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普兰迪会议
PrandiMet
什么是PrandiMet？
PrandiMet包含二甲双胍和瑞格列奈的组合。二甲双胍和瑞格列奈都是口服糖尿病药物，可帮助控制血糖水平。瑞格列奈通过使胰腺产生胰岛素而起作用。二甲双胍的作用是减少肝脏中葡萄糖（糖）的产生并减少肠道对葡萄糖的吸收。
PrandiMet与饮食和运动一起使用可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
PrandiMet不适用于治疗1型糖尿病。
重要信息
如果您患有严重的肾脏疾病，1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用PrandiMet。
您不应该将PrandiMet与吉非贝齐或NPH胰岛素（例如异硫烷胰岛素）一起使用。
如果需要使用注入到静脉中的染料进行任何类型的X射线或CT扫描，则可能需要暂时停止服用PrandiMet。
您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛，头晕，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。
在服药之前/ h2>
如果您对二甲双胍或瑞格列奈过敏，或者患有以下疾病，则不应使用PrandiMet：
严重肾脏疾病；
糖尿病性酮症酸中毒（致电您的医生进行治疗）；要么
如果您还使用吉非贝齐或NPH胰岛素（例如异硫烷胰岛素）。
如果您需要使用注入到您的静脉中的染料进行手术或任何类型的X射线或CT扫描，则可能需要暂时停止服用PrandiMet。确保您的护理人员提前知道您正在使用这种药物。
告诉医生您是否曾经：
肝病;要么
心脏病。
您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您患有其他疾病，严重感染，慢性酒精中毒或65岁以上，则更有可能发生这种情况。向您的医生询问您的风险。
如果您怀孕，请按照医生的说明使用PrandiMet 。在怀孕期间，血糖控制非常重要，在怀孕的每个三个月中，您的剂量需求可能会有所不同。
二甲双胍可能会刺激绝经前妇女的排卵，并可能增加意外怀孕的风险。与您的医生谈谈您的风险。
使用PrandiMet时请勿母乳喂养。
我应该如何服用PrandiMet？
完全按照医生的处方服用PrandiMet。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。您的医生可能偶尔会改变您的剂量。完全按照指示使用药物。
PrandiMet通常在进餐前15分钟内每天服用2到3次。遵循医生的指示。如果您不吃饭，请不要吃药。等到你下一顿饭。
您的血糖可能很低（低血糖） ，感到非常饥饿，头晕，易怒，困惑，焦虑或摇晃。要快速治疗低血糖症，请吃或喝速效糖（果汁，硬糖，饼干，葡萄干或非食用苏打水）。
如果您患有严重的低血糖症，医生可能会开出胰高血糖素注射剂。确保您的家人或密友知道在紧急情况下如何给您注射。
血糖水平可能会因压力，疾病，手术，运动，饮酒或不进餐而受到影响。在更改剂量或用药时间表之前，请先咨询医生。
PrandiMet只是完整治疗计划的一部分，其中可能还包括饮食，锻炼，控制体重，血糖测试和特殊医疗保健。请严格按照医生的指示进行操作。
请在室温下存放，远离湿气，热量和光线。不使用时，请保持瓶子密闭。
您的医生可能会在服用二甲双胍和瑞格列奈的同时服用额外的维生素B12。仅服用医生处方的量。
PrandiMet剂量信息
2型糖尿病的成人剂量：
根据当前的疗法，有效性和耐受性进行个性化
初始剂量：
二甲双胍单药治疗不能充分控制患者：瑞格列奈1 mg /二甲双胍500 mg每天口服两次
美格替尼单药治疗控制不力的患者：目前美格替尼目前的剂量与二甲双胍500 mg口服，一日两餐
同时接受单个成分的患者：当前或相似剂量的单个成分但不超过当前剂量
根据血糖控制和耐受性逐步滴定
最大单次剂量：瑞格列奈4 mg /二甲双胍1000 mg
每日最大剂量：瑞格列奈10 mg /二甲双胍2500 mg
评论：
-饭前15分钟内每天服用2至3次；如果不进餐，则不应为该餐服用剂量。
-以前未接受过美格替尼治疗的患者应以最低剂量的瑞格列奈开始治疗，以降低发生低血糖的风险。
-应进行血糖监测以评估治疗反应。
用途：作为饮食和运动的辅助手段，以改善已经接受美格替尼和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人的血糖控制，或者仅对美格替尼或仅对二甲双胍的血糖控制不足。
如果我错过剂量怎么办？
请尽快服用剂量，但前提是您准备好要用餐。如果您不进餐，则跳过错过的剂量，等到您下次进餐。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。过量可能导致严重的低血糖症或乳酸性酸中毒。
服用PrandiMet时应该避免什么？
避免喝酒。它可以降低血糖，并可能增加乳酸性酸中毒的风险。
PrandiMet副作用
如果您对PrandiMet有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
严重的低血糖症-极度虚弱，视力模糊，出汗，说话困难，震颤，胃痛，精神错乱，癫痫发作；要么
乳酸性酸中毒-异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛，呕吐，心律不齐，头晕，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦。
常见的PrandiMet副作用可能包括：
低血糖；
头痛;
恶心，呕吐;要么
腹泻。
这不是完整的副作用列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响PrandiMet？
