阿霉素

Adlyxin的适应症和用法

人们指出，Adlyxin可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制：

• 尚未对患有慢性胰腺炎或有无法解释的胰腺炎病史的患者研究Adlyxin。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项（5.2） ]。
• Adlyxin不能替代胰岛素。没有指出Adlyxin可用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
• 尚未研究将Adlyxin与短效胰岛素同时使用，不建议使用。
• 尚无在胃轻瘫患者中研究Adlyxin的方法，不建议在胃轻瘫患者中使用。

阿霉素的剂量和给药

加药说明

• 每天一次皮下注射Adlyxin的起始剂量为10 mcg，持续14天。
• 从第15天开始，每天将剂量增加至维持剂量20 mcg。

重要管理说明

• 指导患者和护理人员在首次使用Adlyxin之前准备和使用笔。培训应包括练习注射。
• 使用前肉眼检查Adlyxin。它应该看起来清晰无色。如果看到颗粒物质或颜色，请勿使用Adlyxin。
• 每天一次通过腹部，大腿或上臂的皮下注射来施用Adlyxin。
• 每次旋转注射部位。每次注射时请勿使用相同的部位。
• 指导患者在一天的第一顿饭前一小时内（最好每天同一顿饭）注射Adlyxin。如果错过剂量，则在下一顿饭前一小时内服用Adlyxin。
• 指示患者将其保存在原始包装中以保护其免受光线照射，并在首次使用后14天将其丢弃。

剂型和优势

Adlyxin是用于皮下注射的透明溶液，可用于：

• 在绿色的单人使用预填充笔中，在3 mL溶液中含50 mcg / mL（用于14剂； 10 mcg /剂）
• 勃艮第单人使用预填充笔中的3 mL溶液中的100 mcg / mL（用于14剂； 20 mcg /剂）

禁忌症

已知对利西拉来或对任何成分的超敏反应的患者禁忌使用Adlyxin。 Adlyxin引起了包括过敏反应在内的超敏反应[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

过敏反应和严重的超敏反应

在Adlyxin的临床试验中，有一些过敏反应被确定与Adlyxin有关（频率为0.1％或每10,000患者-年10例）。还发生了其他严重的超敏反应，包括血管性水肿[见不良反应（6.1） ]。

用另一种GLP-1受体激动剂通知并密切监测有过敏反应或血管性水肿病史的患者的变态反应，因为尚不清楚此类患者是否易患Adlyxin过敏反应。已知对利西拉来超敏反应的患者禁忌使用Adlyxin [见禁忌症（4） ]。如果发生超敏反应，则患者应停止使用Adlyxin并立即就医。

胰腺炎

急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎，据报道在用GLP-1受体激动剂治疗的患者上市后上市。在Adlyxin的临床试验中，使用Adlyxin的患者中有21例胰腺炎，而采用对照治疗的患者中有14例（每10,000患者年21例vs. 17例）。据报道，Adlyxin病例为急性胰腺炎（n = 3），胰腺炎（n = 12），慢性胰腺炎（n = 5）和水肿性胰腺炎（n = 1）。一些患者有胰腺炎的危险因素，例如胆石症或酗酒史。

在开始服用Adlyxin后，请仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Adlyxin并开始适当的治疗。如果确认为胰腺炎，请勿重新启动Adlyxin。有胰腺炎病史的患者应考虑使用非Adlyxin的抗糖尿病疗法。

切勿在患者之间共享Adlyxin笔

即使更换了针头，也不应在患者之间共享Adlyxin笔。共享笔具有传播血源性病原体的风险。

低血糖症与磺脲类药物或基础胰岛素同时使用

接受Adlyxin与基础胰岛素或磺酰脲类药物合用的患者发生低血糖的风险增加。在接受或不接受二甲双胍的磺脲类药物患者中，有14.5％的Adlyxin患者报告有症状性低血糖，而安慰剂组为10.6％。在接受含或不含二甲双胍的基础胰岛素的患者中，有28.3％的Adlyxin患者报告了症状性低血糖，而安慰剂组为23.0％。在接受基础胰岛素和磺脲类药物治疗的患者中，有47.2％的Adlyxin患者报告有症状性低血糖，而安慰剂组为21.6％。减少磺酰脲或基础胰岛素的剂量可能是必要的[见不良反应（6.1）和药物相互作用（7.2） ]。

