阿德福韦酯

阿德福韦酯的适应症和用法

Adefovir Dipivoxil片剂适用于治疗12岁及12岁以上的慢性乙型肝炎，具有活跃的病毒复制迹象以及血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或组织学活跃性疾病的迹象。

该适应症基于成年肝功能补偿的HBeAg +和HBeAg-慢性乙型肝炎患者的组织学，病毒学，生化和血清学反应，并具有肝功能补偿或失代偿的拉米夫定耐药性乙型肝炎病毒的临床证据。

对于12至18岁以下的患者，适应症基于HBeAg +慢性乙肝病毒感染且肝功能得到补偿的患者的病毒学和生化反应。

阿德福韦酯的剂量和给药方式

慢性乙型肝炎

对于12岁及12岁以上且具有足够肾脏功能的慢性乙型肝炎患者，阿德福韦酯酯片的推荐剂量为10毫克，每天一次，口服，不考虑食物。最佳治疗时间未知。

不建议将阿德福韦酯片用于12岁以下的儿童。

肾功能不全的剂量调整

当成年肾功能不全的患者服用阿德福韦酯（Ddefivoxil）片剂后，药物暴露显着增加[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3）] 。因此，对于基线肌酐清除率低于50 mL / min的成年患者，应使用以下建议指南调整Adefovir Dipivoxil片的给药间隔（见表1）。这些给药间隔调整指南的安全性和有效性尚未经过临床评估。

此外，重要的是要注意，这些指南是从基线时已有肾功能不全患者的数据中得出的。它们可能不适用于使用Adefovir Dipivoxil片剂治疗期间肾功能不全的患者。因此，这些患者应密切监测对治疗和肾功能的临床反应。

未对肌酐清除率低于10 mL / min的非血液透析患者进行阿德福韦的药代动力学评估；因此，没有针对这些患者的剂量建议。

对于肾功能不全的青少年患者，尚无临床数据可提供剂量建议[见警告和注意事项（5.2）]。

剂型和优势

Adefovir Dipivoxil片剂为白色至灰白色，圆形，平面倒角的斜角片剂，一侧刻有“ APO”，另一侧刻有“ A10”。

禁忌症

Adefovir Dipivoxil片剂禁用于先前已证明对该产品任何成分过敏的患者。

警告和注意事项

停药后肝炎加重

据报道，已停止抗乙型肝炎治疗，包括使用阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil）治疗的患者，严重急性加重肝炎。在停用Adefovir Dipivoxil的患者中，应在临床和实验室随访中重复监测肝功能至少几个月。如果合适，可能需要恢复抗乙肝治疗。

在Adefovir Dipivoxil的临床试验中，停用Adefovir Dipivoxil后多达25％的患者发生肝炎加重（ALT升高是正常上限或更高上限的10倍）。这些事件在研究GS-98-437和GS-98-438（N = 492）中被确定。这些事件大多数发生在停药后12周内。这些恶化通常在没有HBeAg血清转化的情况下发生，并表现为血清ALT升高以及病毒复制的重新出现。在肝功能补偿患者的HBeAg阳性和HBeAg阴性研究中，加重一般不伴有肝功能不全。但是，患有晚期肝病或肝硬化的患者肝失代偿的风险可能更高。尽管大多数事件似乎是自限性的，或通过重新开始治疗而解决，但据报道严重肝炎恶化，包括死亡。因此，停止治疗后应密切监测患者。

肾毒性

历史上显示，肾毒性以血清肌酐逐渐增加和血清磷减少的延迟发作为特征，在HIV感染的患者（每天60和120 mg）和慢性中，阿德福韦酯酯治疗的剂量限制明显高于阿德福韦酯乙肝患者（每天30毫克）。长期服用Adefovir Dipivoxil（每日一次10毫克）可能会延迟肾毒性。肾功能适当的患者发生肾毒性的总体风险较低。但是，这对于有潜在肾功能不全风险或患有潜在肾功能不全的患者以及同时服用肾毒性药物（例如环孢霉素，他克莫司，氨基糖苷，万古霉素和非甾体类抗炎药）的患者尤其重要[见不良反应（6.2）和临床药理学（12.3）]。建议在开始使用Adefovir Dipivoxil治疗之前，对所有患者计算肌酐清除率。

