Prandin®（瑞格列奈）是美格替尼类的口服降血糖药物，用于治疗2型糖尿病（也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM）。瑞格列奈S（+）2-乙氧基-4（2（（（3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁基）氨基）-2-氧乙基）苯甲酸在化学上与口腔无关磺脲类胰岛素促分泌剂。

结构式如下所示：

瑞格列奈是一种白色至类白色粉末，分子式为C27 H36 N2 O4，分子量为452.6。普兰丁片包含1毫克或2毫克瑞格列奈。此外，每片含有以下非活性成分：磷酸二钙（无水），微晶纤维素，玉米淀粉，葡甲胺，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，泊洛沙姆，硬脂酸镁和胶体二氧化硅。 1毫克和2毫克片剂含有氧化铁（分别为黄色和红色）作为着色剂。

瑞格列奈可通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖水平。该作用取决于胰岛中功能性的β（ß）细胞。胰岛素释放是葡萄糖依赖性的，并且在低葡萄糖浓度下会减少。

瑞格列奈通过在可表征位点结合来关闭ß细胞膜中依赖ATP的钾通道。这种钾通道阻滞使ß细胞去极化，从而导致钙通道的开放。导致的钙内流增加导致胰岛素分泌。离子通道机制具有高度的组织选择性，对心脏和骨骼肌的亲和力低。

老年：健康的志愿者在每三餐之前接受2 mg的治疗方案。 <65岁的患者组和≥65岁的相当大小的患者组之间，瑞格列奈的药代动力学无显着差异（请参见预防措施，老年用药）。

儿科：尚未在儿科患者中进行任何研究。

性别：男性和女性的药代动力学比较显示，在0.5 mg至4 mg剂量范围内，AUC在2型糖尿病女性中高出15％至70％。这种差异没有反映在降血糖发作的频率（男性：16％；女性：17％）或其他不良事件中。关于性别，一般剂量的建议没有改变，因为每个患者的剂量应个体化以达到最佳的临床反应。

种族：尚未进行任何药代动力学研究来评估种族的影响，但在一项针对2型糖尿病患者的美国1年研究中，白种人（n = 297）与非裔美国人（ n = 33）。在一项美国剂量反应研究中，高加索人（n = 74）和西班牙裔（n = 33）之间的暴露（AUC）没有明显差异。

普兰丁可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

普兰汀禁用于以下患者：

1.糖尿病性酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。

2. 1型糖尿病。

3.吉非贝齐的共同给药。

4.已知对该药物或其非活性成分过敏。

低血糖：包括瑞格列奈在内的所有降低口服血糖的药物均能产生低血糖。正确的患者选择，剂量和对患者的指示对避免发生低血糖事件很重要。肝功能不全可能会导致瑞格列奈血药浓度升高，并可能降低糖原异生能力，这两者都会增加发生严重低血糖症的风险。老年，虚弱或营养不良的患者，以及肾上腺，垂体，肝或严重肾功能不全的患者可能特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。

低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，摄入酒精或使用一种以上降糖药时，低血糖症更有可能发生。

2型糖尿病患者的低血糖发生频率更高，这些患者先前未曾接受过口服降糖药物治疗（未接受过治疗）或HbA1c低于8％。普兰汀应随餐服用，以降低低血糖的风险。

失去血糖控制：如果任何糖尿病治疗方案稳定下来的患者承受着发烧，外伤，感染或手术等压力，则可能会失去血糖控制。在这种情况下，可能有必要中断Prandin并使用胰岛素。在一段时间内，任何降血糖药物将血糖降低至所需水平的有效性在许多患者中都会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的恶化或对药物的反应性降低所致。这种现象被称为继发性衰竭，以将其与初次失败区别开来，在初次失败中，首次服用该药物对单个患者无效。在将患者归类为继发性衰竭之前，应评估剂量的适当调整和对饮食的依从性。

给患者的信息
应告知患者普兰丁的潜在风险和优势以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期锻炼计划以及定期检测血糖和HbA1c的重要性。应向患者和相关家庭成员解释低血糖的风险，其症状和治疗以及可能导致其发展以及同时给予其他降糖药物的状况。还应说明主要和次要故障。

应指导患者饭前服用普兰丁（餐前每天2、3或4次）。剂量通常在进餐后15分钟内服用，但时间可能从进餐前到进餐前30分钟不等。应该指导不吃一餐（或添加一顿饭）的患者跳过（或添加）一顿饭的剂量。