急性肾损伤

据报道，在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者上市后，急性肾脏损伤和有时可能需要血液透析的慢性肾功能衰竭恶化。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中。

在肾功能不全患者和有​​严重胃肠道反应的患者中，开始或逐步增加Adlyxin剂量时，应监测肾功能。终末期肾脏疾病患者不建议使用Adlyxin [请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

免疫原性

用Adlyxin治疗后，患者可能会产生针对lixisenatide的抗体。一项对利西拉肽治疗的患者的研究汇总分析显示，在第24周时70％的抗体呈阳性。在抗体浓度最高（> 100 nmol / L）的患者子集中（2.4％），观察到减弱的血糖反应。抗体阳性的患者发生变态反应和注射部位反应的可能性更高[参见警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.2） ] 。

如果血糖控制恶化或无法达到目标血糖控制，明显的注射部位反应或过敏反应，则应考虑使用其他抗糖尿病药物[见不良反应（6.1） ] 。

大血管结局

临床研究尚未显示使用Adlyxin或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险[见临床研究（14） ] 。

不良反应

以下严重反应将在下面或处方信息中描述：

• 过敏反应和严重的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 低血糖症与磺脲类药物或基础胰岛素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肾衰竭[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 免疫原性[参见警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自安慰剂对照试验[见临床研究（14） ] 。

这些数据反映了2869名患者接触了Adlyxin，平均接触时间为21.7周。在各治疗组中，患者的平均年龄为56.1岁，2.3％为75岁或以上，男性为48.2％。这些研究的人口中白人占63.7％，黑人或非裔美国人占2.6％，亚洲人占32.0％； 18.9％是西班牙裔或拉丁裔。基线时，该人群平均患有糖尿病8.2年，平均HbA1c为8.1％。在基线时，11.2％的人群报告了视网膜病变。在汇总的研究人群中，基线估计的肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL / min / 1.73 m 2 ）。

表1显示了与安慰剂对照试验中使用Adlyxin相关的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应在基线时不存在，在Adlyxin上比在安慰剂上更常见，并且至少有5％的Adlyxin治疗患者发生。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验中，接受安慰剂治疗的患者中胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂（安慰剂为18.4％，Adlyxin为39.7％）。因胃肠道不良反应而接受阿霉素治疗的患者（4.3％）比接受安慰剂的患者（0.5％）多。研究人员将在Adlyxin上发生的胃肠道不良反应的严重程度分级为“轻微”（64.2％），“中等”（32.3％）或“严重”（3.5％）。这些不良反应大多数发生在开始治疗后的前3周内。

除表1中的反应外，在> 2％的患者中报告了以下不良反应，在用Adlyxin治疗的患者中发生的不良反应比安慰剂更为频繁（分别以安慰剂，Adlyxin列出的频率）：消化不良（0.2％，3.2 ％），便秘（1.8％，2.8％），腹胀（0.9％，2.2％），上腹痛（0.9％，2.2％），腹痛（1.5％，2.0％）。

低血糖症

有症状的低血糖症定义为具有临床症状的事件，该事件被认为是由血糖水平低于60 mg / dL的低血糖发作引起的，或者如果没有血浆葡萄糖值，则与口服碳水化合物，静脉注射葡萄糖或胰高血糖素给药后迅速恢复有关可用。

严重症状性低血糖症定义为具有临床症状的事件，该事件被认为是由低血糖症引起的，在该事件中，患者需要他人的协助，血糖水平低于36 mg / dL，或者与口服碳水化合物后迅速恢复有关，静脉注射葡萄糖或胰高血糖素给药（如果没有血浆葡萄糖）。

表2总结了7项安慰剂对照疗效/安全性研究中症状性低血糖和严重低血糖的发生率。

注射部位反应

据报道，用Adlyxin治疗的患者（4％）比使用安慰剂治疗的患者（2％）更经常出现注射部位反应（例如疼痛，瘙痒和红斑）。

过敏反应和超敏反应

在Adlyxin开发计划中，审理了过敏反应病例。过敏反应定义为与至少一种其他器官系统受累相关的急性发作的皮肤或粘膜病变。可能出现低血压，喉头水肿或严重支气管痉挛等症状，但病例定义并非必需。接受安慰剂治疗的患者（发生率为0.2％或每10,000患者年16例）比安慰剂治疗的患者（发生率为0.1％或每10,000患者年7例）被判定符合过敏反应定义的病例更多。

