普拉格雷片的适应症和用法

急性冠状动脉综合征

普拉格雷片可降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者的血栓性心血管（CV）事件（包括支架血栓形成）发生率：

• 不稳定型心绞痛（UA）或非ST抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者。
• 原发性或延迟性PCI治疗ST抬高型心肌梗死（STEMI）的患者。

与氯吡格雷相比，普拉格雷可降低心血管死亡，非致命性心肌梗塞（MI）或非致命性中风的综合终点发生率。治疗之间的差异主要由MI引起，卒中无差异，CV死亡无差异[见临床研究（14）] 。

普拉格雷片的剂量和给药

以单次60毫克口服剂量开始普拉格雷治疗，然后每天口服一次10毫克。服用普拉格雷的患者还应每天服用阿司匹林（75毫克至325毫克） [见药物相互作用（7.4）和临床药理学（12.3）] 。普拉格雷片可以与食物一起或不与食物一起施用[见临床药理学（12.3）和临床研究（14）] 。

装药时间

在建立普拉格雷疗效和安全性的临床试验中，在UA / NSTEMI患者和出现症状后超过12小时的STEMI患者建立冠状动脉解剖之前，不给予普拉格雷负荷剂量。在症状发作后12小时内出现的STEMI患者中，普拉格雷的负荷剂量在诊断时给予，尽管多数PCI患者接受普拉格雷[见临床研究（14）] 。对于少数接受普拉格雷治疗后需要紧急CABG的患者，发生重大出血的风险很大。

尽管通常建议在ACS的治疗中立即进行抗血小板治疗，因为许多心血管事件会在初次就诊后数小时内发生，但在4033名NSTEMI患者的试验中，在诊断性冠状动脉之前给予普拉格雷负荷剂量未观察到明显的益处。与PCI时相比的血管造影；但是，在PCI或CABG早期接受早期给药的患者出血风险增加。

低体重患者的剂量

与体重≥60 kg的患者相比，体重<60 kg的患者每天接受一次10 mg的维持剂量的普拉格雷活性代谢物暴露量增加，并且出血风险增加。对于<60 kg的患者，考虑将维持剂量降低至5 mg。 5 mg剂量的有效性和安全性尚未得到前瞻性研究[参见警告和注意事项（5.1），不良反应（6.1）和临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

普拉格雷片5毫克，有粉红色圆形薄膜衣片，一侧有凹坑“ S77”，另一侧有空白。

普拉格雷（Prasugrel）片剂10毫克，呈粉红色长六角形薄膜衣片，一侧有凹坑“ L1”，另一侧有空白。

禁忌症

主动出血

普拉格雷片在患有活动性病理性出血（例如消化性溃疡或颅内出血）的患者中禁用[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1）] 。

先前的短暂性脑缺血发作或中风

有先前短暂性脑缺血发作（TIA）或中风病史的患者禁用普拉格雷片。在TRITON-TIMI 38（TR IAL，以评估我的不断改进T中herapeutic成果被O ptimizing与普拉格雷血小板Inhibitio N），TIA患者或缺血性中风（>入组前3个月）的历史已经冲程的上更高的速率普拉格雷（6.5％；其中4.2％为血栓性中风，2.3％为颅内出血[ICH]）高于氯吡格雷（1.2％；全血栓性）。在无此类病史的患者中，普拉格雷和氯吡格雷的卒中发生率分别为0.9％（0.2％ICH）和1.0％（0.3％ICH）。筛查后3个月内有缺血性中风病史的患者以及任何时候有出血性中风病史的患者均被排除在TRITON-TIMI 38之外。在普拉格雷时发生中风或TIA的患者通常应停止治疗[请参阅不良反应（6.1）和临床研究（14）] 。

过敏症

普拉格雷片对普拉格雷或产品的任何成分过敏（例如过敏反应）的患者禁用[见不良反应（6.2）] 。

警告和注意事项

一般出血风险

噻吩并吡啶类（包括普拉格雷）会增加出血的风险。使用TRITON-TIMI 38中的给药方案时，TIMI（心肌梗塞中的溶栓）主要（临床上明显的出血与血红蛋白≥5 g / dL下降或颅内出血有关）和TIMI Minor（明显的出血与血红蛋白下降有关）。 ≥3 g / dL但<5 g / dL的血红蛋白出血事件在普拉格雷比在氯吡格雷上更常见[见不良反应（6.1）] 。最初出血风险最高，如图1所示（事件持续450天；插图显示事件持续7天）。

