1适应症和用途

1.1高血压

PREXXARTAN用于治疗成人和六岁及六岁以上儿童的高血压，以降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在众多药理学类别（包括缬沙坦主要属于的类别）的降压药对照试验中已经看到了这些益处。尚无在高血压患者中使用缬沙坦降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

PREXXARTAN可以单独使用或与其他降压药联合使用。

1.2心力衰竭

PREXXARTAN用于治疗心力衰竭（NYHA II-IV级），以降低无法吞咽缬沙坦片的患者因心力衰竭住院的风险。没有证据表明缬沙坦与足够剂量的ACE抑制剂一起使用可带来更多益处[见警告和注意事项（5.2） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.2） ]。

1.3心肌梗死后

对于不能吞咽缬沙坦片的心肌梗死后左心衰竭或左心功能不全的临床稳定患者，PREXXARTAN可以降低心血管死亡的风险[见警告和注意事项（5.2） ，临床药理学（12.3）和临床研究（ 14.3） 。

2剂量和给药

2.1一般注意事项

PREXXARTAN在治疗上不等同于Diovan的片剂。 PREXXARTAN中缬沙坦的峰值浓度高于Diovan [参见警告和注意事项（5.2） ，临床药理学（12.3） ]。请遵循此处给出的剂量说明。

2.2成人高血压

对于没有体力消耗的患者，作为单一疗法使用时，PREXXARTAN的建议起始剂量为40 mg或80 mg，每天两次。需要降低血压的患者可以每天两次80 mg开始服用。 PREXXARTAN的每日总剂量范围为80 mg至320 mg。

降压作用基本上在2周内出现，通常在4周后达到最大的降压效果。如果在起始剂量范围内需要额外的降压作用，则每日总剂量可以增加到最大320 mg，或者可以添加利尿剂。加入利尿剂的效果要比剂量增加超过80 mg更大。

对于老年患者，轻度或中度肾功能不全的患者或轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整初始剂量。密切监视有严重肝或肾功能不全的患者。

PREXXARTAN可以和其他降压药一起服用。

2.3 6至16岁的小儿高血压

推荐的起始剂量为每天两次0.65 mg / kg（每天总剂量最高40 mg）。剂量应根据血压反应进行调整。尚未在6至16岁的小儿患者中研究过每日两次高于1.35 mg / kg的剂量（或每日总剂量> 160 mg）。

在透析或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中，没有可用的数据[请参见在特定人群中的使用（8.4） ]。

不推荐PREXXARTAN用于6岁以下的患者[请参阅不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.4） ，临床研究（14.1） ]。

2.4心力衰竭

PREXXARTAN的建议起始剂量为每天两次40 mg。根据患者的耐受情况，每天两次滴定至80 mg和160 mg。考虑减少伴随利尿剂的剂量。临床试验中每日最大剂量为320毫克（分剂量）。

2.5心肌梗死后

PREXXARTAN可以在心肌梗塞后的12小时内开始使用。 PREXXARTAN的建议起始剂量为每天两次20 mg。患者可在7天之内上调至每天两次40毫克，然后根据患者的耐受情况将其滴定至每天两次的目标维持剂量160毫克。如果出现症状性低血压或肾功能不全，请考虑减少剂量。 PREXXARTAN可以与其他标准的心肌梗死后治疗一起使用，包括溶栓剂，阿司匹林，β受体阻滞剂和他汀类药物。

3剂型和强度

4 mg / mL水溶液。

4禁忌症

请勿在已知对任何成分过敏的患者中使用。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与PREXXARTAN并用[见药物相互作用（7） ]。

5警告和注意事项

5.1胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用PREXXARTAN [请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

5.2低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体液和/或盐分减少的患者，可能会出现症状性低血压。这种情况应在服用缬沙坦之前得到纠正，或者治疗应在密切的医学监督下开始。