被判定为可能与研究药物相关的过敏反应（例如过敏反应，血管性水肿和荨麻疹）在用Adlyxin治疗的患者（0.4％）中比使用安慰剂治疗的患者（0.2％）更为常见[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

免疫原性

在9项安慰剂对照研究的集合中，在试验期间，接受利西拉来暴露的患者中有70％的抗立克塞那抗体呈阳性。在具有最高抗体浓度（> 100 nmol / L）的患者子集中（2.4％），观察到了减弱的血糖反应。抗体阳性的患者发生变态反应和注射部位反应的可能性更高[见警告和注意事项（5.6） ] 。

抗立克塞奈肽的抗体表征研究表明，与内源性GLP-1和胰高血糖素发生交叉反应的抗体具有开发潜力，但尚未完全确定其发生率，目前尚不了解这些抗体的临床意义。

当前没有关于中和抗体存在的信息。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，不能将利西拉肽抗体的发生率与其他产品的抗体发生率直接比较。

药物相互作用

胃排空延迟对口服药物的影响

Adlyxin会延迟胃排空，这可能会降低口服药物的吸收率。共同使用治疗比例较窄或需要仔细临床监测的口服药物时要小心。与Adlyxin并用时，应对这些药物进行充分监测。如果要与食物一起服用此类药物，应建议患者在不服用Adlyxin的情况下随餐或吃零食。

口服药物尤其应取决于疗效的阈值浓度，例如抗生素，或不希望延迟效果的药物，例如对乙酰氨基酚，应在注射Adlyxin之前至少1小时服用[见临床药理学（12.3） ]。

服用口服避孕药的患者应建议在服用Adlyxin之前至少1小时或在服用Adlyxin之后至少11小时服用它们[请参阅临床药理学（12.3） ]。

磺脲类药物或基础胰岛素的剂量调整与同时使用Adlyxin

当将Adlyxin添加到磺酰脲或基础胰岛素中时，存在低血糖的潜在风险。可能需要减少同时服用的磺酰脲或基础胰岛素[见警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用利西拉来的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

根据动物繁殖研究，怀孕期间暴露于利西拉来可能会对胎儿造成风险。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用二恶英。

在器官发生过程中给怀孕大鼠和家兔服用的利西拉来与全身暴露时的内脏封闭和骨骼缺陷相关，这些缺陷会降低孕期食物的摄入量和孕期体重增加，并且比每天20 mcg /天的临床剂量高1倍和6倍。分别基于血浆AUC [请参见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6–10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在器官发生期间（妊娠第6至17天）每天两次接受皮下剂量分别为2.5、35或500 mcg / kg的怀孕大鼠中，胎儿存在内脏闭合缺陷（例如，小眼症，双侧性眼球炎，diaphragm肌疝）和发育不良。观察到与骨骼畸形相关的骨化受损（例如，四肢弯曲，肩cap骨，锁骨和骨盆）≥5mcg / kg /天，导致全身暴露量是每天20 mcg /天临床剂量的1倍AUC。观察到孕产妇体重，食物消耗和运动活动减少，同时胎儿的不良发现也使这些畸形与人类风险评估的相关性难以理解。利西拉肽向发育中的大鼠胎儿的胎盘转移很低，胎儿/母体血浆中的浓度比率为0.1％。

在器官发生期间（妊娠第6至18天）每天两次接受皮下剂量分别为2.5、25、250 mcg / kg的怀孕兔子中，胎儿出现多处内脏和骨骼畸形，包括闭合缺陷，≥5 mcg / kg /天或基于血浆AUC的全身暴露量是20 mcg /天临床剂量的6倍。与胎儿发现同时观察到孕产妇体重，食物消耗和运动减少，这混淆了这些畸形与人类风险评估的相关性的解释。利西拉肽向发育中的兔胎儿的胎盘转移率低，胎儿/母体血浆中的浓度比≤0.3％。在对怀孕兔子的第二项研究中，在器官发生期间每天两次皮下注射0.15、1.0和2.5 mcg / kg时未观察到药物相关的畸形，导致全身暴露量高达临床暴露量20 mcg / kg的9倍。一天，基于血浆AUC。