许多药物可以与二甲双胍和瑞格列奈相互作用，从而使这种药物无效或增加您发生乳酸性酸中毒的风险。这包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。此处未列出所有可能的交互。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：6.01。
注意：本文档包含有关二甲双胍/瑞格列奈的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称PrandiMet。
对于消费者
适用于二甲双胍/瑞格列奈：口服片剂
警告
口服途径（平板电脑）
上市后的二甲双胍相关乳酸性酸中毒病例导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的发作通常很轻微，仅伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中乳酸水平升高（大于5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象），乳酸/丙酮酸比增加；和二甲双胍血浆水平通常大于5 mcg / mL。危险因素包括肾功能不全，并用某些药物（例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯），年龄65岁或以上，接受放射线检查，对比术，手术和其他程序，低氧状态（例如急性充血性心力衰竭） ），过量饮酒和肝功能不全。如果怀疑，请立即停止瑞格列奈/二甲双胍的治疗，并在医院中采取一般的支持措施。建议立即进行血液透析。
需要立即就医的副作用
除了其所需的作用外，二甲双胍/瑞格列奈可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用二甲双胍/瑞格列奈时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：
比较普遍;普遍上
- 焦虑
- 模糊的视野
- 身体疼痛或疼痛
- 发冷
- 冷汗
- 昏迷
- 混乱
- 凉爽，白皙的皮肤
- 咳嗽
- 萧条
- 呼吸困难
- 头晕
- 耳部充血
- 快速的心跳
- 发热
- 头痛
- 饥饿加剧
- 失去声音
- 鼻充血
- 恶心
- 紧张
- 噩梦
- 流鼻涕
- 癫痫发作
- 颤抖
- 言语不清
- 打喷嚏
- 咽喉痛
- 异常疲倦或虚弱
不需要立即就医的副作用
二甲双胍/瑞格列奈可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 腹泻
- 呕吐
对于医疗保健专业人员
适用于二甲双胍/瑞格列奈：口服片剂
胃肠道
瑞格列奈-二甲双胍：
非常常见（10％或更高）：胃肠道系统疾病（33％），腹泻（19％），恶心（15％）
瑞格列奈：
非常常见（10％或更多）：胃肠系统疾病（36％）
常见（1％至10％）：腹泻，恶心
上市后报告：胰腺炎
二甲双胍：
非常常见（10％或更多）：胃肠道系统疾病（48％），腹泻（30％）
常见（1％至10％）：恶心[参考]
肝的
瑞格列奈：
上市后报告：严重的肝功能不全，包括黄疸和肝炎[参考]
神经系统
未报告频率：头痛[参考]
呼吸道
瑞格列奈-二甲双胍：
非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（11％）
瑞格列奈：
非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（11％）
二甲双胍：
常见（1％至10％）：上呼吸道感染（11％） [参考]
血液学
瑞格列奈：
上市后报告：溶血性贫血[参考]
皮肤科
瑞格列奈：
上市后报道：史蒂文斯-约翰逊综合症，脱发[参考]
心血管的
在比较瑞格列奈和磺脲类药物的试验中评估了心血管事件。与磺酰脲类药物（3％； 13/498）相比，包括该药在内的严重心血管事件（包括缺血）更高，为4％（51/1228）。没有额外的死亡率与增加有关。观察到某些心血管事件，包括高血压，心电图异常，心梗，心律不齐和心，其发生率为1％或更低，并且与对照药物相比，该频率没有更高。
在7项repaglinide临床试验中，与NPH胰岛素合用时发生6例严重的心肌缺血事件，而单独使用胰岛素的患者则发生1例。瑞格列奈不宜与NPH胰岛素联合使用。
瑞格列奈：
常见（1％至10％）：心肌缺血，心绞痛，胸痛
未报告频率：高血压，心电图异常，心梗，心律不齐，心
一般
最常见的不良反应包括低血糖症和头痛。
新陈代谢
瑞格列奈-二甲双胍：
非常常见（10％或更多）：有症状的低血糖症（33％）
瑞格列奈：
非常常见（10％或更多）：有症状的低血糖症（11％）
二甲双胍：
常见（1％至10％）：维生素B12水平不正常
稀有（小于0.1％）：乳酸性酸中毒
参考文献
1.“产品信息。PrandiMet（metformin-repaglinide）。”新泽西州普林斯顿的Novo Nordisk PharmaceuticalsInc。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
终止碘化造影剂成像程序
eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者，在碘化造影成像过程时或之前停止PrandiMet；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启PrandiMet [请参阅警告和注意事项（5.1）]。
- 二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后病例导致死亡，低体温，低血压和缓慢性心律失常性。二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的发作通常很轻微，仅伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中乳酸水平升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象），乳酸/丙酮酸比增加；和二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