与服用缬沙坦片相比，服用PREXXARTAN后缬沙坦的血浆峰值浓度较高，可能导致低血压的风险增加[见临床药理学（12.3） ]。心力衰竭患者或心肌梗死后患者在临床试验中服用缬沙坦片通常会使血压有所降低。仅对无法吞咽缬沙坦片的心力衰竭或心肌梗死后患者使用PREXXARTAN。在缬沙坦片的临床试验中，由于持续的症状性低血压，通常不必停止治疗。在心力衰竭患者的对照试验中，缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5％，而安慰剂治疗的患者为1.8％。在Valsartan急性心肌梗死试验（VALIANT）中，心肌梗死后患者的低血压导致1.4％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者永久停止治疗。

如果出现症状性低血压，则将患者仰卧，必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

5.3肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上缬沙坦。定期监测这些患者的肾功能。对于在缬沙坦上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[见药物相互作用（7） ]。

5.4高钾血症

一些心力衰竭患者的钾盐升高。这些影响通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往存在肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或停用PREXXARTAN [请参阅不良反应（6.1） ]。

6不良反应

6.1临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人高血压

已对4,000例患者进行了Valsartan的安全性评估，其中包括400例接受了6个月以上的治疗，以及160例接受了1年以上的治疗。不良反应本质上通常是轻度和短暂的，仅很少需要停止治疗。缬沙坦不良反应的总发生率与安慰剂相似。

不良反应的总体发生率与剂量无关，也与性别，年龄，种族或疗程无关。 2.3％的缬沙坦患者和2.0％的安慰剂患者需要因副作用而终止治疗。终止使用缬沙坦治疗的最常见原因是头痛和头晕。

在安慰剂对照的临床试验中，至少有1％的缬沙坦治疗患者发生了不良反应，缬沙坦（n = 2,316）的发生率高于安慰剂（n = 888）患者，其中包括疲劳（2％比1％） ）和腹痛（2％比1％）。

头痛，头晕，上呼吸道感染，咳嗽，腹泻，鼻炎，鼻窦炎，恶心，咽炎，水肿和关节痛的发生率均超过1％，但安慰剂和缬沙坦患者的发生率大致相同。

在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5％） ）。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129名患者的试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者的咳嗽发生率分别为20％，19％和69％（p <0.001 ）。

在不到1％的患者中发现了剂量相关的立位效果。用缬沙坦320 mg（8％）治疗的患者头晕发生率增加，而10至160 mg（2％至4％）则有所增加。

缬沙坦已与氢氯噻嗪同时使用，而没有临床上重要的不良相互作用的证据。

下面列出了在接受缬沙坦治疗的患者（>缬沙坦患者的> 0.2％）的对照临床试验中发生的其他不良反应。无法确定这些事件是否与缬沙坦有因果关系。

身体整体：过敏反应和虚弱

心血管：心pit

皮肤病：瘙痒和皮疹

消化系统：便秘，口干，消化不良和肠胃气胀

肌肉骨骼：背痛，肌肉痉挛和肌痛

神经病学和精神病学：焦虑，失眠，感觉异常和嗜睡

呼吸道：呼吸困难

特殊感官：眩晕

泌尿生殖器：阳Imp

其他在临床试验中较少见的报道事件包括胸痛，晕厥，厌食，呕吐和血管性水肿。

儿科Hypertensi上

已对400例6至17岁的儿科患者和160例6个月至5岁的儿科患者进行了缬沙坦的安全性评估。在6至16岁的儿科患者的不良经历与先前报道的成年患者的不良经历之间没有发现相关差异。头痛和高钾血症分别是年龄较大的儿童（6至17岁）和年龄较小的儿童（6个月至5岁）中最常见的与药物相关的不良事件。高钾血症主要见于患有基础肾脏疾病的儿童。

对6至16岁小儿患者的神经认知和发育评估显示，使用缬沙坦治疗长达1年后，没有整体临床相关的不良影响。

不建议缬沙坦用于6岁以下的小儿患者。在一项针对小儿患者（1至5岁）的研究（n = 90）中，在开放标签延长期的一年中，观察到2例死亡和3例治疗中转氨酶升高的病例。这5个事件发生在研究人群中，其中患者经常有明显的合并症。与缬沙坦的因果关系尚未建立。在第二项研究中，对75名1至5岁的儿童进行了为期6个月的研究，结果没有死亡。治疗6个月后发生1例肝转氨酶明显升高的病例。