在妊娠第6天至哺乳期每天两次皮下注射2、20或200 mcg / kg的怀孕大鼠中，在所有剂量下均可观察到母体体重，食物消耗和运动活动的降低。以mcg / m 2为基准，观察到骨骼畸形和幼仔死亡率增加为400 mcg / kg /天，约为20 mcg /天临床剂量的200倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Adlyxin，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。然而，利西拉来存在于大鼠乳汁中[见数据]。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对利西拉来的临床需求以及利西拉来或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

哺乳期大鼠的一项研究表明，在断奶后代的胃中，利西拉来及其代谢产物的转移率低（9.4％），而未改变的利西拉来肽的含量可忽略不计（0.01％）。

儿科用

在18岁以下的小儿患者中，尚未确定Adlyxin的安全性和有效性。

老人用

在Adlyxin的2期和3期对照临床研究中，共有1837（25％）的患者接受研究药物的年龄为65岁及以上，而288名患者（4％）的患者为75岁及以上。这些患者与年轻患者之间在安全性或有效性方面未观察到总体差异，但不能排除个体敏感性。

肾功能不全

对于轻度肾功能不全（eGFR：60–89 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]，但密切监测与Adlyxin相关的不良反应[见不良反应（6.1） ]和由于肾功能低下，恶心和呕吐的发生率较高，因此建议使用肾功能检查。

在一项心血管结局研究中，接受利西拉来治疗的655名患者（22％）患有中度肾功能不全（eGFR：30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）。对于中度肾功能不全的患者，建议不调整剂量[见临床药理学（12.3） ]，但应密切监测与Adlyxin相关的胃肠道不良反应[见不良反应（6.1） ]，并建议注意肾功能的改变，因为它们可能导致脱水这些患者的急性肾功能衰竭和慢性衰竭恶化[参见警告和注意事项（5.5） ]。

严重肾功能不全患者的临床经验有限，因为在所有对照研究中只有5例严重肾功能不全（eGFR 15低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者暴露于Adlyxin。在这些患者中利西拉肽的暴露较高[见临床药理学（12.3） ] 。暴露于Adlyxin的严重肾功能不全的患者应密切监测胃肠道不良反应的发生和肾功能的变化[见警告和注意事项（5.5） ]。

终末期肾脏疾病（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）患者没有治疗经验，因此不建议在该人群中使用Adlyxin [请参见临床药理学（12.3） ]。

胃轻瘫患者

Adlyxin减慢胃排空。患有胃轻瘫的患者被排除在Adlyxin的临床试验之外。严重胃轻瘫患者不应该开始使用Adlyxin

过量

在临床研究过程中，在13周的研究中，每天对2型糖尿病患者每天两次给予高达30 mcg的利西拉来的剂量（每日推荐剂量的3倍）。利西拉肽的30 mcg剂量未获批准。观察到胃肠道疾病的发生率增加。

如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。

Adlyxin说明

Adlyxin包含利西拉来肽，其作为GLP-1受体激动剂。利西拉来肽是一种包含44个氨基酸的肽，该肽在C端氨基酸（位置44）处被酰胺化。氨基酸的顺序如下图所示。其分子量为4858.5和其分子式为C 215ħ347Ñ61 O 65 S.利西拉具有以下化学结构：

Adlyxin注射剂是用于皮下给药的无菌，透明，无色的水溶液。 Adlyxin分两支供单人使用的预填充笔提供。每支绿色预填充笔含3 mL溶液，每mL含50 mcg利西拉来。每个勃艮第预装笔含3 mL溶液，每mL含100 mcg利西拉来。两种预填充笔的非活性成分是85％的甘油（54 mg），三水合乙酸钠（10.5 mg），蛋氨酸（9.0 mg），间甲酚（8.1 mg）和注射用水。可以添加盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。

Adlyxin-临床药理学

作用机理

利西拉来是一种GLP-1受体激动剂。利西拉肽可增加葡萄糖依赖性胰岛素的释放，减少胰高血糖素的分泌，并减慢胃排空。

药效学

在一项针对成人2型糖尿病的临床药理研究中，经过标准化测试后，与安慰剂相比，Adlyxin降低了空腹血糖和餐后血糖AUC 0-300min （分别为-33.8 mg / dL和-387 mg * h / dL）膳食。第一次进餐对餐后血糖AUC的影响最为显着，而在以后的进餐中该作用减弱。