- 风险因素二甲双胍相关的乳酸性酸中毒包括肾损害，同时服用某些药物（如碳酸anyhydrase抑制剂，如托吡酯），年龄65岁以上，具有相反，手术等程序，缺氧状态的影像学研究（例如，急性充血性心力衰竭），过量饮酒和肝功能不全。
- 步骤，以减少的风险，并在完整处方信息被提供在这些高风险组管理二甲双胍相关的乳酸性酸中毒[见剂量和给药方法（ 2.2 ），禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ），药物相互作用（ 7 ），和使用特殊人群中（ 8.6 ， 8.7 ）]。
- 如果二甲双胍相关的乳酸性酸中毒被怀疑，立即停止PrandiMet和机构一般支持措施，在医院环境。建议立即进行血液透析[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
PrandiMet的适应症和用法
PrandiMet可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善已经接受了美格替尼和二甲双胍HCl治疗的成人2型糖尿病患者或仅对美格替尼或仅对二甲双胍的血糖控制不足的成年人的血糖控制。
重要使用限制：
PrandiMet不能用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。
PrandiMet剂量和管理
推荐剂量
PrandiMet的剂量应根据患者当前的治疗方案，有效性和耐受性进行个体化。 PrandiMet可以每天2至3次给药，最大每日剂量为10 mg瑞格列奈/ 2500 mg盐酸二甲双胍。每餐不超过4毫克瑞格列奈/ 1000毫克盐酸二甲双胍。 PrandiMet联合疗法的开始和维持应根据患者的具体情况而定，并应由医疗保健提供者酌情决定。应进行血糖监测以确定对PrandiMet的治疗反应。
PrandiMetdoses通常应在进餐前15分钟内服用，但时间可以从进餐前立即到进餐前30分钟不等。应该指导不进餐的患者不进餐。
盐酸二甲双胍单药治疗控制不佳的患者
如果认为含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合片剂治疗适合单独用盐酸二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者，则PrandiMet的建议起始剂量为每天1次，每餐两次服用瑞格列奈/ 500 mg盐酸二甲双胍，逐渐增加剂量（基于血糖反应）以降低瑞格列奈发生低血糖的风险。
美格力宁单药治疗不能充分控制患者
如果认为单独使用瑞格列奈控制不充分的2型糖尿病患者使用含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合片剂进行治疗是合适的，那么PrandiMet的二甲双胍HCl成分的推荐起始剂量应为每天两次500 mg盐酸二甲双胍。逐渐增加剂量（基于血糖反应）以减少与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副作用。
目前同时使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的患者
对于从瑞格列奈与盐酸二甲双胍合并使用的患者，可以按照与患者当前剂量相似（但不超过）的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量开始PrandiMet，然后可以根据需要将其滴定至最大每日剂量以达到目标血糖控制。
尚未进行过研究以检查PrandiMet在先前接受过其他口服降糖药治疗并改用PrandiMet的患者中的安全性和有效性。任何治疗上的改变都应谨慎并在适当的监测下进行，因为血糖控制可能发生改变。
肾功能不全使用建议
在开始PrandiMet之前和之后定期评估肾功能，并估计肾小球滤过率（eGFR）。
eGFR低于30 mL / min / 1.73 m2的患者禁用PrandiMet。
不建议在eGFR为30 – 45 mL / min / 1.73 m2的患者中开始PrandiMet。
对于服用ePFR低于45 mL / min / 1.73 m2的PrandiMet患者，应评估持续治疗的获益风险。
如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m2以下，请停用PrandiMet [请参阅禁忌症（ 4 ）和 警告和注意事项（ 5.1 ）]。
终止碘化造影剂成像程序
eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者，在碘化造影成像过程时或之前停止PrandiMet；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动PrandiMet [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
剂型和优势
- •
- 1毫克瑞格列奈/ 500毫克盐酸二甲双胍呈黄色，双凸面，一侧凹有诺和诺德（Apis）公牛标志，另一侧有强度
- •
- 2 mg瑞格列奈/ 500mg盐酸二甲双胍片为粉红色，双凸形，一侧凹有Novo Nordisk（Apis）公牛标志，另一侧有强度
禁忌症
PrandiMet禁忌：
- •
- 重度肾损伤（GFR低于30毫升/分钟。1.73平方米）[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
- •