在低血压且最近接受过冠状动脉造影，PCI，CABG或其他外科手术的任何患者中，即使患者没有明显的出血迹象，也应怀疑有出血。

对于有活动性出血，TIA或中风先兆的患者，请勿使用普拉格雷片[请参见禁忌症（4.1、4.2）] 。

其他出血的危险因素是：

• 年龄≥75岁。由于出血风险（包括致命性出血）和≥75岁患者的不确定疗效，通常不建议在这些患者中使用普拉格雷，除非在高危情况下（糖尿病患者或有心肌梗塞病史的患者）它的作用似乎更大，可以考虑使用它[见不良反应（6.1），在特定人群中使用（8.5），临床药理学（12.3）和临床试验（14）] 。
• CABG或其他手术程序[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。
• 体重<60公斤。考虑较低的（5 mg）维持剂量[请参阅剂量和用法（2），不良反应（6.1）和在特定人群中使用（8.6）] 。
• 出血的倾向（例如，最近的创伤，最近的手术，最近或复发的胃肠道（GI）出血，活动性消化性溃疡病，严重的肝功能不全或中度至重度的肾功能不全） [请参阅不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（ 8.7，8.8）] 。
• 会增加出血风险的药物（例如口服抗凝药，长期使用非甾体类抗炎药[NSAID]和纤溶剂）。 TRITON-TIMI 38中常用阿司匹林和肝素[参见药物相互作用（7.1，7.2。7.4）和临床研究（14）] 。

噻吩并吡啶类药物在血小板的生存期内（7-10天）抑制血小板凝集，因此，在治疗出血事件或与侵入性手术相关的出血风险中，暂不使用剂量是无用的。由于普拉格雷活性代谢物的半衰期相对于血小板的寿命较短，因此可以通过给予外源性血小板恢复止血。然而，在负荷剂量的6小时内或维持剂量的4小时内输注血小板可能效果较差。

冠状动脉搭桥手术相关的出血

接受普拉格雷治疗的CABG患者出血风险增加。如果可能，应在CABG前至少7天停用普拉格雷。

在TRITON-TIMI 38期间接受CABG治疗的437例患者中，普拉格雷组和氯吡格雷组CABG相关的TIMI大出血或小出血的发生率为14.1％，氯吡格雷组为4.5％ [见不良反应（6.1）] 。从最近剂量的研究药物开始，接受普拉格雷治疗的患者发生出血事件的较高风险持续了7天。对于在CABG前3天内接受噻吩并吡啶的患者，普拉格雷组的TIMI大出血或次要出血频率为26.7％（45名患者中的12名），而氯吡格雷组为5.0％（60名患者中的3名）。对于在CABG前4至7天内接受最后一剂噻吩并吡啶的患者，普拉格雷组的频率降低至11.3％（80例中​​的9例），而氯吡格雷组的频率降至3.4％（89例中的3例）。

对于可能经历紧急CABG的患者，请勿开始使用普拉格雷。与CABG相关的出血可通过输血产品（包括包装的红细胞和血小板）来治疗；然而，在负荷剂量的6小时内或维持剂量的4小时内输注血小板可能效果较差。

普拉格雷片的停产

停用噻吩并吡啶类药物（包括普拉格雷）以进行主动性出血，择期手术，中风或TIA。噻吩并吡啶治疗的最佳持续时间未知。在接受PCI和支架置入的患者中，任何抗血小板药物（包括噻吩并吡啶）的过早停用都会增加支架血栓形成，心肌梗塞和死亡的风险。需要提前停用噻吩并吡啶的患者发生心脏事件的风险会增加。应该避免治疗中的失败，如果由于不良事件而必须暂时停用噻吩并吡啶类药物，应尽快重新开始[见禁忌症（4.1、4.2）和警告和注意事项（5.1）] 。

血栓性血小板减少性紫癜

使用普拉格雷可导致血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。短暂暴露（<2周）后可能会发生TTP。 TTP是一种可能致命的严重疾病，需要紧急治疗，包括血浆置换（血浆置换）。 TTP的特征是血小板减少症，微血管性溶血性贫血（外周涂片上可见血细胞[碎片红细胞]），神经系统发现，肾功能不全和发烧[见不良反应（6.2）] 。

超敏反应，包括血管性水肿

在接受普拉格雷治疗的患者中已有报道包括血管性水肿在内的超敏反应，包括对其他噻吩并吡啶类药物有超敏反应史的患者[见禁忌症（4.3）和不良反应（6.2）] 。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 出血[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1，5.2）]
• 血栓性血小板减少性紫癜[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 超敏反应，包括血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.5）]