重要的是，在使用Adefovir Dipivoxil治疗期间，对所有患者进行肾功能监测非常重要，尤其是对于那些已经存在或存在其他肾功能损害风险的患者。基线或治疗过程中肾功能不全的患者可能需要调整剂量[见剂量和用法（2.2）]。在出现治疗新发肾毒性的患者中止使用Adefovir Dipivoxil之前，应仔细评估Adefovir Dipivoxil治疗的风险和益处。

小儿患者

尚未对未满18岁的肾功能不全程度不同的患者进行阿德福韦酯的疗效和安全性研究，尚无数据可为这些患者提供剂量建议[见剂量和用法（2.2）]。向患有潜在肾功能不全的青少年开具阿德福韦酯处方时应谨慎，这些患者的肾功能应受到密切监测。

艾滋病毒抵抗

在开始使用Adefovir Dipivoxil治疗之前，应为所有患者提供HIV抗体检测。在患有未被确认或未治疗的HIV感染的慢性乙型肝炎患者中，使用抗ADF的抗乙型肝炎疗法（例如Adefovir Dipivoxil）可能导致对HIV的抵抗。未显示阿德福韦酯可抑制患者的HIV RNA；然而，关于使用阿德福韦酯（Defivoxil）治疗合并感染艾滋病毒的慢性乙型肝炎患者的数据有限。

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，单独使用核苷类似物或与抗逆转录病毒药物联合使用可导致乳酸性酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括致命病例。

这些病例大多数是女性。肥胖和长时间暴露于核苷可能是危险因素。向已知肝病危险因素的任何患者服用核苷类似物时应格外小心；但是，也有没有已知危险因素的患者也有报道。任何出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显转氨酶升高的情况也可能包括肝肿大和脂肪变性）的患者，应暂停使用阿德福韦酯的治疗。

与其他产品共同管理

阿德福韦酯不能与含有替诺福韦富马酸替诺福韦或替诺福韦阿拉芬酰胺的产品同时使用。

临床抵抗力

对Adefovir Dipivoxil的耐药性可能导致病毒载量反弹，可能导致乙型肝炎病情加重，并且在肝功能下降的情况下，导致肝脏代偿失调并可能导致致命的后果。

为了降低对拉米夫定耐药的HBV患者的耐药风险，应将Adefovir Dipivoxil与拉米夫定联用，而不应作为Adefovir Dipivoxil单药治疗。

为了降低所有接受阿德福韦酯单药治疗的患者的耐药风险，如果继续治疗时血清HBV DNA仍高于1000拷贝/ mL，则应考虑改变治疗方案。

研究438（N = 124）的长期（144周）数据显示，与使用血清HBV DNA的患者相比，在第48周接受Adefovir Dipivoxil治疗的HBV DNA水平大于1000拷贝/ mL的患者发生耐药的风险更高在治疗的第48周时血药浓度低于1000拷贝/ mL。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

• 肝炎的严重急性加重[盒装警告，警告和注意事项（5.1）]
• 肾毒性[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在终止使用阿德福韦酯的治疗后，已经出现了肝炎加重的临床和实验室证据。

从安慰剂对照和开放标签研究中确定的对Adefovir Dipivoxil的不良反应包括以下各项：乏力，头痛，腹痛，腹泻，恶心，消化不良，肠胃气胀，肌酐增加和低血磷症。

这些不良反应的发生率在研究437和438中进行，其中表522列出了522名患有慢性乙型肝炎和代偿性肝病的患者接受了Adefovir Dipivoxil（N = 294）或安慰剂（N = 228）的双盲治疗48周的情况。 2.在研究438中接受开放标签Adefovir Dipivoxil长达240周的患者，其不良反应的性质和严重性与前48周所报告的相似。

到第48周，没有任何接受Adefovir Dipivoxil治疗的患者出现血清肌酐增加值高于基线的确认值，或者大于或等于0.5 mg / dL或磷含量降低至2 mg / dL或更少。到第96周时，有2％的Adefovir Dipivoxil治疗根据Kaplan-Meier估计，这些患者的血清肌酐增加量比基线高出大于或等于0.5 mg / dL（在第48周后没有安慰剂对照的结果可用于比较）。对于在研究438中选择继续使用Adefovir Dipivoxil长达240周的患者，在125名患者中有4名（3％）的确诊比基线增加0.5 mg / dL。永久停止治疗的1名患者的肌酐升高得以缓解，而继续治疗的3例患者的肌酐保持稳定。在研究437中选择继续使用Adefovir Dipivoxil长达240周的65位患者中，有6位患者的血清肌酐比基线增加了大于或等于0.5 mg / dL，其中2位患者由于血清升高而中止了研究肌酐浓度。基线肾功能不全的患者血清肌酐的变化见不良反应（6.2） 。