- 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病性酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
- •
- 吉非贝齐接收患者[见警告和注意事项（ 5.7 ），药物相互作用（ 7.2 ），临床药理学（ 12.3 ）]。
- •
- 患者已知过敏瑞格列奈，二甲双胍HCl或在任何PrandiMet非活性成分。
警告和注意事项
乳酸性酸中毒
盐酸二甲双胍
二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。
如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用PrandiMet。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的PrandiMet治疗患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL /分钟）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。
对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止PrandiMet并将这些症状报告给医疗保健提供者。
对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：
肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（ 2.2 ）， 临床药理学（ 12.3 ）] ：
- •
- 发起PrandiMet之前，获得估计的肾小球滤过率（eGFR）。
- •
- PrandiMet是禁忌在病人与EGFR小于30毫升/分钟/1.73平方米[见禁忌（ 4 ）]。
- •
- 患者不推荐PrandiMet开始与eGFR 30之间- 45毫升/分钟/1.73平方米。
- •
- 每年至少在服用PrandiMet所有患者获得的EGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。
- •
- 在采取PrandiMet其后面的eGFR低于45毫升/分钟/1.73平方米患者中，评估的权益和持续治疗的风险。
药物相互作用： PrandiMet与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[参见药物相互作用（ 7 ）] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。
65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）]。
对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前停止PrandiMet；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉内碘化造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始PrandiMet。
手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用PrandiMet。
缺氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒上市后的案例
急性充血性心力衰竭（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止PrandiMet。
过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用PrandiMet时不要过量饮酒。
肝功能不全：肝功能不全的患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用PrandiMet 。
与NPH胰岛素组合
瑞格列奈
瑞格列奈未与NPH胰岛素一起使用。
在七项对照临床试验中，与瑞格列奈联合NPH胰岛素治疗的心肌缺血有6种严重不良事件（1.4％），而仅使用胰岛素的患者发生1次事件（0.3％） [见不良反应（ 6.2 ）]。
药物相互作用
瑞格列奈部分被CYP2C8和CYP3A4代谢，并且似乎是活性肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。抑制CYP2C8，CYP3A4或OATP1B1的药物（例如环孢霉素）可能会增加瑞格列奈的血浆浓度。可能需要减少瑞格列奈的剂量[参见药物相互作用（ 7.4 ）和 临床药理学（ 12.3 ）]。
吉非贝齐显着增加瑞格列奈的暴露。因此，患者不应将普兰迪米与吉非贝齐一起服用[见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
低血糖症
大多数降低血糖的药物，包括瑞格列奈，都会引起低血糖。以前未接受过美格替尼治疗的患者应从PrandiMet的最低可用瑞格列奈成分开始治疗，以降低发生低血糖的风险。老年人，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生低血糖症。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别[见不良反应（ 6.1 ）] 。
维生素B12含量
在为期29周的盐酸二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。这一发现，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，很少与贫血相关，似乎是与盐酸二甲双胍的中止或维生素B 12补充迅速可逆的。建议每年在PrandiMet的患者中测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。