临床试验经验

在一项氯吡格雷对照研究TRITON-TIMI 38中评估了接受PCI的ACS患者的安全性，在该研究中6774例患者接受普拉格雷（60毫克负荷剂量和10毫克每天一次）治疗，中位数为14.5个月（5802）患者接受了6个月以上的治疗； 4136位患者接受了1年以上的治疗。接受普拉格雷治疗的人群为27至96岁，女性为25％，白种人为92％。 TRITON-TIMI 38研究中的所有患者均接受阿司匹林治疗。这项研究中的氯吡格雷剂量为300毫克负荷剂量，每天75毫克。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的其他临床试验中观察到的发生率直接比较，也可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

停药

因不良反应而停药的研究发生率，普拉格雷和氯吡格雷分别为7.2％和6.3％。出血是导致两种药物均停止研究的最常见不良反应（普拉格雷2.5％，氯吡格雷1.4％）。

流血的

与CABG手术无关的出血-在TRITON-TIMI 38中，普拉格雷与冠状动脉旁路移植术（CABG）无关的TIMI严重或轻微出血不良反应的总体发生率明显高于氯吡格雷，如表1所示。

图1显示了非CABG相关的TIMI大出血或小出血。最初出血率最高，如图1所示（插图：第0至7天） [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

按体重和年龄流血-在TRITON-TIMI 38中，与CABG不相关的TIMI年龄≥75岁，体重<60 kg的危险因素患者的主要或次要出血率见表2。

与CABG相关的出血-在TRITON-TIMI 38中，在研究过程中有437名接受噻吩并吡啶类药物的患者接受了CABG。 CABG相关TIMI主要或次要出血率为普拉格雷组14.1％和氯吡格雷组4.5％（见表3）。从最近剂量的研究药物开始，接受普拉格雷治疗的患者发生出血不良反应的较高风险持续了7天。

报告为不良反应的出血-对于普拉格雷和氯吡格雷，在TRITON-TIMI 38中报告为不良反应的出血事件分别是：鼻出血（6.2％，3.3％），胃肠道出血（1.5％，1.0％），咯血（0.6％， 0.5％），皮下血肿（0.5％，0.2％），术后出血（0.5％，0.2％），腹膜后出血（0.3％，0.2％），心包积液/出血/压塞（0.3％，0.2％），和视网膜出血（0.0％，0.1％）。

恶性肿瘤

在TRITON-TIMI 38期间，据报道接受普拉格雷和氯吡格雷治疗的患者分别有1.6％和1.2％的新诊断为恶性肿瘤。造成差异的部位主要是结肠和肺。在另一项不接受PCI的ACS患者的3期临床研究中，前瞻性收集了恶性肿瘤的数据，接受普拉格雷和氯吡格雷治疗的患者中，新诊断为恶性肿瘤的比例分别为1.8％和1.7％。除结直肠恶性肿瘤外，各治疗组的恶性肿瘤部位均保持平衡。大肠恶性肿瘤的发生率为0.3％普拉格雷，0.1％氯吡格雷，并且在胃肠道出血或贫血的研究中发现最多。尚不清楚这些观察是否是因果相关的，是由于出血导致检测增加的结果，还是随机出现的。

其他不良事件

在TRITON-TIMI 38中，普拉格雷和氯吡格雷的常见和其他重要非出血性不良事件分别是：严重血小板减少症（0.06％，0.04％），贫血（2.2％，2.0％），肝功能异常（0.22％， 0.27％），过敏反应（0.36％，0.36％）和血管性水肿（0.06％，0.04％）。表4总结了至少2.5％的患者报告的不良事件。

上市后经验

在批准普拉格雷使用期间，已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病-血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜（TTP） [请参阅警告和注意事项（5.4）和患者咨询信息（17）]

免疫系统疾病-过敏反应，包括过敏反应[请参阅禁忌症（4.3）]

药物相互作用

华法林

普拉格雷和华法林的共同给药会增加出血的风险[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。

非甾体类抗炎药

普拉格雷和NSAIDs（长期使用）的共同给药可能会增加出血的风险[参见警告和注意事项（5.1）] 。

阿片类药物

与其他口服P2Y 12抑制剂一样，阿片类激动剂的共同给药可能会延迟胃排空，从而延缓并减少普拉格雷活性代谢物的吸收[参见临床药理学（12.3）] 。考虑在需要吗啡或其他阿片类激动剂共同给药的急性冠脉综合征患者中使用肠胃外抗血小板药。