实验室测试
应通过定期测量空腹血糖和糖基化血红蛋白水平来监测对所有糖尿病疗法的反应，目的是将这些水平降低至正常范围。在剂量调整期间，空腹血糖可用于确定治疗反应。此后，应同时监测葡萄糖和糖基化血红蛋白。糖基化血红蛋白对于评估长期血糖控制尤其有用。餐前血糖水平令人满意但总体血糖控制（HbA1c）不足的患者，餐后血糖水平检测可能对临床有所帮助。

药物相互作用
体外数据表明，Prandin被细胞色素P450酶2C8和3A4代谢。因此，瑞格列奈的代谢可能会被通过诱导和抑制影响这些细胞色素P450酶系统的药物所改变。因此，在服用普兰丁并服用CYP2C8和CYP3A4抑制剂和/或诱导剂的患者中应谨慎。如果两种酶同时被抑制，导致瑞格列奈血浆浓度大幅增加，则效果可能非常显着。已知可抑制CYP3A4的药物包括抗真菌药，如酮康唑，伊曲康唑，以及抗菌剂，如红霉素。已知可抑制CYP2C8的药物包括甲氧苄啶，吉非贝齐和孟鲁司特。诱导CYP3A4和/或2C8酶系统的药物包括利福平，巴比妥类和卡马西平。请参阅“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

瑞格列奈似乎是活性肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。抑制OATP1B1的药物（例如环孢霉素）可能同样具有增加瑞格列奈血浆浓度的潜力。参见“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

来自一项研究的体内数据，该研究评估了细胞色素P450酶3A4抑制剂clarithromycin与Prandin并用，导致瑞格列奈血浆水平在临床上显着增加。另外，在一项研究中观察到瑞格列奈血浆水平升高，该研究评估了普兰丁与甲氧苄氨嘧啶和普兰汀与地拉罗司的共同给药，这两种都是细胞色素P-450酶2C8抑制剂。瑞格列奈血浆水平的这些增加可能需要调整Prandin剂量。请参阅“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

吉非贝齐显着增加普兰丁的暴露。因此，患者不应将普兰丁与吉非贝齐一起服用。参见“临床药理学”部分，“药物-药物相互作用”和“禁忌症”。

某些药物（包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物），水杨酸酯，磺酰胺，环孢素，氯霉素，香豆素，丙磺舒，单胺氧化酶抑制剂和β肾上腺素能可增强口服降血糖药的降血糖作用。封闭剂。当将这类药物施用于接受口服降糖药的患者时，应严密观察患者的低血糖症。当从接受口服降糖药的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的血糖控制。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受口服降糖药的患者时，应观察患者血糖控制的丧失。从接受口服降糖药的患者中撤出这些药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

致癌，诱变和生育能力受损
进行了长达104周的长期致癌性研究，剂量最高为120 mg / kg体重/天（大鼠）和500 mg / kg体重/天（小鼠），分别约为临床暴露量的60和125倍，以mg / m2为基础。在小鼠或雌性大鼠中未发现致癌迹象。在雄性大鼠中，甲状腺和肝脏良性腺瘤的发生率增加。这些发现与人类的相关性尚不清楚。在雄性大鼠中，这些观察结果的无效剂量是甲状腺肿瘤为30 mg / kg体重/天，肝肿瘤为60 mg / kg体重/天，分别是临床暴露于甲状腺癌的15倍和30倍。毫克/平方米

瑞格列奈在一系列体内和体外研究中无遗传毒性：细菌诱变（Ames试验），V79细胞中的体外正向细胞突变测定（HGPRT），人淋巴细胞中的体外染色体畸变测定，计划外和复制的DNA合成在大鼠肝脏以及体内小鼠和大鼠微核试验中进行。

瑞格列奈最高剂量为80 mg / kg体重/天（雌性）和300 mg / kg体重/天（雄性）时，雌雄大鼠的生育能力不受瑞格列奈的影响。以mg / m2为基础，临床暴露量超过40倍。

不良反应

低血糖症：请参见“注意事项”和“过量使用”部分。

在临床试验期间，已将Prandin应用于2931个个体。这些2型糖尿病患者中约有1500名接受了至少3个月的治疗，1000至少6个月的治疗和800至少1年的治疗。这些个体中的大多数（1228）在5个为期1年的主动对照试验之一中接受了Prandin。在这些为期1年的试验中，比较药物是口服磺酰脲类药物（SU），包括格列本脲和格列吡嗪。在一年多的时间里，有13％的Prandin患者由于不良事件而停药，而SU患者的这一比例为14％。导致戒断的最常见不良事件是高血糖，低血糖和相关症状（请参阅注意事项）。 16％的Prandin患者，20％的格列本脲患者和19％的格列吡嗪患者发生轻度或中度低血糖。