心脏衰竭

心力衰竭患者中缬沙坦的不良经历特征与药物的药理学和患者的健康状况一致。在Valsartan心力衰竭试验中，将每日总剂量不超过320 mg（n = 2,506）的valsartan与安慰剂（n = 2,494）进行比较，有10％的valsartan患者因不良反应而停药，而安慰剂患者为7％。

该表显示了双盲短期心力衰竭试验（包括Valsartan心力衰竭试验的前4个月）中的不良反应，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Valsartan治疗的患者的发生率至少高出2％耐心。所有患者均因心力衰竭而接受标准药物治疗，通常是多种药物治疗，其中可能包括利尿剂，洋地黄，β受体阻滞剂。约93％的患者接受了ACE抑制剂治疗。

下列各方面的停药发生在0.5％的缬沙坦治疗患者和0.1％的安慰剂患者中：肌酐升高和钾升高。

发生率高于1％且高于安慰剂的其他不良反应包括头痛，恶心，肾功能不全，晕厥，视力模糊，上腹痛和眩晕。

从Valsartan心力衰竭试验的长期数据来看，似乎没有以前未发现的任何重大不良反应。

心肌梗死后

缬沙坦的安全性与该药物的药理学，背景疾病，心血管危险因素以及在心肌梗死后治疗的患者的临床病程一致。该表显示了在急性心肌梗死试验（VALIANT）中，缬沙坦和卡托普利治疗组中停药的患者百分比，急性心肌梗死试验（VALIANT）的比率至少为0.5％。

接受缬沙坦治疗的患者中有1.1％的患者因肾功能不全而停药，而接受卡托普利治疗的患者中有0.8％的患者因肾功能不全而停药。

在对照临床试验中，标准实验室参数的临床重要变化很少与缬沙坦的给药有关。

肌酐：在高血压患者的对照临床试验中，服用缬沙坦的患者中有0.8％的患者肌酐升高，服用安慰剂的患者中有0.6％的肌酐升高。在心力衰竭试验中，在3.9％的缬沙坦治疗患者中观察到肌酐增加50％以上，而安慰剂治疗的患者则为0.9％。在心肌梗死后患者中，在4.2％的缬沙坦治疗患者和3.4％的卡托普利治疗患者中观察到血清肌酐增加了一倍。

血红蛋白和血细胞比容：在缬沙坦患者中，分别有0.4％和0.8％的患者血红蛋白和血细胞比容降低超过20％，而在安慰剂治疗的患者中分别为0.1％和0.1％。

肝功能测试：缬沙坦治疗的患者偶有肝化学指标升高（大于150％）。缬沙坦治疗的三名患者（<0.1％）因肝化学升高而停止治疗。

中性粒细胞减少症：在1.9％的缬沙坦患者和0.8％的安慰剂患者中观察到中性粒细胞减少。

血清钾：在高血压患者中，接受缬沙坦治疗的患者中有4.4％的血清钾增加了20％以上，而接受安慰剂治疗的患者中有2.9％。在心力衰竭患者中，接受缬沙坦治疗的患者中10.0％的患者血清钾水平增加了20％以上，而接受安慰剂治疗的患者为5.1％。

血尿素氮（BUN）：在心力衰竭试验中，接受缬沙坦治疗的患者中16.6％的BUN升高超过50％，而接受安慰剂治疗的患者中则为6.3％。

6.2售后经验

上市后的经验还报告了以下其他不良反应：

超敏反应：很少有血管性水肿的报道。这些患者中有一些以前曾与包括ACE抑制剂在内的其他药物发生血管性水肿。患有血管性水肿的患者不应重新服用缬沙坦。
消化系统：肝酶升高和极少见的肝炎报告
肾：肾功能受损，肾衰竭
临床实验室检查：高钾血症
皮肤病：脱发，大疱性皮炎
血液和淋巴管炎：血小板减少症的报道非常罕见
血管：血管炎