某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以2至3年为间隔进行常规血清维生素B 12测量可能是有用的。
血糖失控
当在任何糖尿病治疗方案中稳定下来的患者暴露于诸如发烧，创伤，感染或手术之类的压力下时，可能会暂时失去血糖控制。在这种情况下，可能有必要停用PrandiMet并暂时服用胰岛素。急性发作解决后，可以重新建立PrandiMet。
先前控制过的2型糖尿病患者的临床状况变化
先前在PrandiMet上控制良好，发生实验室异常或临床疾病（尤其是模糊和定义不明确的疾病）的2型糖尿病患者，应立即评估是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒。评估应包括血清电解质和酮，血糖以及血液pH，乳酸，丙酮酸和二甲双胍的水平（如果指示）。如果发生任何一种酸中毒，则必须立即停止PrandiMet并采取其他适当的纠正措施。
大血管结局
尚无临床研究确定使用PrandiMet或任何其他口服抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。
不良反应
标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。
- •
- 乳酸性酸中毒[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
- •
- 低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
- •
- 维生素B 12的水平[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]
最常观察到的不良反应
瑞格列奈
在瑞格列奈的临床试验中，低血糖是最常见的不良反应（> 5％），导致使用瑞格列奈治疗的患者退出治疗。
盐酸二甲双胍
在盐酸二甲双胍治疗中，胃肠道反应（例如腹泻，恶心，呕吐）是最常见的不良反应（> 5％），在盐酸二甲双胍剂量较高时更常见。
临床试验经验
由于临床试验是在不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
盐酸二甲双胍单药治疗中血糖控制不足的患者
表1总结了在单独使用盐酸二甲双胍治疗效果不佳的2型糖尿病患者中，将瑞格列奈加至盐酸二甲双胍的6个月随机研究中发生的最常见不良反应。
| |||
共同使用瑞格列奈 和盐酸二甲双胍 | 盐酸二甲双胍 单一疗法 | 瑞格列奈 单一疗法 | |
氮（％） | 氮（％） | 氮（％） | |
暴露患者数 | 27 | 27 | 28 |
胃肠系统疾病 | 9（33） | 13（48） | 10（36） |
腹泻 | 5（19） | 8（30） | 2（7） |
恶心 | 4（15） | 2（7） | 1（4） |
症状性低血糖† | 9（33） | 0（0） | 3（11） |
头痛 | 6（22） | 4（15） | 3（11） |
上呼吸道感染 | 3（11） | 3（11） | 3（11） |
瑞格列奈单一疗法试验中的心血管事件
在一项比较瑞格列奈与磺脲类药物的一年试验中，两种疗法的心绞痛发生率均为1.8％，瑞格列奈和磺酰脲类的胸痛发生率分别为1.8％和1.0％。其他选择的心血管事件（高血压，心电图异常，心肌梗塞，心律不齐和心pit）的发生率≤1％，瑞格列奈和比较药物之间无差异。
在对照临床试验中，瑞格列奈（51/1228或4％）的总的严重心血管不良事件（包括局部缺血）的发生率高于磺酰脲类药物（13/498或3％）。在一项为期一年的对照试验中，与其他口服降糖药疗法（如格列本脲和格列吡嗪）观察到的比率相比，瑞格列奈治疗与过量死亡率无关。
七项对照临床试验包括瑞格列奈与NPH-胰岛素的组合疗法（n = 431），单独的胰岛素制剂（n = 388）或其他组合（磺酰脲加NPH-胰岛素或瑞格列奈与盐酸二甲双胍）（n = 120）。两项研究中，瑞格列奈加NPH-胰岛素治疗的患者有六例严重的心肌缺血不良事件（1.4％），另一项研究中仅使用胰岛素制剂的患者发生了六次严重心肌不良事件（0.3％） [见警告和注意事项（5.6） ]。
上市后经验
在批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露的因果关系。
瑞格列奈
脱发，溶血性贫血，胰腺炎，史蒂文斯-约翰逊综合症和严重的肝功能不全，包括黄疸和肝炎。
盐酸二甲双胍
胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。
药物相互作用
碳酸酐酶抑制剂
托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与PrandiMet并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。
降低二甲双胍清除率的药物
伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[见临床药理学（ 12.3 ）] 。考虑同时使用的好处和风险。
醇
已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用PrandiMet时不要过量饮酒。
CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂
瑞格列奈被CYP2C8代谢，并在较小程度上被CYP3A4代谢。抑制2C8（吉非贝齐，甲氧苄啶，地拉罗司），抑制3A4（伊曲康唑，克他康唑）或诱导CYP2C8 / 3A4（利福平）的药物可能会改变瑞格列奈的药代动力学和药效学。一项评估吉非贝齐和瑞格列奈在健康受试者中共同给药的研究的体内数据显示瑞格列奈血液水平显着增加。不建议对同一患者使用PrandiMet和吉非贝齐[请参阅 警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