其他伴随药物

普拉格雷可与可诱导或抑制细胞色素P450酶的药物一起使用[见临床药理学（12.3）] 。

普拉格雷可与阿司匹林（每天75 mg至325 mg），肝素，GPIIb / IIIa抑制剂，他汀类药物，地高辛和可升高胃液pH的药物（包括质子泵抑制剂和H 2阻滞剂）一起给药[参见临床药理学（12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无孕妇使用普拉格雷可告知与药物相关风险的数据。在动物生殖和发育毒理学研究中，当大鼠和兔子在器官发生过程中接受普拉格雷治疗的剂量最高为人体推荐治疗暴露量的30倍时，未观察到结构畸形[见数据] 。由于普拉格雷的作用机理以及相关的明确出血风险，在向孕妇开处方普拉格雷时，应考虑普拉格雷的益处和风险以及对胎儿的潜在风险[请参阅盒装警告和警告与注意事项（5.1，5.3 ）] 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的怀孕的2-4％，流产的是15-20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育毒理学研究中，怀孕的大鼠和兔子接受普拉格雷治疗，其母体毒性口服剂量相当于人体暴露量的40倍以上。观察到胎儿体重略有下降；但是，两个物种都没有结构畸形。在产前和产后大鼠研究中，使用普拉格雷进行母体治疗对人类后代的行为或生殖发育没有影响，剂量大于人类暴露量的150倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中普拉格雷的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。在大鼠牛奶中发现普拉格雷的代谢物[参见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对普拉格雷的临床需求以及普拉格雷或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

在给哺乳期大鼠口服5 mg / kg [ 14 C]-普拉格雷后，在母乳和血液中检测到普拉格雷的代谢产物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

描述中的功效并没有在患者表现出的另一个指示的儿科临床研究资料被批准礼来公司的EFFIENT®（普拉格雷）片。但是，由于礼来公司（Eli Lilly and Company）的市场专有权，该药品未贴有该儿科信息。

老人用

在TRITON-TIMI 38中，38.5％的患者年龄≥65岁，13.2％的患者年龄≥75岁。尽管两个年龄段的相对出血风险（普拉格雷与氯吡格雷相比）相似，但两个治疗组的出血风险均随着年龄的增长而增加。

与接受氯吡格雷的患者（0.1％）相比，接受普拉格雷10 mg≥75岁的患者发生致命性出血事件的风险增加（1.0％）。在≥75岁的患者中，有7例（0.8％）接受普拉格雷和3例（0.3％）接受氯吡格雷的患者出现了症状性颅内出血。由于存在出血的危险，并且对于≥75岁的患者不确定有效性[请参见临床研究（14）] ，因此通常不建议在这些患者中使用普拉格雷，除非在高风险情况下（糖尿病和既往史）心肌梗塞的效果似乎更大，可以考虑使用它[见警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.3）和临床研究（14）] 。

低体重

在TRITON-TIMI 38中，接受普拉格雷治疗的患者中有4.6％的体重<60 kg。体重＜60 kg的个体有较高的出血风险，并且接触普拉格雷的活性代谢物的风险增加[参见剂量和给药方法（2），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。对于<60 kg的患者，考虑将维持剂量降低至5 mg。 5 mg剂量的有效性和安全性尚未进行前瞻性研究[参见剂量和用法（2）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整剂量。终末期肾病患者的经验有限，但这类患者的出血风险通常较高[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，无需调整剂量。尚未研究普拉格雷在重症肝病患者中的药代动力学和药效学，但这类患者的出血风险一般较高[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。

代谢状态

在健康受试者，稳定的动脉粥样硬化患者和接受prasugrel的ACS患者中，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A5的遗传变异对普拉格雷活性代谢物的药代动力学或其对血小板聚集的抑制作用均无相关影响。

过量

体征和症状

普拉格雷对血小板的抑制作用是快速且不可逆的，在血小板的生命期内持续存在，并且在用药过量时不太可能增加。在大鼠中，给药2000 mg / kg后观察到致死性。狗的急性中毒症状包括呕吐，血清碱性磷酸酶升高和肝细胞萎缩。大鼠急性毒性的症状包括瞳孔散大，呼吸不规则，运动能力下降，上睑下垂，步态蹒跚和流泪。

有关特殊治疗的建议

血小板输注可恢复凝血能力。普拉格雷活性代谢物不太可能通过透析去除。

普拉格雷片说明

普拉格雷片含有普拉格雷，普拉吡格雷是噻吩并吡啶类的P2Y 12 ADP受体介导的血小板活化和聚集抑制剂。普拉格雷被制成盐酸盐的外消旋体，其化学名称为5-[（（1RS）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩并[ 3，2-c]吡啶-2-基乙酸盐酸盐。盐酸普拉格雷的经验式为C 20 H 20 FNO 3 S•HCl，分子量为409.90。盐酸普拉格雷的化学结构为：

盐酸普拉格雷是白色至几乎白色的固体。它在pH 2下可溶，在pH 3到4下微溶，在pH 6到7.5下几乎不溶。它也可自由溶于甲醇，微溶于1-丙醇和2-丙醇和丙酮。它实际上不溶于乙醚和乙酸乙酯。