据报道，接受血管紧张素II受体阻滞剂的患者很少发生横纹肌溶解症。

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

7药物相互作用

7.1血清钾增高剂

缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾的盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如，肝素）并用导致血钾增加，在心力衰竭患者中血肌酐增加。如果认为需要联合用药，请监测血清钾。

7.2非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者，将NSAID（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）并用可能会导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

7.3肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用PREXXARTAN和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与PREXXARTAN并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与PREXXARTAN一起使用。

7.4锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

给孕妇服用普瑞沙坦可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的情况（请参阅临床注意事项） 。在具有缬沙坦的大鼠和兔子中进行的研究表明，仅在母体毒性剂量下才具有胎儿毒性（见数据） 。如果检测到怀孕，请尽快停用PREXXARTAN。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要畸形和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

孕妇羊水过少，在妊娠中期和中期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

对于怀孕期间服用PREXXARTAN的患者，进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于PREXXARTAN的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史。如果有宫内暴露于PREXXARTAN的新生儿发生少尿或低血压，则应支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压并替代肾功能紊乱。

数据

动物资料

当将缬沙坦以最高600 mg / kg /天的口服剂量施用于怀孕的小鼠和大鼠，以及以最高10 mg / kg /天的口服剂量施予怀孕的兔子时，未观察到致畸作用。然而，在口服，母体有毒（降低体重增加和食物消耗）剂量的缬沙坦治疗的大鼠的研究中，观察到胎儿体重，幼仔出生体重，幼仔成活率显着降低，以及发育里程碑的轻微延迟。在器官发生或妊娠后期和哺乳期每天摄入600毫克/千克/天。在兔子中，以5和10 mg / kg / day的剂量观察到与母体毒性（死亡率）相关的胎儿毒性（即吸收，垫料流失，流产和体重低）。在小鼠，大鼠和兔子中未观察到的600、200和2 mg / kg / day的不良反应剂量分别代表以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量的9倍，6倍和0.1倍。计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于母乳中存在PREXXARTAN，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。缬沙坦存在于大鼠乳汁中（见数据） 。由于缬沙坦可能会影响哺乳婴儿的产后肾脏发育，因此建议哺乳妇女在PREXXARTAN治疗期间不要母乳喂养。

数据

给予3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的乳汁中检测到缬沙坦。

8.4小儿使用

不建议将缬沙坦用于6岁以下的小儿患者，因为安全性发现不能排除与治疗的关系[见不良反应（6.1） ] 。此外，尚不清楚在肾功能成熟之前在出生后使用缬沙坦是否会对肾脏产生长期有害影响。在人类中，肾生成被认为是在出生后就完成了。但是，肾脏功能其他方面的成熟（例如肾小球滤过和肾小管功能）可能会持续到大约2岁。

在1-5岁和6-16岁的儿科患者的两项随机，双盲临床研究中，对缬沙坦的降压作用进行了评估[参见临床研究（14.1） ] 。已在1至16岁的儿科患者中评估了缬沙坦的药代动力学[请参见临床药理学（12.3） ]。缬沙坦通常在6至16岁的儿童中具有良好的耐受性，其不良经历与成人相似。

在高血压的儿童和青少年中，潜在的肾脏异常可能更常见，因此应根据临床指示密切监测肾功能和血清钾。

在透析或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中，没有可用的数据。

轻度至中度肝功能不全的小儿患者使用缬沙坦的临床经验有限[见警告和注意事项（5.3） ] 。

8.5老年用途

在缬沙坦的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的高血压患者1,214（36.2％）岁≥65岁，而265岁（7.9％）≥75岁。在该患者人群中未观察到缬沙坦疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