特殊风险患者

肝移植前后

从开放标签研究（研究435）中观察到的在慢性乙型肝炎和耐拉米夫定的乙型肝炎的肝移植前和肝移植患者中，每日一次，最多203周观察到的其他不良反应包括：肾功能异常，肾脏失败，呕吐，皮疹和瘙痒。

肾功能变化发生在有肾功能不全危险因素的肝移植前和肝移植后患者，包括同时使用环孢霉素和他克莫司，基线时肾功能不全，高血压，糖尿病和研究中的移植。因此，阿德福韦酯对这些肾功能变化的贡献作用很难评估。

根据Kaplan-Meier的估计，分别在第48周和第96周时，分别在37％和53％的肝移植前患者中观察到血清肌酐比基线高出大于或等于0.3 mg / dL。根据Kaplan-Meier的估计，分别在第48周和第96周时，分别有32％和51％的肝移植术后患者的血清肌酐比基线高出0.3 mg / dL。上次研究访问时，在肝移植前患者的3/226（1.3％）和肝移植后患者6/241（2.5％）的血清磷值均低于2 mg / dL。 4％（467名患者中的19名）患者由于肾脏不良事件而中断了Adefovir Dipivoxil的治疗。

小儿患者

不良反应的评估是基于一项安慰剂对照研究（研究518），其中173名2岁至18岁以下的慢性乙型肝炎和代偿性肝病的儿科患者接受了Adefovir Dipivoxil（N = 115）的双盲治疗，或安慰剂（N = 58）持续48周[请参阅临床研究（14.4）和在特定人群中使用（8.4）] 。

Adefovir Dipivoxil在12岁至18岁以下（N = 56）的患者中的安全性与成人中观察到的相似。到第48周，没有任何接受Adefovir Dipivoxil治疗的儿科患者血清肌酐从基线水平上升到大于或等于0.5 mg / dL，或磷水平下降到小于2 mg / dL。

上市后经验

除了临床试验中的不良反应报告外，在批准后使用Adefovir Dipivoxil的过程中还发现了以下可能的不良反应。由于这些事件是从未知大小的人群中自愿报告的，因此无法估算频率。

代谢和营养失调：低磷血症

胃肠道疾病：胰腺炎

肌肉骨骼系统和结缔组织疾病：肌病，骨软化症（表现为骨痛，可能导致骨折），均与近端肾小管病变相关

肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭，Fanconi综合征，近端肾小管病变

药物相互作用

由于阿德福韦被肾脏清除，因此将阿德福韦酯与降低肾功能或竞争性肾小管分泌竞争的药物并用可能会增加阿德福韦和/或这些并用药物的血清浓度[见临床药理学（ 12.3）]。

当将阿德福韦酯联合肾排泄药物或已知会影响肾功能的其他药物合用时，应严密监测患者的不良事件[见警告和注意事项（5.2）] 。

阿德福韦酯不能与VIREAD并用[见警告和注意事项（5.5）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可监测怀孕期间接触Adefovir Dipivoxil的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过致电1-800-258-4263致电抗逆转录病毒孕妇注册（APR）为患者注册。

风险摘要

APR的前瞻性怀孕数据不足以充分评估出生缺陷，流产或不良的母婴胎儿风险的风险。已对向APR报告的人数有限的孕妇评估了阿德福韦酯（ADV）在怀孕期间的使用情况，与参考人群相比，阿德福韦的暴露量不足以进行风险评估。在美国亚特兰大大都市先天性缺陷计划（MACDP）的美国参考人群中，主要先天缺陷的估计背景发生率为2.7％。 APR中未报告估计的流产率。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，估计的流产背景率为15–20％。