Prasugrel片剂可在一侧凹陷，以5 mg或10 mg薄膜包衣的非计分片剂口服给药。每片5毫克的片剂均以5.49毫克的普拉格雷盐酸盐（相当于5毫克普拉格雷）制成，每片10毫克的片剂具有10.98毫克的普拉格雷盐酸盐（相当于10毫克普拉格雷）。

其他成分包括甘露醇，羟丙甲纤维素，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，蔗糖硬脂酸酯和山hen酸甘油酯。彩色涂料包含乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精和氧化铁红。

普拉格雷片-临床药理学

作用机理

普拉格雷通过其活性代谢产物与血小板上的P2Y 12类ADP受体的不可逆结合而成为血小板活化和聚集的抑制剂。

药效学

普拉格雷可将血小板聚集抑制至20μM或5μMADP，这是通过光透射聚集法测得的。服用60毫克普拉格雷剂量后，大约90％的患者在1小时内对血小板聚集的抑制作用至少达到50％。最大的血小板抑制为约80％（参见图2）。服用普拉格雷剂量为60 mg后，每天以10 mg剂量给药3至5天后，血小板聚集的平均稳态抑制约为70％。

在普拉格雷停用后的5-9天内，血小板聚集逐渐恢复至基线值，该时间过程反映了新血小板的产生，而不是普拉格雷的药代动力学。停用或停用普拉格雷60毫克负荷剂量时停用75毫克氯吡格雷，并开始使用普拉格雷10毫克维持剂量，到第7天时最大血小板聚集（MPA）降低14个百分点。比通常由10毫克维持剂量的普拉格雷（Prasugrel）产生的剂量要高。尚未建立抑制血小板聚集和临床活性之间的关系。

低体重患者5毫克-在稳定的冠状动脉疾病患者中，服用60毫克普拉格雷的60公斤以下受试者的平均血小板抑制与服用10毫克普拉格雷的60公斤以上受试者的平均血小板抑制相似。尚未建立抑制血小板聚集和临床活性之间的关系。

药代动力学

普拉格雷（Prasugrel）是前药，并迅速代谢为具有药理活性的代谢产物和无活性的代谢产物。活性代谢产物的消除半衰期约为7小时（范围2-15小时）。健康受试者，患有稳定的动脉粥样硬化的患者以及接受PCI的患者显示出相似的药代动力学。

吸收和结合-口服后，≥79％的剂量被吸收。吸收和新陈代谢迅速，在给药后约30分钟出现活性代谢产物的血浆峰值浓度（C max ）。在5至60 mg的剂量范围内，活性代谢物的暴露（AUC）略有增加。每天重复服用10毫克剂量不会导致活性代谢物积聚。在对健康受试者进行单次15毫克剂量的研究中，活性代谢产物的AUC不受高脂，高卡路里餐的影响，但C max降低了49％，T max从0.5到1.5小时增加。普拉格雷片可在不考虑食物的情况下服用。活性代谢物与人血清白蛋白结合约98％。

代谢和消除-口服后血浆中未检测到普拉格雷。它在肠中迅速水解为硫代内酯，然后通过一步，主要是通过CYP3A4和CYP2B6，并在较小程度上通过CYP2C9和CYP2C19将其转化为活性代谢物。在健康受试者和稳定的动脉粥样硬化患者中，普拉格雷活性代谢物的表观分布量估计为44至68 L / hr，表观清除率估计为112至166 L / hr。通过S-甲基化或与半胱氨酸结合，活性代谢物被代谢为两种非活性化合物。主要的无活性代谢产物与人血浆蛋白高度结合。普拉格雷剂量的约68％作为非活性代谢物在尿中排泄，在粪便中则占27％。

特定人群

老年病-对32位年龄在20至80岁之间的健康受试者进行的研究中，年龄对普拉格雷活性代谢物的药代动力学或其对血小板聚集的抑制作用没有明显影响。在TRITON-TIMI 38中，≥75岁的患者的活性代谢产物的平均暴露（AUC）比<75岁的患者高19％。在一项关于稳定动脉粥样硬化受试者的研究中，≥75岁的受试者接受5mg维持剂量的普拉格雷活性代谢物的平均暴露量（AUC）约为45至64岁的受试者接受10mg剂量的活性素的一半。毫克维持剂量。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.5）] 。

体重-体重小于60千克的受试者，活性代谢产物的平均暴露（AUC）约高30％至40％。在一项关于稳定动脉粥样硬化受试者的研究中，活性代谢产物的AUC平均而言，<60公斤服用5毫克的受试者（N = 34）比≥60公斤服用10毫克的受试者（N = 38）低38％ [参见剂量和用法（2），警告和注意事项（5.1），不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（8.6）] 。

性别-普拉格雷活性代谢产物的药代动力学在男性和女性中相似。

种族-非洲裔和西班牙裔血统的受照者与白种人相似。 In clinical pharmacology studies, after adjusting for body weight, the AUC of the active metabolite was approximately 19% higher in Chinese, Japanese, and Korean subjects than in Caucasian subjects.