在Valsartan心力衰竭试验中，随机分配给valsartan的2,511名心力衰竭患者中，有45％（1,141）岁或65岁以上。在缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT）中，接受缬沙坦治疗的4,909例患者中有53％（2,596）和接受缬沙坦+卡托普利治疗的4,885例患者中有51％（2,515）年龄在65岁以上。在这两个试验中，老年患者和年轻患者在疗效或安全性方面均无显着差异。

8.6肾功能不全

尚无缬沙坦在严重肾功能不全（CrCl≤30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

8.7肝功能不全

轻度至中度肝病患者无需调整剂量。严重肝病患者无法提供剂量建议。

10过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，应采取支持治疗。

血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在oral猴中最高口服剂量为1000 mg / kg，单次口服剂量没有明显的不良影响，除了大鼠的唾液和腹泻以及dia猴在最高剂量下呕吐（60和31分别以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量）。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

11说明

PREXXARTAN（缬沙坦）是一种非肽，口服活性，特异性血管紧张素II受体阻滞剂，作用于AT 1受体亚型。

缬沙坦在化学上被描述为N- （1-氧戊基） -N -[[[2'-（1 H-四唑-5-基）] [1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸。其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5，结构式为：

缬沙坦是白色至几乎白色的细粉。溶于乙醇和甲醇，微溶于水。

PREXXARTAN在葡萄味水溶液中以4 mg / mL缬沙坦的浓度配制，用于口服。非活性成分为：葡萄香料，对羟基苯甲酸甲酯NF，泊洛沙姆188，山梨酸钾，丙二醇NF，纯净水USP，柠檬酸钠二水合物USP和三氯蔗糖NF。

12临床药理学

12.1行动机制

血管紧张素II在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦阻断AT 1受体后，血管紧张素II的血浆水平升高可能会刺激未阻断的AT 2受体。缬沙坦的主要代谢产物基本上无活性，对AT 1受体的亲和力约为缬沙坦本身的200倍。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知对心血管调节重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

12.2药效学

缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。 80 mg的口服剂量在峰值时抑制升压作用约80％，而约30％的抑制作用持续24小时。没有关于大剂量作用的信息。

去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素升高2到3倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度升高。服用缬沙坦后，血浆醛固酮的下降最小。观察到对血清钾的影响很小。

在稳定肾功能不全的高血压患者和肾血管性高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对肾小球滤过率，滤过率，肌酐清除率或肾血浆流量没有临床显着影响。

在高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇，空腹甘油三酸酯，空腹血糖或尿酸没有明显影响。

12.3药代动力学

与Diovan相比，对于等剂量，PREXXARTAN的缬沙坦峰值浓度（C max ）高出86％，血浆浓度随时间变化曲线（AUC）高出25％。在临床给药范围内，随着剂量的增加，缬沙坦的AUC和C max大致呈线性增加。反复给药后，缬沙坦不会在血浆中明显积聚。

吸收性

给药后0.7至3.7小时达到PREXXARTAN C max 。
食物的作用
高脂，高热量餐使PREXXARTAN的AUC降低约8％， Cmax降低约44％。

分配

静脉给药后缬沙坦的稳态分布体积很小（17 L），表明缬沙坦并未广泛分布到组织中。缬沙坦与血清蛋白（95％）高度结合，主要是血清白蛋白。

消除

静脉内给药后，缬沙坦的血浆清除率约为2 L / h。缬沙坦的肾脏清除率为0.62 L / h（约占全身清除的30％）。缬沙坦在静脉内给药后显示出双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。

代谢

约占剂量的9％的主要代谢物是戊基4-羟基缬沙坦。涉及重组CYP 450酶的体外代谢研究表明，CYP 2C9同工酶负责形成valeryl-4-hydroxy valsartan。在临床相关浓度下，缬沙坦不会抑制CYP 450同工酶。由于代谢程度低，CYP 450介导的缬沙坦与并用药物之间的药物相互作用不太可能。

排泄

当以口服溶液形式给药时，粪便中可回收83％的剂量，尿液中可回收约13％的剂量。回收主要是作为未改变的药物，只有约20％的剂量以代谢物的形式回收。

特殊人群：

Geriatric Patients: Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young.