胰高血糖素分泌

在2型糖尿病患者中，标准化治疗后，与安慰剂相比，每天20毫克Adlyxin的治疗可使餐后胰高血糖素水平（AUC 0–300min ）降低-15.6 h * pmol / L。

心脏电生理学（QTc）

在建议剂量的1.5倍剂量下，Adlyxin不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

心率

在3期安慰剂对照研究中未发现平均心率增加。

药代动力学

吸收性

在2型糖尿病患者中皮下给药后，中位t max为1至3.5小时。在腹部，大腿或手臂皮下注射利西拉来时，吸收速率没有临床相关差异。

分配

皮下给予利西拉来（Vz / F）后的表观分布体积约为100L。

消除

代谢与消除

推测利西拉来可以通过肾小球滤过和蛋白水解降解而消除。

在2型糖尿病患者中多次给药后，平均终末半衰期约为3小时，平均表观清除率（CL / F）约为35 L / h。

特定人群

年龄，体重，性别和种族的影响

在人群PK分析中，未观察到年龄，体重，性别和种族对利西拉来的药代动力学产生显着影响[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

肾功能不全

与健康受试者相比[使用Cockcroft-Gault [CLcr]大于或等于90 mL / min的肌酐清除率（N = 4）]，利西拉肽的血浆C max分别增加约60％，42％和83％轻度[CLcr 60–89 mL / min（N = 9）]，中度[CLcr 30–59 mL / min（N = 11）]和重度[CLcr 15–29 mL / min（N = 8）]损害。在轻度，中度和重度肾功能不全的情况下，血浆AUC分别增加了约34％，69％和124％ [请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肝功能不全

尚无针对急性或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究。肝功能障碍预计不会影响利西拉来的药代动力学。

药物相互作用研究

对乙酰氨基酚

无论在Adlyxin之前还是之后，单次服用1000 mg对乙酰氨基酚后，Adlyxin 10 mcg都不会改变对乙酰氨基酚的总体暴露（AUC）。当对乙酰氨基酚在Adlyxin之前1小时给药时，未观察到对乙酰氨基酚C max和t max的影响。在10 mcg的Adlyxin给药1或4小时后，对乙酰氨基酚的C max分别降低29％和31％，中位t max分别延迟2.0和1.75小时。

口服避孕药

在10 mcg的Adlyxin之前或之后11小时服用单剂量的口服避孕药（炔雌醇0.03 mg /左炔诺孕酮0.15 mg），不会改变炔雌醇的C max ，AUC，t 1/2和t max左炔诺孕酮。

在10 mcg的Adlyxin给药1小时或4小时后，单次口服避孕药（乙炔雌二醇0.03 mg /左炔诺孕酮0.15 mg）给药不会影响总暴露量（AUC）和平均终末半衰期（t 1/2） ）的炔雌醇和左炔诺孕酮。然而，炔雌醇的C max分别降低了52％和39％，左炔诺孕酮的C max分别降低了46％和20％，中位t max延迟了1至3小时[见药物相互作用（7.1） ] 。

阿托伐他汀

当早晨将Adlyxin 20 mcg和阿托伐他汀40 mg并用6天时，阿托伐他汀的总暴露量（AUC）不受影响，而C max降低31％，t max延迟3.25小时。晚上服用阿托伐他汀和早上服用阿霉素时未观察到t max的这种增加，但阿托伐他汀的AUC和C max分别增加了27％和66％。

华法林和其他香豆素衍生物

合并华法林25 mg并重复服用20 mcg Adlyxin后，对AUC或INR（国际标准化比率）无影响，而C max降低19％，t max延迟7小时[见药物相互作用（7.1 ） ] 。

地高辛

稳定状态下同时服用20毫克阿霉素和0.25毫克地高辛后，地高辛的AUC不受影响。地高辛的t max延迟1.5小时，C max降低26％ [见药物相互作用（7.1） ] 。

雷米普利

在6天中同时服用20毫克Adlyxin和5毫克雷米普利后，雷米普利的AUC增加了21％，而C max降低了63％。活性代谢物（ramiprilat）的AUC和C max不受影响。雷米普利和雷米普利拉的t max延迟约2.5小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