Smoking - Pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite are similar in smokers and nonsmokers.

Renal Impairment - Pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite and its inhibition of platelet aggregation are similar in patients with moderate renal impairment (CrCL=30 to 50 mL/min) and healthy subjects. In patients with end-stage renal disease, exposure to the active metabolite (both C max and AUC (0-t last )) was about half that in healthy controls and patients with moderate renal impairment [see Warnings and Precautions ( 5.1) and Use in Specific Populations ( 8.7)] .

Hepatic Impairment - Pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite and inhibition of platelet aggregation were similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel's active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [ see Warnings and Precautions ( 5.1) and Use in Specific Populations ( 8.8)] .

药物相互作用

Potential for Other Drugs to Affect Prasugrel

Inhibitors of CYP3A - Ketoconazole (400 mg daily), a selective and potent inhibitor of CYP3A4 and CYP3A5, did not affect prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation or the active metabolite's AUC and T max , but decreased the C max by 34% to 46%. Therefore, CYP3A inhibitors such as verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin, clarithromycin, and grapefruit juice are not expected to have a significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Inducers of Cytochromes P450 - Rifampicin (600 mg daily), a potent inducer of CYP3A and CYP2B6 and an inducer of CYP2C9, CYP2C19, and CYP2C8, did not significantly change the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. Therefore, known CYP3A inducers such as rifampicin, carbamazepine, and other inducers of cytochromes P450 are not expected to have significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Drugs that Elevate Gastric pH - Daily coadministration of ranitidine (an H 2 blocker) or lansoprazole (a proton pump inhibitor) decreased the C max of the prasugrel active metabolite by 14% and 29%, respectively, but did not change the active metabolite's AUC and T max . In TRITON-TIMI 38, prasugrel was administered without regard to coadministration of a proton pump inhibitor or H 2 blocker [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Statins - Atorvastatin (80 mg daily), a drug metabolized by CYP450 3A4, did not alter the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Heparin - A single intravenous dose of unfractionated heparin (100 U/kg) did not significantly alter coagulation or the prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Aspirin - Aspirin 150 mg daily did not alter prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Warfarin - A significant prolongation of the bleeding time was observed when prasugrel was coadministered with 15-mg of warfarin [see Drug Interactions ( 7.1)] .

Potential for Prasugrel to Affect Other Drugs

In vitro metabolism studies demonstrate that prasugrel's main circulating metabolites are not likely to cause clinically significant inhibition of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A, or induction of CYP1A2 or CYP3A.

Drugs Metabolized by CYP2B6 - Prasugrel is a weak inhibitor of CYP2B6. In healthy subjects, prasugrel decreased exposure to hydroxybupropion, a CYP2B6-mediated metabolite of bupropion, by 23%, an amount not considered clinically significant. Prasugrel is not anticipated to have significant effect on the pharmacokinetics of drugs that are primarily metabolized by CYP2B6, such as halothane, cyclophosphamide, propofol, and nevirapine.

Effect on Digoxin - The potential role of prasugrel as a Pgp substrate was not evaluated. Prasugrel is not an inhibitor of Pgp, as digoxin clearance was not affected by prasugrel coadministration [see Drug Interactions ( 7.4)] .

Morphine - Co-administration of 5 mg intravenous morphine with 60 mg loading dose of prasugrel in healthy adults decreased the C max of prasugrel's active metabolite by 31% with no change in AUC, T max , or inhibition of ADP-induced platelet aggregation. ADP induced platelet aggregation was higher up to 2 hours following 60 mg loading dose of prasugrel in stable patients more than 1 year after an ACS who were co-administered morphine. In the patients with a 2-hour delay in the onset of platelet aggregation (5 of 11), T max was delayed and prasugrel active metabolite levels were significantly lower at 30 min (5 vs 120 ng/mL) following co-administration with morphine.

药物基因组学

There is no relevant effect of genetic variation in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A5 on the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis - No compound-related tumors were observed in a 2-year rat study with prasugrel at oral doses up to 100 mg/kg/day (>100 times the recommended therapeutic exposures in humans [based on plasma exposures to the major circulating human metabolite]). There was an increased incidence of tumors (hepatocellular adenomas) in mice exposed for 2 years to high doses (>250 times the human metabolite exposure).

Mutagenesis - Prasugrel was not genotoxic in two in vitro tests (Ames bacterial gene mutation test, clastogenicity assay in Chinese hamster fibroblasts) and in one in vivo test (micronucleus test by intraperitoneal route in mice).