服用吉非贝齐和伊曲康唑的患者瑞格列奈暴露量增加20倍以上
[参见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
在特定人群中的使用
怀孕
怀孕类别C。
对于患有PrandiMet或其个别成分的孕妇，没有足够的，对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，PrandiMet像其他抗糖尿病药物一样，只有在明确需要时才应在怀孕期间使用。
在PrandiMet中尚未对合并产品进行动物研究。以下数据基于瑞格列奈或二甲双胍单独进行的研究结果。
瑞格列奈
在整个怀孕期间，瑞格列奈在大鼠中的剂量不超过40倍，而兔子的临床暴露量（以mg / m 2为基础）约为0.8倍，不会致畸。在妊娠的第17到22天以及哺乳期间，以大剂量mg / m 2的临床暴露量暴露于瑞格列奈的大鼠大坝的后代在出生后17至22天出现非致畸性骨骼畸形，包括肱骨缩短，增厚和弯曲。在怀孕的第1至22天以最高2.5倍的临床暴露剂量（以mg / m 2为基础）或在怀孕的第1至16天给予更高的剂量时，未观察到这种作用。迄今为止尚未发生相关的人类暴露，因此无法确定瑞格列奈在整个妊娠或哺乳期的安全性。
盐酸二甲双胍
单独服用盐酸二甲双胍对大鼠或兔子的致畸作用不超过600 mg / kg / day。根据分别针对大鼠和兔子的体表面积比较，这代表大约2000毫克PrandiMet盐酸二甲双胍盐酸盐人类有效日剂量的接近两倍和六倍的暴露量。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。
护理母亲
尚未使用PrandiMet固定剂量组合对哺乳动物进行研究。在对单个成分进行的研究中，瑞格列奈和二甲双胍都被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。
瑞格列奈
在大鼠生殖研究中，在大坝的母乳中检测到可测量的瑞格列奈水平，在幼崽中观察到血糖水平降低。交叉寄养研究表明，经处理的大坝哺育的对照幼犬可能诱发骨骼变化，尽管这种发生的程度要比经子宫处理的幼犬为少。
盐酸二甲双胍
用盐酸二甲双胍对哺乳期大鼠进行的研究表明，它可以排入牛奶，并达到与血浆中相当的水平。
不知道瑞格列奈或二甲双胍是否会从人乳中排泄。不建议在哺乳期母亲中使用PrandiMet，因为它可能会导致哺乳期婴儿发生低血糖症。
儿科用
尚未确定PrandiMet在儿科患者中的安全性和有效性。不建议将PrandiMet用于儿童。
老人用
- 在三餐中每餐均接受瑞格列奈2 mg治疗的健康志愿者，在<65岁的患者组和≥65岁的患者组中，瑞格列奈的药代动力学无明显差异。
在高龄患者中，应仔细滴定PrandiMet以建立起足够的降糖作用的最小剂量。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能。 [参见警告和注意事项（5.1） ，禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]。
肾功能不全
二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 PrandiMet是严重肾功能不佳的禁忌者，其肾小球滤过率（eGFR）估计低于30 mL / min / 1.73 m2。 [参见剂量和用法（ 2.2 ），禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]
肝功能不全
肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用PrandiMet。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
过量
普兰迪会议
没有有关过量PrandiMet的数据。下面列出了与各个活性物质有关的发现。
瑞格列奈
在一项临床试验中，据报道受试者接受瑞格列奈的剂量增加，每天剂量高达80 mg，持续14天，出现头晕，头痛和腹泻。当以这些高剂量进餐时，不会发生低血糖症。
在不丧失意识或神经系统发现的情况下出现降糖症状，应积极口服葡萄糖并调整药物剂量和/或进餐方式。应当继续进行密切监视，直到确保医生确信患者没有危险。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。没有证据表明瑞格列奈可以通过血液透析进行透析。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成医疗急症，需要立即住院。如果诊断出或怀疑有低血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应连续输注更多的稀（10％）葡萄糖溶液，其速度应能使血糖水平保持在100 mg / dL以上。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍发生过量，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的病例发生了低血糖，但尚未发现与盐酸二甲双胍有因果关系。盐酸二甲双胍过量的病例中约有32％发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（5.1） ]。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用盐酸二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。
PrandiMet说明