在口服ADV的动物繁殖研究中，与建议的人类剂量（RHD）的Adefovir Dipivoxil相比，大鼠的暴露量（C max ）未观察到不利的发育影响（C max ）高23倍，而兔子则高40倍（参见数据）。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成过程中（妊娠第6至18天）对怀孕的兔子（分别以1、5或20 mg / kg /天）口服ADV。在最大暴露剂量下（在Adefovir Dipivoxil的RHD下全身暴露（C max ）是人类的40倍），未观察到不利的发育影响。

在一项产前/产后发育研究中，从器官发生，到后期妊娠，分娩和哺乳（妊娠第7天到哺乳/产后），对怀孕的大鼠进行口服ADV（2.5、10或40 mg / kg /天）给药第20天）。在全身暴露下，观察到由于母体毒性而导致的后代体重降低，是人类在阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil）RHD暴露时的体重的23倍。

在一项胚胎胎儿发育研究中，在器官形成过程中（妊娠第6至15天）对怀孕的大鼠静脉注射了ADV（分别为2.5、10和20 mg / kg /天）。全身暴露（Cmax）的胚胎-胎儿毒性包括全身畸形（Cmax）的38倍（Cmax），包括畸形（阿纳萨卡，眼球凹陷，脐疝和弯曲的尾巴）和骨骼变异（骨化的掌骨减少，胸椎增加和腰椎减少）。 Adefovir Dipivoxil的RHD中的人类。在Adefovir Dipivoxil的RHD暴露（Cmax）时，未观察到12倍于人类的不良发育影响。

哺乳期

风险摘要

尚不知道阿德福韦是否存在于人母乳中，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Adefovir Dipivoxil的临床需求以及Adefovir Dipivoxil或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

12至18岁以下的儿科患者：在双盲，随机，安慰剂对照研究（GS-US-）中评估了Adefovir Dipivoxil在儿童患者（12至18岁以下）中的安全性，疗效和药代动力学103-518，研究518）在83例患有慢性乙型肝炎和代偿性肝病的儿科患者中进行。与安慰剂治疗的患者相比，在48周的盲法治疗结束时达到血清HBV DNA的主要功效终点低于1000拷贝/ mL且正常ALT水平达到Adefovir Dipivoxil的患者所占的比例明显更高（23％） （0％）[S ee值临床研究（14.4），剂量一个第二局（2）和不良反应（6.3）]。

2岁至12岁以下的小儿患者：2岁至12岁以下的小儿也在研究518中进行了评估。在12岁以下的患者中，Adefovir Dipivoxil的疗效与安慰剂无显着差异。

不建议将阿德福韦酯片用于12岁以下的儿童。

老人用

Adefovir Dipivoxil的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。通常，在开处方老年患者时应谨慎，因为老年患者由于伴随疾病或其他药物治疗而出现肾或心脏功能下降的频率更高。

肾功能受损的患者

对于基线肌酐清除率低于每分钟50 mL的成年患者，建议调整Adefovir Dipivoxil的给药间隔。尚未对肌酐清除率低于10 mL / min的非血液透析患者或肾功能不全的青少年患者评估阿德福韦的药代动力学。因此，没有推荐剂量可用于这些患者[见剂量一个第二管理（2.2）和警告SA ND注意事项（5.2）]。

过量

每日服用阿德福韦酯500 mg，持续2周，每天250 mg，持续12周与胃肠道副作用有关。如果发生用药过量，必须对患者进行毒性监测，并在必要时应用标准的支持治疗。

单剂阿德福韦酯10 mg服药后，经过四小时的血液透析，大约可消除阿德福韦剂量的35％。

阿德福韦酯

阿德福韦酯是阿德福韦的二酯前药。阿德福韦是一种无环核苷酸类似物，对人乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。

阿德福韦酯的化学名称为9- [2-[[双[（新戊酰氧基）甲氧基]-膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。它的分子式为C 20 H 32 N 5 O 8 P，分子量为501.47 g / mol，具有以下结构式：

阿德福韦酯是一种白色至类白色粉末，在pH值为2.0时的水溶性为19 mg / mL，在pH 7.2时的水溶性为0.4 mg / mL。它的辛醇/磷酸盐水溶液（pH 7）分配系数（log p）为1.91。

阿德福韦酯片用于口服。每片含有10毫克阿德福韦酯和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，淀粉和滑石粉。

Adefovir Dipivoxil-临床药理学

作用机理

阿德福韦是一种抗病毒药[参见微生物学（12.4）]。

药代动力学

成人科目

已在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中评估了阿德福韦的药代动力学。在这些人群中，阿德福韦的药代动力学相似。