Impairment of Fertility - Prasugrel had no effect on fertility of male and female rats at oral doses up to 300 mg/kg/day (80 times the human major metabolite exposure at daily dose of 10-mg prasugrel).

临床研究

The clinical evidence for the effectiveness of prasugrel is derived from the TRITON-TIMI 38 ( TR ial to Assess I mprovement in T herapeutic Outcomes by O ptimizing Platelet Inhibitio N with Prasugrel) study, a 13,608-patient, multicenter, international, randomized, double-blind, parallel-group study comparing prasugrel to a regimen of clopidogrel, each added to aspirin and other standard therapy, in patients with ACS (UA, NSTEMI, or STEMI) who were to be managed with PCI. Randomization was stratified for UA/NSTEMI and STEMI.

Patients with UA/NSTEMI presenting within 72 hours of symptom onset were to be randomized after undergoing coronary angiography. Patients with STEMI presenting within 12 hours of symptom onset could be randomized prior to coronary angiography. Patients with STEMI presenting between 12 hours and 14 days of symptom onset were to be randomized after undergoing coronary angiography. Patients underwent PCI, and for both UA/NSTEMI and STEMI patients, the loading dose was to be administered anytime between randomization and 1 hour after the patient left the catheterization lab. If patients with STEMI were treated with thrombolytic therapy, randomization could not occur until at least 24 hours (for tenecteplase, reteplase, or alteplase) or 48 hours (for streptokinase) after the thrombolytic was given.

Patients were randomized to receive prasugrel (60-mg loading dose followed by 10-mg once daily) or clopidogrel (300-mg loading dose followed by 75-mg once daily), with administration and follow-up for a minimum of 6 months (actual median 14.5 months). Patients also received aspirin (75-mg to 325-mg once daily). Other therapies, such as heparin and intravenous glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) inhibitors, were administered at the discretion of the treating physician. Oral anticoagulants, other platelet inhibitors, and chronic NSAIDs were not allowed.

The primary outcome measure was the composite of cardiovascular death, nonfatal MI, or nonfatal stroke in the UA/NSTEMI population. Success in this group allowed analysis of the same endpoint in the overall ACS and STEMI populations. Nonfatal MIs included both MIs detected solely through analysis of creatine kinase muscle-brain (CK-MB) changes and clinically apparent (investigator-reported) MIs.

The patient population was 92% Caucasian, 26% female, and 39% ≥65 years of age. The median time from symptom onset to study drug administration was 7 hours for patients with STEMI and 30 hours for patients with UA/NSTEMI. Approximately 99% of patients underwent PCI. The study drug was administered after the first coronary guidewire was placed in approximately 75% of patients.

Prasugrel significantly reduced total endpoint events compared to clopidogrel ( see Table 5

对于消费者

适用于普拉格雷：口服片剂

需要立即就医的副作用

普拉格雷及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用普拉格雷时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 头晕
• 头痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳

不常见

• 黑色柏油凳
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 胸痛或不适
• 发冷
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 晕倒
• 发热
• 心律不齐
• 头晕，头晕或昏厥
• 排尿困难或困难
• 体重快速增加
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 胸闷
• 手或脚刺痛
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

发病率未知

• 精神状态改变
• 尿液深色或带血
• 说话困难
• 发热
• 皮肤色泽苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 癫痫发作
• 弱点
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

普拉格雷可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 背疼
• 腹泻
• 恶心
• 手臂或腿部疼痛
• 皮疹

对于医疗保健专业人员

适用于普拉格雷：口服片剂

一般

导致药物停用的最常见不良反应是出血。 ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：CABG（冠状动脉搭桥术）相关的TIMI（心肌梗塞中的溶栓）严重（与血红蛋白相关的临床明显出血减少5 g / dL或更多，或颅内出血）或轻微（与血红蛋白相关的明显出血减少了3至5 g / dL以下）出血（14.1％），与CABG不相关的TIMI小于60公斤患者的大出血或小出血（10.1％）

常见（1％至10％）：患者非CABG相关性TIMI大出血，非CABG相关性TIMI小出血，非CABG相关性危及生命的大出血，患者非CABG相关性TIMI致命性出血75岁或以上，CABG相关的再次手术TIMI大出血，CABG相关的TIMI大出血需要输注5个单位或更多，贫血，白细胞减少症（小于4 x 10（9）WBC / L）

罕见（0.1％至1％）：非CABG相关的致命性TIMI大出血，非CABG相关的症状性颅内出血（ICH），非CABG相关的TIMI大出血需要正性肌力，非CABG相关的TIMI大出血需要手术干预，非CABG相关的TIMI大出血，需要输注4个单位或更多，CABG相关的致命TIMI大出血，手术后出血

