症患者也有发烧和感染的报道。据报道，由于感染（继发于骨髓抑制）可能导致死亡。老年患者可能更容易发生骨髓抑制（请参阅预防措施：老年用药）。

除了继发于骨髓抑制的贫血外，还报道了库姆斯氏阳性溶血性贫血。在存在顺铂溶血性贫血的情况下，进一步的治疗过程可能伴随溶血增加，并且治疗医师应权衡这种风险。

据报道，急性白血病的发生与使用铂醇-AQ的同时发生。在这些报告中，通常将普莱蒂诺AQ与其他致白血病药物联合使用。

胃肠道

几乎所有接受Platinol-AQ治疗的患者都出现明显的恶心和呕吐，并且可能非常严重，必须停药。恶心和呕吐可能在治疗后1至4小时内开始，持续长达24小时。治疗后，各种程度的呕吐，恶心和/或厌食症可能会持续长达1周。

在接受铂醇AQ治疗当天完全止吐的患者中出现了延迟的恶心和呕吐（开始或持续化疗后24小时或更长时间）。

也有腹泻的报道。

其他毒性

据报道，与普拉提诺尔AQ与其他抗肿瘤药合用时具有血管毒性。这些事件在临床上是异质的，可能包括心肌梗塞，脑血管意外，血栓性微血管病（溶血性尿毒症综合征[HUS]）或脑动脉炎。已经提出了用于这些血管并发症的各种机制。也有雷诺现象发生在用博来霉素，长春碱联合或不联合铂醇-AQ治疗的患者中。已经提出，与使用铂醇AQ同步发生的低镁血症可能是与此事件相关的一个附加因素，尽管不是必需的。然而，目前尚不清楚在这些情况下雷诺现象的原因是疾病，潜在的血管受损，博来霉素，长春碱，低镁血症或这些因素中的任何一种。

血清电解质紊乱

据报道，用铂醇AQ治疗的患者发生低镁血症，低血钙，低血钠，低血钾和低磷血症，可能与肾小管损伤有关。低钙血症和低镁血症的患者中已有破伤风的报道。通常，通过补充电解质并中止Platinol-AQ可以恢复正常的血清电解质水平。

还报道了不适当的抗利尿激素综合征。

高尿酸血症

据报道，高尿酸血症的发生频率与BUN和血清肌酐增加的频率大致相同。

剂量大于50 mg / m 2后更明显，并且尿酸峰值水平通常在给药后3至5天之间出现。别嘌醇治疗高尿酸血症可有效降低尿酸水平。

神经毒性

请参阅警告。

已经报道了通常以周围神经病为特征的神经毒性。神经病通常发生在长期治疗（4至7个月）后；然而，据报道神经系统症状在单剂后发生。尽管通常在治疗过程中会出现Platinol-AQ神经病的症状和体征，但神经病的症状可能会在最后一剂Platinol-AQ后3至8周开始出现。首次观察到症状时，应停止使用白金醇AQ治疗。但是，即使停止治疗，神经病也可能会进一步发展。初步证据表明，某些患者的周围神经病变可能是不可逆的。老年患者可能更容易患周围神经病变（请参阅预防措施：老年用药）。

Lhermitte征，背柱脊髓病和自主神经病也已有报道。

还已经报道了味觉丧失，癫痫发作，白脑病和可逆性后部白脑病综合征（RPLS）。

肌肉痉挛被定义为突然发作，持续时间短的局部性，疼痛性，非自愿性骨骼肌收缩，通常发生在接受相对较高累积剂量的Platinol-AQ并伴有相对晚期症状的周围神经病变的患者中。

眼毒性

接受标准推荐剂量的Platinol-AQ的患者已有视神经炎，乳头水肿和脑盲的报道。改善和/或完全恢复通常会在停用Platinol-AQ之后发生。已使用有或没有甘露醇的类固醇；但是，疗效尚未确立。

据报道，使用比Platinol-AQ剂量更高或频率高于包装说明书中推荐剂量的方案后，视力模糊和颜色感知改变。改变的颜色感知表现为颜色辨别力的丧失，尤其是在蓝黄色轴上。眼底镜检查的唯一发现是黄斑区视网膜色素沉着不规则。

过敏样反应

以前曾接触过铂醇AQ的患者已有类似过敏反应的报道。在服用药物后的几分钟内，这些反应包括面部浮肿，喘息，心动过速和低血压。如所示，可通过静脉内肾上腺素与皮质类固醇和/或抗组胺药控制反应。应当仔细观察接受Platinol-AQ的患者可能出现的过敏性反应，并应提供支持设备和药物来治疗这种并发症。