Pediatric Patients: In a study of pediatric hypertensive patients (n=26, 1 to 16 years of age) given single doses of a suspension of valsartan (mean: 0.9 to 2 mg/kg), the clearance (L/h/kg) of valsartan for children was similar to that of adults receiving the same formulation.

Male and Female Patients: Pharmacokinetics of valsartan does not differ significantly between males and females.

Heart Failure Patients: The average time to peak concentration and elimination half-life of valsartan in heart failure patients are similar to those observed in healthy volunteers. AUC and C max values of valsartan increase linearly and are almost proportional with increasing dose over the clinical dosing range (40 to 160 mg twice a day). The average accumulation factor is about 1.7. The apparent clearance of valsartan following oral administration is approximately 4.5 L/h. Age does not affect the apparent clearance in heart failure patients.

Patients with Renal Impairment: There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Consequently, dose adjustment is not required in patients with mild-to-moderate renal dysfunction. No studies have been performed in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In the case of severe renal disease, monitor closely [ see Dosage and Administration (2.1) ].

Patients with Hepatic Impairment: On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex, and weight). In general, no dosage adjustment is needed in patients with mild-to-moderate liver disease. Monitor closely patients with liver disease [see Dosage and Administration (2.1) ].

药物相互作用

No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed when valsartan was coadministered with nebivolol, amlodipine, atenolol, cimetidine, digoxin, furosemide, glyburide, hydrochlorothiazide, or indomethacin.

Co-administration of valsartan and warfarin did not change the pharmacokinetics of valsartan or the time-course of the anticoagulant properties of warfarin.

Transporters: The results from an in vitro study with human liver tissue indicate that valsartan is a substrate of the hepatic uptake transporter OATP1B1 and the hepatic efflux transporter MRP2. Coadministration of inhibitors of the uptake transporter (rifampin, cyclosporine) or efflux transporter (ritonavir) may increase the systemic exposure to valsartan.

13毒理学

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

There was no evidence of carcinogenicity when valsartan was administered in the diet to mice and rats for up to 2 years at doses up to 160 and 200 mg/kg/day, respectively. These doses in mice and rats are about 2.6 and 6 times, respectively, the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient.)

Mutagenicity assays did not reveal any valsartan-related effects at either the gene or chromosome level. These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella (Ames) and E. coli; a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells; a cytogenetic test with Chinese hamster ovary cells; and a rat micronucleus test.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is 6 times the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient.)

13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology

Daily oral dosing of neonatal/juvenile rats with valsartan at doses as low as 1 mg/kg/day (about 10% of the maximum recommended pediatric dose on a mg/m 2 basis) from postnatal day 7 to postnatal day 70 produced persistent, irreversible kidney damage. These kidney effects in neonatal rats represent expected exaggerated pharmacological effects that are observed if rats are treated during the first 13 days of life. 。

14临床研究

14.1 Hypertension

Studies evaluating the antihypertensive effects of valsartan were conducted with a formulation that is not therapeutically equivalent to PREXXARTAN [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Adult Hypertension

The antihypertensive effects of valsartan were demonstrated principally in 7 placebo-controlled, 4- to 12-week trials (1 in patients over 65 years) of dosages from 10 to 320 mg/day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95-115 mmHg. The studies allowed comparison of once-daily and twice-daily regimens of 160 mg/day; comparison of peak and trough effects; comparison (in pooled data) of response by gender, age, and race; and evaluation of incremental effects of hydrochlorothiazide.

Administration of valsartan to patients with essential hypertension results in a significant reduction of sitting, supine, and standing systolic and diastolic blood pressure, usually with little or no orthostatic change.