吸收性

阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的二酯前药。根据一项交叉研究比较，来自Adefovir Dipivoxil的阿德福韦的口服口服生物利用度约为59％。

对慢性乙型肝炎患者（N = 14）口服单剂量的10 mg阿德福韦酯酯后（N = 14），阿德福韦血浆峰浓度（C max ）为18.4±6.26 ng / mL（平均值±SD），发生于0.58至4.00服药后3小时（中位数= 1.75小时）。血浆浓度-时间曲线（AUC 0–∞ ）下的阿德福韦面积为220±70.0 ng•h / mL。血浆阿德福韦浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期为7.48±1.65小时。

阿德福韦在具有足够肾功能的受试者中的药代动力学不受七天每天一次10 mg阿德福韦酯地昔洛韦给药的影响。尚未评估长期每天一次服用10毫克阿德福韦酯（Dipivoxil）对阿德福韦药代动力学的影响。

食物对口服吸收的影响

当将10毫克的单剂量阿德福韦酯与食物一起服用时（约1000大卡的高脂膳食），阿德福韦的暴露不受影响。阿德福韦酯可以不考虑食物而服用。

分配

在0.1至25微克/毫升的阿德福韦浓度范围内，阿德福韦与人血浆或人血清蛋白的体外结合率小于或等于4％。静脉内注射1.0或3.0 mg / kg /天后稳态时的分布量分别为392±75和352±9 mL / kg。

代谢与消除

口服后，阿德福韦酯被迅速转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10 mg后，在稳态下的24小时内，尿中的阿德福韦恢复剂量的45％。阿德福韦通过肾小球滤过和活动性肾小管分泌物的结合而经肾脏排泄[见药物相互作用（ 7）和临床药理学（ 12.3）]。

药物相互作用的评估

阿德福韦酯在体内可迅速转化为阿德福韦。在比体内观察到的浓度高得多（大于4000倍）的浓度下，阿德福韦不会抑制任何常见的人类CYP450酶，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的底物。然而，阿德福韦诱导CYP450酶的潜力尚不清楚。根据这些体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，CYP450介导的涉及阿德福韦作为抑制剂或底物与其他药物的相互作用的可能性较低。

在对阿德福韦酯（每日一次10毫克）与拉米夫定（每天一次100毫克）（N = 18），甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（每天两次160/800毫克）联合多次给药后，在健康的成年人志愿者中评估了阿德福韦的药代动力学）（N = 18），对乙酰氨基酚（1000毫克，每日四次）（N = 20），布洛芬（800 mg，每日三次）（N = 18）和肠溶衣的去羟肌苷（400 mg）（N = 21）。阿德福韦的药代动力学也已经在肝移植后患者中进行评估，该药物是与阿德福韦酯联用（每天一次10 mg）联合他克莫司（N = 16）多次给药后得到的。在单剂量聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG-IFN）（180微克）（N = 15）之后，在健康志愿者中评估了阿德福韦的药代动力学。

阿德福韦没有改变拉米夫定，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑，对乙酰氨基酚，布洛芬，肠溶衣片的去羟肌苷（地丹诺辛乳油）或他克莫司的药代动力学。由于聚乙二醇化干扰素α-2a的高变异性，阿德福韦对聚乙二醇化干扰素α-2a药代动力学的影响尚无定论。

阿德福韦酯与拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，对乙酰氨基酚，去羟肌苷乳油，他克莫司（根据交叉研究比较）和聚乙二醇化干扰素α-2a并用时，阿德福韦的药代动力学没有变化。当将阿德福韦酯与布洛芬合用（每日800 mg，每日3次）时，阿德福韦C max （33％），AUC（23％）和尿液恢复率增加。这种增加似乎是由于较高的口服生物利用度，而不是阿德福韦的肾清除率降低。

除了拉米夫定，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑和对乙酰氨基酚外，尚未评估阿德福韦酯联合肾上腺排泄药物或已知会影响肾功能的其他药物的合用作用。