下表列出了普兰汀患者与安慰剂（在12至24周的试验中）以及格列本脲和格列吡嗪在一年试验中的常见不良事件。普兰丁的不良事件概况通常与磺酰脲类药物（SU）相当。

心血管事件

在一项将普兰丁与磺酰脲类药物进行比较的为期一年的试验中，两种治疗的心绞痛发生率均相当（1.8％），普兰丁的胸痛发生率为1.8％，磺脲类的胸痛发生率为1.0％。其他选定的心血管事件（高血压，心电图异常，心肌梗塞，心律不齐和心）的发生率≤1％，普兰丁和比较药物之间无差异。

在对照对照临床试验中，瑞格列奈（4％）的总的严重心血管不良事件（包括缺血）的发生率高于磺酰脲类药物（3％）。在为期一年的对照试验中，与其他口服降糖药治疗所观察到的比率相比，普兰丁治疗与过量死亡率无关。

七项对照临床试验包括Prandin与NPH胰岛素联合治疗（n = 431），单独的胰岛素制剂（n = 388）或其他联合治疗（磺酰脲加NPH胰岛素）（n = 120）。在两项研究中，用普兰丁加NPH-胰岛素治疗的患者有六例严重的心肌缺血不良事件，而在另一项研究中，仅使用胰岛素制剂的患者发生了六例严重的心肌缺血不良事件。

偶发不良事件（占患者的<1％）

在临床试验中观察到的不太常见的不良临床或实验室事件包括肝酶升高，血小板减少症，白细胞减少症和类过敏反应。

尽管尚未建立与瑞格列奈的因果关系，但上市后的经验包括以下罕见不良事件的报告：脱发，溶血性贫血，胰腺炎，史蒂文斯-约翰逊综合症以及包括黄疸和肝炎在内的严重肝功能不全。

噻唑烷二酮类药物联合治疗

在普兰汀-罗格列酮或普兰汀-吡格列酮联合治疗（总共250例患者，联合治疗）的24周临床试验中，低血糖症（血糖<50 mg / dL）发生于联合治疗患者的7％，而7例患者对于Prandin单药疗法为％，对于噻唑烷二酮单药疗法为2％。

据报道，在250名Prandin-噻唑烷二酮联合治疗患者中有12名发生外周水肿，而124名噻唑烷二酮单一疗法患者中有3名发生了外周水肿，这些试验中均未报告Prandin单药疗法的病例。如果校正治疗组的辍学率，则每24周发生外周水肿事件的患者中，普兰汀-噻唑烷二酮联合疗法为5％，噻唑烷二酮单药疗法为4％。有250例患者中有2例（0.8％）接受普兰汀-噻唑烷二酮疗法治疗充血性心力衰竭水肿发作的报道。两名患者均具有冠状动脉疾病的病史，并在使用利尿剂治疗后得以康复。在单一疗法治疗组中没有可比病例的报道。

普兰丁-噻唑烷二酮治疗的平均体重变化为+4.9 kg。没有普兰汀-噻唑烷二酮联合疗法的患者肝转氨酶升高（定义为正常水平上限的3倍）。

过量
在一项临床试验中，患者接受的Prandin剂量增加到每天80毫克，
14天除了与降低血糖的预期效果相关的副作用外，几乎没有其他副作用。当以这些高剂量进餐时，不会发生低血糖症。在不丧失意识或神经系统发现的情况下出现降糖症状，应积极口服葡萄糖并调整药物剂量和/或进餐方式。可能会继续进行严密监视，直到确保医生确信患者没有危险。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。没有证据表明瑞格列奈可以通过血液透析进行透析。

伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成医疗急症，需要立即住院。如果诊断出或怀疑有低血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应连续输注更多的稀（10％）葡萄糖溶液，其速度应能使血糖水平保持在100 mg / dL以上。

剂量和给药

没有使用Prandin治疗2型糖尿病的固定剂量方案。

应定期监测患者的血糖，以确定患者的最小有效剂量；检测原发性衰竭，即在最大推荐药物剂量下血糖降低不足；并检测出继发性衰竭，即在有效期开始后失去足够的降血糖反应。糖基化血红蛋白水平在监测患者对治疗的长期反应中具有价值。

通常在饮食控制良好的患者短暂失去控制期间，短期服用普兰丁可能就足够了。

普兰汀剂量通常在进餐后15分钟内服用，但时间可能从进餐前立即到进餐前30分钟不等。

起始剂量
对于以前未接受治疗或HbA1c <8％的患者，每餐起始剂量应为0.5 mg。对于以前接受过降糖药治疗且HbA1c≥8％的患者，餐前每餐的初始剂量为1或2 mg（请参见上段）。