每天两次皮下注射40、200或1,000 mcg / kg的CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠进行了为期2年的致癌性研究。在雄性小鼠中，以2,000 mcg / kg /天的剂量观察到甲状腺C细胞腺瘤的统计学显着增加，导致基于血浆AUC的全身暴露量是人类在20 mcg /天的暴露量的180倍以上。

在所有剂量下，大鼠甲状腺C细胞腺瘤的统计学显着增加，导致全身暴露量是基于血浆AUC的20 mcg /天人体暴露量的15倍以上。在大鼠中，≥400 mcg / kg /天，甲状腺C细胞癌的数量增加，导致全身暴露量是基于血浆AUC的人类暴露量（20 mcg /天）的56倍以上。

诱变

在一系列标准的遗传毒性测试（细菌致突变性（Ames），人类淋巴细胞染色体畸变，小鼠骨髓微核）中，利西拉来没有致突变或致死性。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠在妊娠第6天配对之前每天两次皮下注射2、29或414 mcg / kg /剂量的皮下剂量的研究并未显示最高测试剂量对雌性或雄性生育能力有任何不利影响414 mcg / kg /剂量，大约是基于mcg / m 2的20 mcg /天临床剂量的400倍。

临床研究

已经研究了Adlyxin与口服抗糖尿病药物联合使用以及与基础胰岛素（有或没有口服抗糖尿病药物）联合作为单一疗法的研究。将Adlyxin的功效与安慰剂，艾塞那肽和胰岛素谷胱甘肽进行了比较。

与安慰剂相比，在2型糖尿病患者中，Adlyxin导致HbA1c的基线水平降低。

单一疗法

在一项为期12周的双盲研究中，将241名饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者随机分配到Adlyxin 20 mcg每日一次或安慰剂中。研究人群的平均年龄为53.9岁，2型糖尿病的平均病程为2.5年。 51.0％是男性。白人占72.6％，黑人或非裔美国人占2.5％。西班牙裔占22.0％。 3.7％的eGFR <60 ml / min / 1.73 m 2 。平均BMI为32 kg / m 2 。

与安慰剂相比，在第12周时，每天用一次20 mcg的Adlyxin治疗导致HbA1c从基线水平显着降低（见表3 ）。 Adlyxin（-1.9 kg）和安慰剂（-2.0 kg）之间相对于基线的调整后平均体重变化无显着差异。

Add-on Combination Therapy to Metformin (Alone or in Combination with Sulfonylurea)

In a 24-week study, 323 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on diet exercise and metformin were randomized to Adlyxin 20 mcg once daily or placebo. The mean age of the study population was 56.7 years, and the mean duration of type 2 diabetes mellitus was 5.9 years. 44.6% were male. 90.1% were White, 0.6% were Black or African American. 27.9% were Hispanic. 1.2% had an eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was 33 kg/m 2 . The mean dose of metformin was 1955 mg per day.

Compared with placebo, treatment with Adlyxin 20 mcg once daily resulted in statistically significant reductions in HbA1c from baseline at Week 24 (see Table 4 ).

In a 24-week study, 391 Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled on diet exercise and metformin with or without a sulfonylurea were randomized to Adlyxin 20 mcg once daily or placebo. The mean age of the study population was 54.8 years, and mean duration of type 2 diabetes mellitus was 6.6 years. 49.1% were male. All patients were Asian. 2.8% had an eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was 27 kg/m 2 . The mean dose of metformin was 1368 mg per day and 44.8% of patients were on a sulfonylurea.

Compared with placebo, treatment with Adlyxin 20 mcg once daily resulted in statistically significant reductions in HbA1c from baseline at Week 24 (see Table 5 ).

In a 24-week open-label study, 634 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on diet, exercise and metformin were randomized to Adlyxin 20 mcg once daily or exenatide 10 mcg twice daily. The mean age of the study population was 57.4 years, and mean duration of type 2 diabetes mellitus was 6.8 years. 53.3% were male. 92.7% were White, 2.8% were Black or African American. 26.8% were Hispanic. 1.7% had an eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was 34 kg/m 2 . The mean dose of metformin was 2039 mg per day.

Adlyxin 20 mcg once daily met the pre-specified non-inferiority margin of 0.4% versus exenatide 10 mg BID for the difference in HbA1c reduction from baseline (see Table 6 ). However in this study, Adlyxin provided less HbA1c reduction than exenatide 10 mg BID and the difference was statistically significant (p=0.0175).