阿德福韦对环孢菌素浓度的影响尚不清楚。

在12至18岁以下的青少年患者中尚未进行药物相互作用研究。

特殊人群

性别

阿德福韦在男性和女性患者中的药代动力学相似。

种族

阿德福韦的药代动力学已被证明在白种人和亚洲人中具有可比性。没有其他种族群体的药代动力学数据。

老年患者

老年人尚未进行药代动力学研究。

小儿患者

根据53名HBeAg阳性乙型肝炎小儿代偿性肝病患者的血浆药物浓度评估阿德福韦的药代动力学。在12岁至18岁以下的小儿患者中，使用Adefovir Dipivoxil 10 mg片剂每日治疗48周后的阿德福韦暴露量（C max = 23.3 ng / mL和AUC 0-24 = 248.8 ng ∙ h / mL）具有可比性与在成年患者中观察到的情况相同。

肾功能不全

在肾功能中度或重度受损或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）的成年人中，与肾功能正常的成年人相比，C max， AUC和半衰期（T 1/2 ）有所增加。建议在这些患者中改变阿德福韦酯的给药间隔[见剂量和给药方法（ 2.2）]。

表3中描述了阿德福韦在不同程度的肾功能不全的非慢性乙型肝炎患者中的药代动力学。在这项研究中，受试者接受了单剂阿德福韦酯10毫克的剂量。

四个小时的血液透析消除了大约35％的阿德福韦剂量。尚未评估腹膜透析对阿德福韦清除的影响。

阿德福韦的药代动力学尚未在患有肾功能不全的青少年患者中进行过研究[见特定人群的使用（ 8.4）]。

肝功能不全

在非慢性乙型肝炎肝功能不全患者中，研究了单剂量阿德福韦酯10 mg服用阿德福韦的药代动力学。与未受损患者相比，中度和重度肝功能不全患者的阿德福韦药代动力学没有实质性改变。肝功能不全的患者无需改变阿德福韦酯的剂量。

微生物学

作用机理

阿德福韦是单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物，其被细胞激酶磷酸化为活性代谢产物阿德福韦二磷酸。阿德福韦二磷酸通过与天然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，并在掺入病毒DNA后引起DNA链终止而抑制HBV DNA聚合酶（逆转录酶）。阿德福韦酯对HBV DNA聚合酶的抑制常数（K i ）为0.1 microM。阿德福韦二磷酸酯是人DNA聚合酶α和γ的弱抑制剂，K i值分别为1.18 microM和0.97 microM。

抗病毒活性

The concentration of adefovir that inhibited 50% of viral DNA synthesis (EC 50 ) in HBV transfected human hepatoma cell lines ranged from 0.2 to 2.5 microM. The combination of adefovir with lamivudine in cell culture was not antagonistic.

抵抗性

Clinical isolates with genotypic changes conferring reduced susceptibility in cell culture to nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HBV infection have been observed. Long-term resistance analyses performed by genotyping samples from all Adefovir Dipivoxil-treated patients with detectable serum HBV DNA demonstrated that amino acid substitutions rtN236T and rtA181T/V have been observed in association with adefovir resistance. In cell culture, the rtN236T substitution demonstrated 4- to 14-fold, the rtA181V substitution 2.5- to 4.2-fold, and the rtA181T substitution 1.3- to 1.9-fold reduced susceptibility to adefovir.

In HBeAg-positive nucleoside-naïve patient isolates (Study GS-98-437, N=171), no adefovir resistance-associated substitutions were observed at Week 48. Sixty-five patients continued on long term treatment after a median duration on Adefovir Dipivoxil of 235 weeks (range 110 to 279 weeks). Isolates from 16 of 38 (42%) patients developed adefovir resistance-associated substitutions in the setting of virologic failure (confirmed increase of at least 1 log 10 HBV DNA copies/mL above nadir or never suppressed below 10 3 copies/mL). The substitutions included rtN236T (N=2), rtA181V (N=4), rtA181T (N=3), rtA181T+rtN236T (N=5), and rtA181V+rtN236T (N=2). In HBeAg-negative nucleoside-naïve patients (Study GS-98-438), isolates from 30 patients were identified with adefovir resistance-associated substitutions with a cumulative probability of 0%, 3%, 11%, 19%, and 30% at 48, 96, 144, 192, and 240 weeks, respectively. Of those 30 patients, 22 had a confirmed increase of at least 1 log 10 HBV DNA copies/mL above nadir or never achieved HBV DNA levels below 10 3 copies/mL; an additional 8 patients had adefovir resistance-associated substitutions without virologic failure. In addition, the long term (4 to 5 years) development of resistance to Adefovir Dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (less than 1,000 copies/mL) at Week 48 as compared to patients who had serum HBV DNA above 1,000 copies/mL at Week 48.