剂量调整
剂量调整应由血糖反应（通常是空腹血糖）决定。餐前血糖水平令人满意但总体血糖控制（HbA1c）不足的患者，餐后血糖水平检测可能对临床有所帮助。每次餐前餐前剂量应加倍至4 mg，直至达到满意的血糖反应。每次调整剂量后，至少应经过一周来评估反应。

推荐的剂量范围是随餐服用0.5毫克至4毫克。普兰汀可根据患者饮食模式的变化，每天餐前服用2、3或4次。建议的最大每日剂量为16毫克。

病人管理
应大约每3个月通过测量HbA1c水平来监测长期疗效。如果不遵循适当的剂量方案，可能会导致低血糖症或高血糖症。不遵守规定饮食和药物治疗方案的患者更容易表现出对包括低血糖在内的治疗的不满意反应。当普兰汀和噻唑烷二酮联用的患者发生低血糖时，应减少普兰汀的剂量。

接受其他口服降糖药的患者
当使用普兰汀代替其他口服降糖药治疗时，可在给予最终剂量后的第二天开始使用普兰汀。由于药物作用可能重叠，因此应仔细观察患者的低血糖症。当从更长的半衰期磺酰脲类药物（例如氯丙酰胺）转移到瑞格列奈时，可能需要密切监测长达一周或更长时间。

联合疗法

如果普兰汀单药治疗不能有效控制血糖，则可以添加噻唑烷二酮。如果噻唑烷二酮单药治疗不能提供足够的控制，则可加普兰丁。 Prandin联合疗法的起始剂量和剂量调整与Prandin单药疗法相同。应仔细调整每种药物的剂量，以确定达到所需药理作用所需的最小剂量。否则可能会导致降血糖事件的发生率增加。应该使用适当的FPG和HbA1c测量值监测，以确保患者不会遭受过多的药物暴露或增加继发性药物失败的可能性。

供应方式
普兰丁（瑞格列奈）片1毫克，呈黄色，圆形，双凸片形式，一侧凹有“ 745”，另一侧凹有“ C”。

它们如下：

瓶100 NDC 60846-882-01

普兰丁（瑞格列奈）片剂2毫克，以粉红色，圆形，双凸片形式提供，一侧刻有“ 747”，另一侧刻有“ C”。

它们如下：

瓶100 NDC 60846-884-01

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。
防潮。保持瓶子密闭。
用安全盖分配在密闭的容器中。

Prandin®是Gemini Laboratories，LLC的注册商标。

发行人：
双子座实验室有限公司
布里奇沃特，NJ 08807

Rev.01-2017-00

药物相互作用：
在健康志愿者中进行的药物相互作用研究表明，普兰丁对地高辛，茶碱或华法林的药代动力学特性没有临床相关影响。西咪替丁与普兰丁的共同给药不会显着改变瑞格列奈的吸收和处置。

此外，在普兰汀的共同给药下，在健康志愿者中研究了以下药物。下面列出的是结果：
CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂
吉非贝齐和伊曲康唑：吉非贝齐（600 mg）和单剂量0.25 mg普兰汀（每天两次600 mg吉非贝齐3天后）的共同给药导致瑞格列奈的AUC延长8.1倍，并且瑞格列奈的半衰期从1.3延长到3.7小时与伊曲康唑和单剂量0.25 mg普兰汀共同给药（在200 mg初始剂量方案的第三天，每天两次伊曲康唑100 mg伊曲康唑）导致瑞格列奈AUC升高1.4倍。吉非贝齐和伊曲康唑与普兰丁的共同给药导致瑞格列奈AUC升高19倍，瑞格列奈半衰期延长至6.1小时。与吉非贝齐合用时，瑞格列奈血浆浓度在7 h时增加28.6倍，与吉非贝齐-伊曲康唑联合使用时增加70.4倍（请参阅禁忌症，注意事项，药物与药物的相互作用）。
非诺贝特：200 mg非诺贝特与单剂量0.25 mg瑞格列奈共同给药（每天一次非诺贝特200 mg 5天后），两种药物的AUC和Cmax值均保持不变。
酮康唑：200毫克酮康唑和2毫克普兰汀的单剂量（每天一次酮康唑200毫克连续4天服用）导致瑞格列奈AUC和Cmax分别增加15％和16％。 Cmax从20.2 ng / mL增加到23.5 ng / mL，AUC从38.9 ng / mL * hr增加到44.9 ng / mL * hr。
甲氧苄啶：160毫克甲氧苄啶和单剂量0.25毫克普兰汀的共同给药（每天2次，每天两次，第三天甲氧苄啶160毫克，三天后）可导致瑞格列奈AUC和Cmax分别增加61％和41％ ， 分别。 AUC的增加是从5.9 ng / mL * hr到9.6 ng / mL * hr，Cmax的增加是4.7 ng / mL * 6.6 ng / mL。