肝毒性

据报道，肝酶，特别是SGOT以及胆红素的短暂升高与推荐剂量的Platinol-AQ给药有关。

其他活动

据报道有心脏异常，打ic，血清淀粉酶升高，皮疹，脱发，全身乏力，乏力和脱水。

已有报道称，铂醇AQ渗入后会引起局部软组织毒性。局部组织毒性的严重程度似乎与Platinol-AQ溶液的浓度有关。输注浓度超过0.5 mg / mL的Platinol-AQ的溶液可能会导致组织蜂窝织炎，纤维化，坏死，疼痛，水肿和红斑。

过量

应当谨慎预防使用铂醇AQ的过量服用。急性过量服用该药可能导致肾衰竭，肝衰竭，耳聋，眼毒性（包括视网膜脱离），明显的骨髓抑制，顽固的恶心和呕吐和/或神经炎。另外，过量服用可能导致死亡。

尚未确定用于Platinol-AQ过量的解毒剂。血液透析，即使在用药过量四小时后开始，由于铂醇-AQ的快速和高度的蛋白质结合作用，似乎对从体内去除铂的作用也很小。药物过量的管理应包括一般的支持措施，以维持患者在可能发生的任何毒性时期。

剂量和给药

通过缓慢的静脉内输注给予铂醇-AQ。不应通过快速静脉内注射给予铂醇-AQ。

注意：不得使用可能与Platinol-AQ接触的含铝部件的针头或静脉套具进行制备或给药。铝与Platinol-AQ反应，导致沉淀形成并失去效力。

转移性睾丸肿瘤

与其他批准的化疗药物联合治疗睾丸癌的常规铂醇-AQ剂量为每天20 mg / m 2 IV，每个周期5天。

转移性卵巢肿瘤

与环磷酰胺联合治疗转移性卵巢肿瘤的常用铂醇-AQ剂量每周期每4周一次（第1天）为75至100 mg / m 2 IV。

当与Platinol-AQ组合使用时，环磷酰胺的剂量为每4周一次（第1天）600 mg / m 2 IV。

有关环磷酰胺给药的说明，请参阅环磷酰胺包装说明书。

在联合治疗中，Platinol-AQ和环磷酰胺依次给药。

作为单药，Platinol-AQ的剂量应为每周期100 mg / m 2 IV，每四周一次。

晚期膀胱癌

根据先前接受放射治疗和/或之前接受化疗的程度，应每3至4周一次以每周期50至70 mg / m 2 IV的剂量单独给予Platinol-AQ。对于经过大量预处理的患者，建议每4周重复一次，每个周期50 mg / m 2的初始剂量。

所有病人

建议在使用白金醇-AQ之前，先注入1至2升液体进行8至12小时的预处理水合。然后将药物稀释在含有37.5 g甘露醇的1/2或1/3生理盐水中的2升5％葡萄糖中，并在6到8个小时内注入。如果在6小时之内不使用稀释溶液，请避免光照。不要在5％葡萄糖注射液中稀释Platinol-AQ。在接下来的24小时内，必须保持足够的水合作用和排尿量。

直到血清肌酐低于1.5 mg / 100 mL和/或BUN低于25 mg / 100 mL时，才应重复使用铂醇AQ。直到血液中的血液元素达到可接受的水平（血小板≥100,000/ mm 3 ，WBC≥4000/ mm 3 ）时，才应重复治疗。在听力测验分析表明听觉敏锐度在正常范围内之前，不应给予后续剂量的Platinol-AQ。

静脉溶液的制备

准备注意事项

处理水溶液时应格外小心。应采用适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-4为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有Platinol-AQ的小瓶和静脉输液器时，请始终戴上防渗手套。

可能会因意外接触顺铂而引起皮肤反应。建议使用手套。如果Platinol-AQ接触皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，并用水冲洗粘膜。下面列出的参考中提供了更多信息。

准备说明

该水溶液应仅静脉内使用，并应在6至8小时内通过静脉输注给药（请参见用法和用量）。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

药剂师注意：请谨慎操作，以防止Platinol-AQ的误用。如果每个周期的剂量大于100 mg / m 2 ，请致电开处方者。铝和小瓶的活页密封印有以下声明：

致电DR。如果剂量> 100 MG / M 2 /周期。

稳定性

Platinol-AQ是不含防腐剂的无菌多剂量小瓶。

存放在15°C至25°C。请勿冷藏。保护未打开的容器避光。

最初进入后，残留在琥珀色小瓶中的顺铂在避光条件下可稳定保存28天，或在荧光灯下稳定保存7天。

供应方式

PLATINOL®-AQ（顺铂注射）

NDC 61126-004-01-每个多剂量小瓶包含50 mg顺铂

NDC 61126-004-02-每个多剂量小瓶包含100毫克的顺铂

参考文献

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4. Polovich M，White JM，Kelleher LO编。 2005。化学疗法和生物疗法指南和实践建议。第二版。宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤护理学会。

由制造：
Corden Pharma Latina SpA
Sermoneta-Latina 04013意大利

2011年12月修订