罕见（小于0.1％）：严重血小板减少

上市后报告：血小板减少症^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，低血压，房颤，心动过缓，血肿

罕见（0.1％至1％）：腹膜后出血，心包积液/出血/填塞

非常罕见（小于0.01％）：血栓性血小板减少性紫癜^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：胃肠道出血，恶心，腹泻

罕见（0.1％至1％）：直肠出血，牙龈出血，便血^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，挫伤，瘀斑

罕见（0.1％至1％）：皮下血肿

罕见（小于0.1％）：血管性水肿^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难，咳嗽，鼻epi

罕见（0.1％至1％）：咯血^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，非心源性胸痛，四肢疼痛^[参考]

本地

常见（1％至10％）：血管穿刺部位血肿，穿刺部位出血^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕^[Ref]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高胆固醇血症/高脂血症，外周水肿^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，发热^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：血尿^[参考]

肿瘤的

常见（1％至10％）：新诊断的恶性肿瘤^[参考]

免疫学的

罕见（0.1％至1％）：过敏反应

稀有（小于0.1％）：过敏，过敏^[参考]

肝的

罕见（0.1％至1％）：肝功能异常^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：眼出血^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

急性冠状动脉综合征的成人剂量

初始剂量：一次60毫克口服
维持剂量：每天口服10 mg

评论：
-与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相比，在诊断性冠状动脉造影之前给予该药物负荷剂量时，未观察到明显益处；但是，在PCI或早期冠状动脉搭桥术（CABG）的患者中，早期给药会增加出血的风险。
-阿司匹林应每天服用75至325毫克。

用途：为降低患有不稳定型心绞痛（UA），非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者的血栓性心血管事件（包括支架血栓形成）的发生率，或ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

急性冠脉综合征的常用老年剂量

65至75岁以下：
-初始剂量：一次口服60 mg
-维持剂量：每天一次口服10 mg

75岁或以上：通常不建议在此类患者中使用，除非在高危情况（例如糖尿病或先前的心肌梗塞）中获益大于风险。

评论：
-与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相比，在诊断性冠状动脉造影之前给予该药物负荷剂量时，未观察到明显益处；但是，在PCI或早期冠状动脉搭桥术（CABG）的患者中，早期给药会增加出血的风险。
-阿司匹林应每天服用75至325毫克。

用途：为降低患有不稳定型心绞痛（UA），非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者的血栓性心血管事件（包括支架血栓形成）的发生率，或ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

肾脏剂量调整

不建议调整

肝剂量调整

轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh A和B）：建议不要进行调整
严重肝功能障碍（Child-Pugh C）：不推荐

剂量调整

体重不足60公斤的患者：
-初始剂量：一次口服60 mg
-维持剂量：每天口服5 mg

预防措施

美国盒装警告：流血风险
-该药可引起严重的出血，有时甚至致命。
-请勿在活动性病理性出血或短暂性脑缺血发作（TIA）或中风病史的患者中使用此药。
-在75岁或75岁以上的患者中，一般不建议使用这种药物，因为其致命和颅内出血的风险增加，并且获益不确定，除非在出现这种药物效果的高风险情况下（例如，糖尿病患者或有心肌梗塞病史的患者）更大，可以考虑使用它。
-不要在可能要进行紧急冠状动脉搭桥手术（CABG）的患者中开始使用这种药物。如果可能，请在任何手术前至少7天停药。
-出血的其他危险因素包括：体重小于60公斤；出血的倾向；同时使用增加出血风险的药物（例如华法林，肝素，纤溶疗法，长期使用非甾体类抗炎药[NSAIDs]）。
-在该药物设置中，任何低血压且最近接受过冠状动脉造影，经皮冠状动脉介入治疗（PCI），CABG或其他外科手术的患者，均应怀疑有出血。
-如果可能，在不停用该药的情况下处理出血。停药，特别是在急性冠状动脉综合征后的前几周，停药会增加随后发生心血管事件的风险。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

管理建议：不要破坏药片。

患者建议：
-告知患者他们将比平时更容易瘀伤和出血，并且需要更长的时间来止血。
-建议患者报告其粪便或尿液中有任何意外，长期或过度的出血或血液。
-建议患者在安排任何侵入性程序或服用任何新药之前，通知医生和牙医他们正在使用这种药物。
-提醒患者在未与医生讨论之前不要停止使用这种药物。
-如果患者出现以下任何一种无法解释的症状，请立即寻求医疗救助，因为它们可能是血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的征兆：发烧，虚弱，极端皮肤苍白，皮肤发紫，皮肤发黄或眼睛或神经系统变化。