环孢菌素：在一次相互作用研究中，将100 mg环孢菌素与单剂量0.25 mg瑞格列奈共同给药（相隔两个100毫克剂量的环孢素十二小时后）可使瑞格列奈（0.25 mg）的Cmax升高1.8倍，AUC升高2.5倍与健康的志愿者（请注意，药物相互作用）。

利福平：600 mg利福平和4 mg单剂量普兰汀的共同给药（每天一次600 mg利福平6天后）分别导致瑞格列奈AUC和Cmax分别降低32％和26％。 Cmax从40.4 ng / mL降至29.7 ng / mL，AUC从56.8 ng / mL * hr降至38.7 ng / mL * hr。
在另一项研究中，共同给药600毫克利福平和单剂量4毫克普兰丁（每天一次600毫克利福平6天后）分别导致瑞格列奈中位AUC和中位Cmax分别降低48％和17％。对于AUC，中位数下降从54 ng / mL * hr到28 ng / mL * hr；对于Cmax，中位数下降从35 ng / mL到29 ng / mL。单独服用普兰丁（每天一次600 mg利福平7天后）导致瑞格列奈中位AUC和Cmax分别降低80％和79％。对于AUC，降低幅度从54 ng / mL * hr降至11 ng / mL * hr；对于Cmax，降低幅度从35 ng / mL至7.5 ng / mL。

左炔诺孕酮和乙炔雌二醇：每天一次服用0.15 mg左炔诺孕酮和0.03 mg乙炔雌二醇的组合片剂，共21天，每天3次（第1-4天）服用2 mg普兰丁，第5天单剂瑞格列奈，左炔诺孕酮和炔雌醇Cmax增加20％。瑞格列奈Cmax从40.5 ng / mL增加到47.4 ng / mL。乙炔雌二醇的AUC参数增加了20％，而瑞格列奈和左炔诺孕酮的AUC值则保持不变。

辛伐他汀：20 mg辛伐他汀和2 mg普兰汀的单剂共同给药（每天一次辛伐他汀20 mg每天3次，普兰汀2 mg每天4天后）导致瑞格列奈Cmax从23.6 ng / mL增加到26％ 29.7 ng / mL。 AUC不变。

硝苯地平：10毫克硝苯地平与单剂量2毫克普兰丁的共同给药（每天3次硝苯地平10毫克和普兰丁2次每日3次，每天4天后），两种药物的AUC和Cmax值均保持不变。

克拉霉素：250 mg克拉霉素和单剂量0.25 mg Prandin（每天两次，每天250 mg克拉霉素4天后）共同给药导致瑞格列奈AUC和Cmax分别增加40％和67％。 AUC的增加从5.3 ng / mL * hr到7.5 ng / mL * hr，Cmax的增加从4.4 ng / mL * 7.3 ng / mL。

地拉罗司：地拉罗司（30 mg / kg /天，连续4天）和瑞格列奈（单剂量0.5 mg）的共同给药导致瑞格列奈全身暴露（AUC）增至对照组的2.3倍，Cmax增高。 62％（请参阅预防措施，药物-药物相互作用）。

肾功能不全：比较2型糖尿病和正常肾功能（CrCl> 80 mL / min），轻至中度肾功能损害（CrCl = 40 – 80 mL / min）的2型糖尿病患者的单剂量和稳态瑞格列奈的药代动力学，以及严重的肾功能损害（CrCl = 20 – 40 mL / min）。肾功能正常和轻度至中度受损的患者，瑞格列奈的AUC和Cmax均相似（平均值分别为56.7 ng / mL * hr vs 57.2 ng / mL * hr和37.5 ng / mL vs 37.7 ng / mL。）肾功能严重降低的患者的平均AUC和Cmax值均升高（分别为98.0 ng / mL * hr和50.7 ng / mL），但这项研究表明瑞格列奈水平与肌酐清除率之间的相关性较弱。对于轻至中度肾功能不全的患者，似乎不需要调整初始剂量。但是，患有严重肾功能损害的2型糖尿病患者应以0.5 mg剂量开始Prandin治疗-随后，应仔细滴定患者。肌酐清除率低于20 mL / min的患者或需要血液透析的肾衰竭患者未进行研究。