PrandiMet（瑞格列奈和盐酸二甲双胍）片剂含有两种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药：瑞格列奈和盐酸二甲双胍。瑞格列奈和盐酸二甲双胍的同时使用已在临床试验的基础上得到批准，该疗法已被单独用于运动，饮食和盐酸二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者的临床试验所认可。
瑞格列奈S（+）2-乙氧基-4（2（（（3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁基）氨基）-2-氧乙基）苯甲酸在化学上与口腔无关磺脲类胰岛素促分泌剂。瑞格列奈是一种白色至类白色粉末，分子式为C 27 H 36 N 2 O 4 ，分子量为452.6，结构式如下所示。瑞格列奈易溶于甲醇和乙醇。瑞格列奈在酸中的pKa为3.9，在胺中的pKa为6.0。
瑞格列奈的结构式
盐酸二甲双胍（N，N-二甲基亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐）与任何其他类别的口服降糖药没有化学或药理关系。盐酸二甲双胍是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C 4 H 11 N 5 ∙HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍可自由溶于水，而实际上不溶于丙酮，乙醚和氯仿。盐酸二甲双胍的pKa为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。盐酸二甲双胍的结构式为：
盐酸二甲双胍的结构式
PrandiMet可作为口服片剂使用，其中含有1 mg瑞格列奈与500 mg盐酸二甲双胍（1 mg / 500 mg）或2 mg瑞格列奈与500 mg盐酸二甲双胍（2 mg / 500 mg），其配制为以下非活性成分：泊洛沙姆188微晶纤维素，Polacrillin钾，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素3cp或6cp，聚维酮，葡甲胺，山梨糖醇，滑石粉，二氧化钛，红色或黄色氧化铁和聚乙二醇。丙二醇存在于2 mg / 500 mg PrandiMet片剂中。
PrandiMet-临床药理学
作用机理
普兰迪会议
PrandiMet结合了两种具有不同作用机制的降糖药，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
瑞格列奈可通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖水平。该作用取决于胰岛中功能性的β（ß）细胞。
瑞格列奈通过在可表征位点结合来关闭ß细胞膜中依赖ATP的钾通道。这种钾通道阻滞使ß细胞去极化，从而导致钙通道的开放。导致的钙内流增加导致胰岛素分泌。离子通道机制具有高度的组织选择性，对心脏和骨骼肌的亲和力低。
二甲双胍是一种抗降血糖药，可通过降低基础和餐后血浆葡萄糖来提高2型糖尿病患者的糖耐量。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹的胰岛素水平和为期一天的血浆胰岛素反应实际上可能会降低。
药代动力学
普兰迪会议
在健康受试者中进行的生物等效性研究的结果（表2）证明，PrandiMet（瑞格列奈/盐酸二甲双胍）1 mg / 500 mg和2 mg / 500 mg组合片剂在生物等效性上相当于同时服用相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单个平板电脑。
在PrandiMet（2 mg / 500 mg）和PrandiMet（1 mg / 500 mg）中证实了瑞格列奈剂量比例。
药代动力学参数 | |||
治疗 | ñ | AUC（ng∙h / mL ） | 最高C（ng / mL） |
瑞格列奈 | |||
一种 | 55 | 34.5（13.3） | 26.0（13.7） |
乙 | 55 | 35.0（13.2） | 23.7（12.5） |
C | 55 | 17.6（6.6） | 12.9（6.9） |
二甲双胍 | |||
一种 | 55 | 6041.9（1494.6） | 838.8（210.2） |
乙 | 55 | 5871.6（1352.6） | 805.9（160.3） |
C | 55 | 5948.9（1442.0） | 799.4（174.6） |
治疗： A = 2 mg/500 mg PrandiMet tablet B = 2 mg repaglinide tablet + 500 mg metformin HCl tablet C = 1 mg/500 mg PrandiMet tablet | |||
吸收和生物利用度
Repaglinide : After single and multiple oral doses in healthy subjects or in patients with type 2 diabetes, peak plasma drug levels (C max ) occur within 1 hour (T max ). Repaglinide is eliminated from the blood stream with a half-life of approximately 1 hour. The mean absolute bioavailability is 56%. When repaglinide was given with food, the mean T max was not changed, but the mean C max and AUC (area under the time/plasma concentration curve) were decreased 20% and 12.4%, respectively.