In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients (Study GS-98-435), isolates from 129 patients with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus at baseline were evaluated for adefovir resistance-associated substitutions. The incidence of adefovir resistance-associated (rtN236T or rtA181T/V) substitutions was 0% at 48 weeks. Isolates from four patients developed the rtN236T substitution after 72 weeks of Adefovir Dipivoxil therapy. Development of the rtN236T substitution was associated with serum HBV DNA rebound. All 4 patients who developed the rtN236T substitution in their HBV had discontinued lamivudine therapy before the development of genotypic resistance and all 4 lost the lamivudine resistance-associated substitutions present at baseline. In a study of 35 HIV/HBV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV (Study 460i) who added Adefovir Dipivoxil to lamivudine, no adefovir resistance-associated substitutions were observed in HBV isolates from 15/35 patients tested up to 144 weeks of therapy.

Clinical resistance in pediatric patients

In a Phase 3 pediatric Study GS-US-103-518, HBV isolates from 49 of 56 pediatric subjects (aged 12 to 17 years) had serum HBV DNA greater than 169 copies/mL and were evaluated for adefovir resistance-associated substitutions. rtN236T and/or rtA181V adefovir resistance-associated substitutions were not observed at Week 48. However, the rtA181T substitution was present in baseline and Week 48 isolates from 2 pediatric patients.

Cross-resistance

Recombinant HBV variants containing lamivudine-resistance-associated substitutions (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M + rtM204V, rtV173L + rtL180M + rtM204V) were susceptible to adefovir in cell culture. Adefovir Dipivoxil has also demonstrated anti-HBV activity (median reduction in serum HBV DNA of 4.1 log 10 copies/mL) in patients with HBV containing lamivudine-resistance-associated substitutions (Study 435). Adefovir also demonstrated in cell culture activity against HBV variants with entecavir resistance-associated substitutions (rtT184G, rtS202I, rtM250V). HBV variants with DNA polymerase substitutions rtT128N and rtR153Q or rtW153Q associated with resistance to hepatitis B virus immunoglobulin were susceptible to adefovir in cell culture.

HBV variants expressing the adefovir resistance-associated substitution rtN236T showed no change in susceptibility to entecavir in cell culture, and a 2- to 3-fold decrease in lamivudine susceptibility. HBV mutants with the adefovir resistance-associated substitution rtA181V showed a range of decreased susceptibilities to lamivudine of 1- to 14-fold and a 12-fold decrease in susceptibility to entecavir.

HBV isolates expressing rtA181T, rtA181V, or rtN236T single substitutions that are associated with resistance to adefovir had less than 2-fold changes in EC 50 values to tenofovir and tenofovir alafenamide. However, the HBV isolate expressing the rtA181V plus rtN236T double substitutions exhibited reduced susceptibility to tenofovir (2.8-fold) and tenofovir alafenamide (3.7-fold). The clinical relevance of these substitutions is not known.

In patients whose HBV expressed the rtA181V substitution (N=2) or the rtN236T substitution (N=3), a reduction in serum HBV DNA of 2.4 to 3.1 and 2.0 to 5.1 log 10 copies/mL, respectively, was observed when treatment with lamivudine was added to treatment with Adefovir Dipivoxil.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Long-term oral carcinogenicity studies of Adefovir Dipivoxil in mice and rats were carried out at exposures up to approximately 10 times (mice) and 4 times (rats) those observed in humans at the therapeutic dose for HBV infection. In both mouse and rat studies, Adefovir Dipivoxil was negative for carcinogenic findings. Adefovir Dipivoxil was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma cell assay (with or without metabolic activation). Adefovir induced chromosomal aberrations in the in vitro human peripheral blood lymphocyte assay without metabolic activation. Adefovir Dipivoxil was not clastogenic in the in vivo mouse micronucleus assay and adefovir was not mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli strains in the presence or absence of metabolic activation. In reproductive toxicology studies, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at systemic exposure approximately 19 times that achieved in humans at the therapeutic dose.