肝功能不全：按照Child-Pugh量表和咖啡因清除率对12名健康受试者和12例慢性肝病（CLD）患者进行了单剂量，开放标签研究。中度至重度肝功能损害患者的总瑞格列奈和未结合瑞格列奈的血药浓度均比健康受试者更高和更长的时间（AUChealthy：91.6 ng / mL * hr; AUCCLD患者：368.9 ng / mL * hr; Cmax，健康：46.7 ng / mL； Cmax，CLD患者：105.4 ng / mL）。 AUC与咖啡因清除率在统计学上相关。在各患者组之间未观察到葡萄糖谱的差异。肝功能受损的患者可能比接受常规剂量的正常肝功能患者接受更高浓度的瑞格列奈及其相关代谢产物暴露。因此，肝功能受损的患者应谨慎使用普兰丁。调整剂量之间的间隔应更长一些，以便对反应进行全面评估。

体外数据表明，Prandin被细胞色素P450酶2C8和3A4代谢。因此，瑞格列奈的代谢可能会被通过诱导和抑制影响这些细胞色素P450酶系统的药物所改变。因此，在服用普兰丁并服用CYP2C8和CYP3A4抑制剂和/或诱导剂的患者中应谨慎。如果两种酶同时被抑制，导致瑞格列奈血浆浓度大幅增加，则效果可能非常显着。已知可抑制CYP3A4的药物包括抗真菌药，如酮康唑，伊曲康唑，以及抗菌剂，如红霉素。已知可抑制CYP2C8的药物包括甲氧苄啶，吉非贝齐和孟鲁司特。诱导CYP3A4和/或2C8酶系统的药物包括利福平，巴比妥类和卡马西平。请参阅“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

瑞格列奈似乎是活性肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。抑制OATP1B1的药物（例如环孢霉素）可能同样具有增加瑞格列奈血浆浓度的潜力。请参阅“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

来自一项研究的体内数据，该研究评估了细胞色素P450酶3A4抑制剂clarithromycin与Prandin并用，导致瑞格列奈血浆水平在临床上显着增加。另外，在一项研究中观察到瑞格列奈血浆水平升高，该研究评估了普兰丁与甲氧苄氨嘧啶和普兰汀与地拉罗司的共同给药，这两种都是细胞色素P-450酶2C8抑制剂。瑞格列奈血浆水平的这些增加可能需要调整Prandin剂量。请参阅“临床药理学”部分的“药物相互作用”。

吉非贝齐显着增加普兰丁的暴露。因此，患者不应将普兰丁与吉非贝齐一起服用。参见“临床药理学”部分，“药物-药物相互作用”和“禁忌症”。

某些药物（包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物），水杨酸酯，磺酰胺，环孢素，氯霉素，香豆素，丙磺舒，单胺氧化酶抑制剂和β肾上腺素能可增强口服降血糖药的降血糖作用。封闭剂。当将此类药物施用于接受口服降糖药的患者时，应密切观察患者的低血糖症。从接受口服降糖药的患者中撤出此类药物后，应密切观察患者的血糖控制。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受口服降糖药的患者时，应观察患者血糖控制的丧失。从接受口服降糖药的患者中撤出这些药物时，应严密观察患者的低血糖症。

致癌，诱变和生育能力受损

进行了长达104周的长期致癌性研究，剂量最高为120 mg / kg体重/天（大鼠）和500 mg / kg体重/天（小鼠），分别约为临床暴露量的60和125倍，以mg / m2为基础。在小鼠或雌性大鼠中未发现致癌迹象。在雄性大鼠中，甲状腺和肝脏良性腺瘤的发生率增加。这些发现与人类的相关性尚不清楚。在雄性大鼠中，这些观察结果的无效剂量是甲状腺肿瘤为30 mg / kg体重/天，肝肿瘤为60 mg / kg体重/天，分别是临床暴露于甲状腺癌的15倍和30倍。毫克/平方米

瑞格列奈在一系列体内和体外研究中无遗传毒性：细菌诱变（Ames试验），V79细胞中的体外正向细胞突变测定（HGPRT），人淋巴细胞中的体外染色体畸变测定，计划外和复制的DNA合成在大鼠肝脏以及体内小鼠和大鼠微核试验中进行。

Fertility of male and female rats was unaffected by repaglinide administration at doses up to 80 mg/kg body weight/day (females) and 300 mg/kg body weight/day (males); over 40 times clinical exposure on a mg/m2 basis.

Monotherapy Trials

A four-week, double-blind, placebo-controlled dose-response trial was conducted in 138 patients with type 2 diabetes using doses ranging from 0.25 to 4 mg taken with each of three meals. Prandin therapy resulted in dose-proportional glucose lowering over the full dose range. Plasma insulin levels increased after meals and reverted toward baseline before the next meal. Most of the fasting blood glucose-lowering effect was demonstrated within 1-2 weeks.