Metformin HCl : The absolute bioavailability of a 500 mg metformin HCl tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin HCl tablets of 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower peak concentration (C max ), a 25% lower area under plasma concentration (AUC) and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850 mg tablet of metformin HCl with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown.
分配
Repaglinide : After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, the volume of distribution at steady state (Vss) was 31 L, and the total body clearance (CL) was 38 L/h. Protein binding and binding to human serum albumin was greater than 98%.
Metformin HCl : The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral dose of 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin HCl, steady state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours and are generally < 1 μg/mL. During controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 μg/mL, even at maximum doses.
代谢与消除
Repaglinide : Repaglinide is completely metabolized by oxidative biotransformation and direct conjugation with glucuronic acid after either an intravenous or oral dose. The major metabolites are an oxidized dicarboxylic acid (M2), the aromatic amine (M1), and the acyl glucuronide (M7). The cytochrome P-450 enzyme system, specifically 2C8 and 3A4, have been shown to be involved in the N-dealkylation of repaglinide to M2 and the further oxidation to M1. Metabolites do not contribute to the glucose-lowering effect of repaglinide. Within 96 hours after dosing with 14 C-repaglinide as a single, oral dose, approximately 90% of the radiolabel was recovered in the feces and approximately 8% in the urine. Only 0.1% of the dose is cleared in the urine as parent compound. The major metabolite (M2) accounted for 60% of the administered dose. Less than 2% of parent drug was recovered in feces. Repaglinide appears to be a substrate for active hepatic uptake transporter (organic anion transporting protein OATP1B1).
Metformin HCl : Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) or biliary excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.
特定人群
Renal Impairment
Repaglinide
Single-dose and steady-state pharmacokinetics of repaglinide were compared between patients with type 2 diabetes and normal renal function (CrCl > 80 mL/min), mild to moderate renal function impairment (CrCl = 40 - 80 mL/min), and severe renal function impairment (CrCl = 20 - 40 mL/min). Both AUC and C max of repaglinide were similar in patients with normal and mild to moderately impaired renal function (mean values 56.7 ng/mL*hr vs 57.2 ng/mL*hr and 37.5 ng/mL vs 37.7 ng/mL, respectively). Patients with severely reduced renal function had elevated mean AUC and C max values (98.0 ng/mL*hr and 50.7 ng/mL, respectively), but this study showed only a weak correlation between repaglinide levels and creatinine clearance.
Metformin HCl
In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )]. 。
Hepatic Impairment
Repaglinide
A single-dose, open-label study was conducted in 12 healthy subjects and 12 patients with chronic liver disease (CLD) classified by Child-Pugh scale and caffeine clearance. Patients with moderate to severe impairment of liver function had higher and more prolonged serum concentrations of both total and unbound repaglinide than healthy subjects (AUC healthy : 91.6 ng/mL*hr; AUC CLD patients : 368.9 ng/mL*hr; C max , healthy : 46.7 ng/mL; C max , CLD patients : 105.4 ng/mL). AUC was statistically correlated with caffeine clearance. No difference in glucose profiles was observed across patient groups. Patients with impaired liver function may be exposed to higher concentrations of repaglinide and its associated metabolites than would patients with normal liver function receiving usual doses. Therefore, repaglinide should generally be avoided in patients with impaired liver function.
Metformin HCl
No pharmacokinetics studies with metformin HCl have been conducted in patients with hepatic impairment.
Geriatric Patients
Healthy volunteers treated with repaglinide 2 mg before each of 3 meals, showed no significant differences in repaglinide pharmacokinetics between the group of patients <65 years of age and those ≥65 years of age.
Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function [ see Warnings and Precautions (5.2) ].
药物相互作用
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 已停产
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA的药物史
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Suzanne Reitz MD
Heather Miske DO
Bert Hepner DO
Steven Paterno MD
渡邊剛
宮崎総一郎 中部大学特聘教授
百村伸一 教授
村上和成 教授