动物毒理学和/或药理学

Renal tubular nephropathy characterized by histological alterations and/or increases in BUN and serum creatinine was the primary dose-limiting toxicity associated with administration of Adefovir Dipivoxil in animals. Nephrotoxicity was observed in animals at systemic exposures approximately 3 to 10 times higher than those in humans at the recommended therapeutic dose of 10 mg/day.

临床研究

Studies 437 and 438 (Pivotal Studies)

HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B

Study 437 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, three-arm study in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B that allowed for a comparison between placebo and Adefovir Dipivoxil. The median age of patients was 33 years. Seventy-four percent were male, 59% were Asian, 36% were Caucasian, and 24% had prior interferon-α treatment. At baseline, patients had a median total Knodell Histology Activity Index (HAI) score of 10, a median serum HBV DNA level as measured by the Roche Amplicor Monitor polymerase chain reaction (PCR) assay (LLOQ = 1000 copies/mL) of 8.36 log 10 copies/mL and a median ALT level of 2.3 times the upper limit of normal.

HBeAg-Negative (Anti-HBe Positive/HBV DNA Positive) Chronic Hepatitis B

Study 438 was a randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients who were HBeAg-negative at screening, and anti-HBe positive. The median age of patients was 46 years. Eighty-three percent were male, 66% were Caucasian, 30% were Asian and 41% had prior interferon-α treatment. At baseline, the median total Knodell HAI score was 10, the median serum HBV DNA level as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.08 log 10 copies/mL, and the median ALT was 2.3 times the upper limit of normal.

The primary efficacy endpoint in both studies was histological improvement at Week 48; results of which are shown in Table 4.

Table 5 illustrates the changes in Ishak Fibrosis Score by treatment group.

At Week 48, improvement was seen with respect to mean change in serum HBV DNA (log 10 copies/mL), normalization of ALT, and HBeAg seroconversion as compared to placebo in patients receiving Adefovir Dipivoxil (Table 6).

Treatment Beyond 48 Weeks

In Study 437, continued treatment with Adefovir Dipivoxil to 72 weeks resulted in continued maintenance of mean reductions in serum HBV DNA observed at Week 48. An increase in the proportion of patients with ALT normalization was also observed in Study 437. The effect of continued treatment with Adefovir Dipivoxil on seroconversion is unknown.

In Study 438, patients who received Adefovir Dipivoxil during the first 48 weeks were re-randomized in a blinded manner to continue on Adefovir Dipivoxil or receive placebo for an additional 48 weeks. At Week 96, 50 of 70 (71%) of patients who continued treatment with Adefovir Dipivoxil had undetectable HBV DNA levels (less than 1000 copies/mL), and 47 of 64 (73%) of patients had ALT normalization . HBV DNA and ALT levels returned towards baseline in most patients who stopped treatment with Adefovir Dipivoxil.

From 141 eligible patients, there were 125 (89%) patients in Study 438 who chose to continue Adefovir Dipivoxil for up to 192 weeks or 240 weeks (4 years or 5 years). As these patients had already received Adefovir Dipivoxil for at least 48 weeks and appeared to be experiencing a benefit, they are not necessarily representative of patients initiating Adefovir Dipivoxil. Of these patients, 89/125 (71%) and 47/70 (67%) had an undetectable HBV DNA level (less than 1000 copies/mL) at Week 192 and Week 240, respectively. Of the patients who had an elevated ALT at baseline, 77/104 (74%) and 42/64 (66%) had a normal ALT at Week 192 and Week 240, respectively. Six (5%) patients experienced HBsAg loss.

Study 435 (Pre- and Post-Liver Transplantation Patients)

Adefovir Dipivoxil was also evaluated in an open-label, uncontrolled study of 467 chronic hepatitis B patients pre- (N=226) and post- (N=241) liver transplantation with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus (Study 435). At baseline, 60% of pre-liver transplantation patients were classified as Child-Pugh-Turcotte score of Class B or C. The median baseline HBV DNA as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.4 and 8.2 log 10 copies/mL, and the median baseline ALT was 1.8 and 2.0 times the upper limit of normal in pre- and post-liver transplantation patients, respectively. Results of this study are displayed in Table 7. Treatment with Adefovir Dipivoxil resulted in a similar reduction in serum HBV DNA regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. The significance of the efficacy results listed in Table 7 as they relate to clinical outcomes is not known.