In a double-blind, placebo-controlled, 3-month dose titration study, Prandin or placebo doses for each patient were increased weekly from 0.25 mg through 0.5, 1, and 2 mg, to a maximum of 4 mg, until a fasting plasma glucose (FPG) level <160 mg/dL was achieved or the maximum dose reached. The dose that achieved the targeted control or the maximum dose was continued to end of study. FPG and 2-hour post-prandial glucose (PPG) increased in patients receiving placebo and decreased in patients treated with repaglinide. Differences between the repaglinide- and placebo-treated groups were -61 mg/dL (FPG) and ‑104 mg/dL (PPG). The between-group change in HbA1c, which reflects long-term glycemic control, was 1.7% units.

Another double-blind, placebo-controlled trial was carried out in 362 patients treated for 24 weeks. The efficacy of 1 and 4 mg preprandial doses was demonstrated by lowering of fasting blood glucose and by HbA1c at the end of the study. HbA1c for the Prandin- treated groups (1 and 4 mg groups combined) at the end of the study was decreased compared to the placebo-treated group in previously naïve patients and in patients previously treated with oral hypoglycemic agents by 2.1% units and 1.7% units, respectively. In this fixed-dose trial, patients who were naïve to oral hypoglycemic agent therapy and patients in relatively good glycemic control at baseline (HbA1c below 8%) showed greater blood glucose-lowering including a higher frequency of hypoglycemia. Patients who were previously treated and who had baseline HbA1c ≥ 8% reported hypoglycemia at the same rate as patients randomized to placebo. There was no average gain in body weight when patients previously treated with oral hypoglycemic agents were switched to Prandin. The average weight gain in patients treated with Prandin and not previously treated with sulfonylurea drugs was 3.3%.

The dosing of Prandin relative to meal-related insulin release was studied in three trials including 58 patients. Glycemic control was maintained during a period in which the meal and dosing pattern was varied (2, 3 or 4 meals per day; before meals x 2, 3, or 4) compared with a period of 3 regular meals and 3 doses per day (before meals x 3). It was also shown that Prandin can be administered at the start of a meal, 15 minutes before, or 30 minutes before the meal with the same blood glucose-lowering effect.

Prandin was compared to other insulin secretagogues in 1-year controlled trials to demonstrate comparability of efficacy and safety. Hypoglycemia was reported in 16% of 1228 Prandin patients, 20% of 417 glyburide patients, and 19% of 81 glipizide patients. Of Prandin-treated patients with symptomatic hypoglycemia, none developed coma or required hospitalization.

Combination Trials

A combination therapy regimen of Prandin and pioglitazone was compared to monotherapy with either agent alone in a 24-week trial that enrolled 246 patients previously treated with sulfonylurea or metformin monotherapy (HbA1c > 7.0%). Numbers of patients treated were: Prandin (N = 61), pioglitazone (N = 62), combination (N = 123). Prandin dosage was titrated during the first 12 weeks, followed by a 12-week maintenance period. Combination therapy resulted in significantly greater improvement in glycemic control as compared to monotherapy (figure below). The changes from baseline for completers in FPG (mg/dL) and HbA1c (%), respectively were: -39.8 and -0.1 for Prandin, -35.3 and -0.1 for pioglitazone and -92.4 and -1.9 for the combination. In this study where pioglitazone dosage was kept constant, the combination therapy group showed dose-sparing effects with respect to Prandin (see figure legend). The greater efficacy response of the combination group was achieved at a lower daily repaglinide dosage than in the Prandin monotherapy group. Mean weight increases associated with combination, Prandin and pioglitazone therapy were 5.5 kg, 0.3 kg, and 2.0 kg respectively.

HbA1c values by study week for patients who completed study (combination, N = 101; Prandin, N = 35, pioglitazone, N = 26).
Subjects with FPG above 270 mg/dL were withdrawn from the study.
Pioglitazone dose: fixed at 30 mg/day; Prandin median final dose: 6 mg/day for combination and 10 mg/day for monotherapy.

A combination therapy regimen of Prandin and rosiglitazone was compared to monotherapy with either agent alone in a 24-week trial that enrolled 252 patients previously treated with sulfonylurea or metformin (HbA1c > 7.0%). Combination therapy resulted in significantly greater improvement in glycemic control as compared to monotherapy (table below). The glycemic effects of the combination therapy were dose-sparing with respect to both total daily Prandin dosage and total daily rosiglitazone dosage (see table legend). A greater efficacy response of the combination therapy group was achieved with half the median daily dose of Prandin and rosiglitazone, as compared to the respective monotherapy groups. Mean weight change associated with combination therapy was greater than that of Prandin monotherapy.

药代动力学
Absorption: After oral administration, repaglinide is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract. After single and multiple oral doses in healthy subjects or in patients, peak plasma drug levels (Cmax) occur within 1 hour (Tmax). Repaglinide is rapidly eliminated from the blood stream with a half-life of approximately 1 hour. The mean absolute bioavailability is 56%. When repaglinide was given with food, the mean Tmax was not changed, but the mean Cmax and AUC (area under the time/plasma concentration curve) were decreased 20% and 12.4%, respectively.

Distribution: After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, the volume of distribution at steady state (Vss) was 31 L, and the total body clearance (CL) was 38 L/h. Protein binding and binding to human serum albumin was greater than 98%.

Metabolism: Repaglinide is completely metabolized by oxidative biotransformation and direct conjugation with glucuronic acid after either an IV or oral dose. The major metabolites are an oxidized dicarboxylic acid (M2), the aromatic amine (M1), and the acyl glucuronide (M7). The cytochrome P-450 enzyme system, specifically 2C8 and 3A4, have been shown to be involved in the N dealkylation of repaglinide to M2 and the further oxidation to M1. Metabolites do not contribute to the glucose lowering effect of repaglinide.

Repaglinide appears to be a substrate for active hepatic uptake transporter (organic anion transporting protein OATP1B1).

Excretion: Within 96 hours after dosing with 14C-repaglinide as a single, oral dose, approximately 90% of the radiolabel was recovered in the feces and approximately 8% in the urine. Only 0.1% of the dose is cleared in the urine as parent compound. The major metabolite (M2) accounted for 60% of the administered dose. Less than 2% of parent drug was recovered in feces.

Pharmacokinetic Parameters: The pharmacokinetic parameters of repaglinide obtained from a single-dose, crossover study in healthy subjects and from a multiple dose, parallel, dose-proportionality (0.5, 1, 2 and 4 mg) study in patients with type 2 diabetes are summarized in the following table:

These data indicate that repaglinide did not accumulate in serum. Clearance of oral repaglinide did not change over the 0.5 to 4 mg dose range, indicating a linear relationship between dose and plasma drug levels.

Variability of Exposure: Repaglinide AUC after multiple doses of 0.25 to 4 mg with each meal varies over a wide range. The intra-individual and inter-individual coefficients of variation were 36% and 69%, respectively. AUC over the therapeutic dose range included 69 to 1005 ng/mL*hr, but AUC exposure up to 5417 ng/mL*hr was reached in dose escalation studies without apparent adverse consequences.

老人用
In repaglinide clinical studies of 24 weeks or greater duration, 415 patients were over 65 years of age. In one-year, active-controlled trials, no differences were seen in effectiveness or adverse events between these subjects and those less than 65 other than the expected age-related increase in cardiovascular events observed for Prandin and comparator drugs. There was no increase in frequency or severity of hypoglycemia in older subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals to Prandin therapy cannot be ruled out.

儿科用

No studies have been performed in pediatric patients.

Teratogenic Effects: Safety in pregnant women has not been established. Repaglinide was not teratogenic in rats or rabbits at doses 40 times (rats) and approximately 0.8 times (rabbit) clinical exposure (on a mg/m2 basis) throughout pregnancy. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, Prandin should be used during pregnancy only if it is clearly needed.

Because recent information suggests that abnormal blood glucose levels during pregnancy are associated with a higher incidence of congenital abnormalities, many experts recommend that insulin be used during pregnancy to maintain blood glucose levels as close to normal as possible.

Nonteratogenic Effects: Offspring of rat dams exposed to repaglinide at 15 times clinical exposure on a mg/m2 basis during days 17 to 22 of gestation and during lactation developed nonteratogenic skeletal deformities consisting of shortening, thickening, and bending of the humerus during the postnatal period. This effect was not seen at doses up to 2.5 times clinical exposure (on a mg/m2 basis) on days 1 to 22 of pregnancy or at higher doses given during days 1 to 16 of pregnancy. Relevant human exposure has not occurred to date and therefore the safety of Prandin administration throughout pregnancy or lactation cannot be established.

在大鼠生殖研究中，在大坝的母乳中检测到可测量的瑞格列奈水平，在幼崽中观察到血糖水平降低。 Cross fostering studies indicated that skeletal changes (see Nonteratogenic Effects) could be induced in control pups nursed by treated dams, although this occurred to a lesser degree than those pups treated in utero. Although it is not known whether repaglinide is excreted in human milk some oral agents are known to be excreted by this route. Because the potential for hypoglycemia in nursing infants may exist, and because of the effects on nursing animals, a decision should be made as to whether Prandin should be discontinued in nursing mothers, or if mothers should discontinue nursing. If Prandin is discontinued and if diet alone is inadequate for controlling blood glucose, insulin therapy should be considered.