In most patients, after administration of a single oral dose, onset of antihypertensive activity occurs at approximately 2 hours, and maximum reduction of blood pressure is achieved within 6 hours. The antihypertensive effect persists for 24 hours after dosing, but there is a decrease from peak effect at lower doses (40 mg) presumably reflecting loss of inhibition of angiotensin II. At higher doses, however (160 mg), there is little difference in peak and trough effect. During repeated dosing, the reduction in blood pressure with any dose is substantially present within 2 weeks, and maximal reduction is generally attained after 4 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control), the effect of valsartan appeared to be maintained for up to 2 years. The antihypertensive effect is independent of age, gender or race. The latter finding regarding race is based on pooled data and should be viewed with caution, because antihypertensive drugs that affect the renin-angiotensin system (that is, ACE inhibitors and angiotensin-II blockers) have generally been found to be less effective in low-renin hypertensives (frequently blacks) than in high-renin hypertensives (frequently whites). In pooled, randomized, controlled trials of valsartan that included a total of 140 blacks and 830 whites, valsartan and an ACE-inhibitor control were generally at least as effective in blacks as whites. The explanation for this difference from previous findings is unclear.

Abrupt withdrawal of valsartan has not been associated with a rapid increase in blood pressure.

The blood pressure-lowering effect of valsartan and thiazide-type diuretics are approximately additive.

The 7 studies of valsartan monotherapy included over 2,000 patients randomized to various doses of valsartan and about 800 patients randomized to placebo. Doses below 80 mg were not consistently distinguished from those of placebo at trough, but doses of 80, 160 and 320 mg produced dose-related decreases in systolic and diastolic blood pressure, with the difference from placebo of approximately 6-9/3-5 mmHg at 80 to 160 mg and 9/6 mmHg at 320 mg. In a controlled trial the addition of HCTZ to valsartan 80 mg resulted in additional lowering of systolic and diastolic blood pressure by approximately 6/3 and 12/5 mmHg for 12.5 and 25 mg of HCTZ, respectively, compared to valsartan 80 mg alone.

Patients with an inadequate response to 80 mg once daily were titrated to either 160 mg once daily or 80 mg twice daily, which resulted in a comparable response in both groups.

In controlled trials, the antihypertensive effect of once-daily valsartan 80 mg was similar to that of once-daily enalapril 20 mg or once-daily lisinopril 10 mg.

There are no trials of valsartan demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

There was essentially no change in heart rate in valsartan-treated patients in controlled trials.

Pediatric Hypertensi on

The antihypertensive effects of valsartan were evaluated in two randomized, double-blind clinical studies.

In a clinical study involving 261 hypertensive pediatric patients 6 to 16 years of age, patients who weighed < 35 kg received 10, 40 or 80 mg of valsartan daily (low, medium and high doses), and patients who weighed ≥ 35 kg received 20, 80, and 160 mg of valsartan daily (low, medium and high doses). Renal and urinary disorders, and essential hypertension with or without obesity were the most common underlying causes of hypertension in children enrolled in this study. At the end of 2 weeks, valsartan reduced both systolic and diastolic blood pressure in a dose-dependent manner. Overall, the three dose levels of valsartan (low, medium and high) significantly reduced systolic blood pressure by -8, -10, -12 mmHg from the baseline, respectively. Patients were re-randomized to either continue receiving the same dose of valsartan or were switched to placebo. In patients who continued to receive the medium and high doses of valsartan, systolic blood pressure at trough was -4 and -7 mmHg lower than patients who received the placebo treatment. In patients receiving the low dose of valsartan, systolic blood pressure at trough was similar to that of patients who received the placebo treatment. Overall, the dose-dependent antihypertensive effect of valsartan was consistent across all the demographic subgroups.

In a clinical study involving 90 hypertensive pediatric patients 1 to 5 years of age with a similar study design, there was some evidence of effectiveness, but safety findings for which a relationship to treatment could not be excluded mitigate against recommending use in this age group [see Adverse Reactions (6.1) ].

14.2 Heart Failure

The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) was a multinational, double-blind study in which 5,010 patients with NYHA class II (62%) to IV (2%) heart failure and LVEF <40%, on baseline therapy chosen by their physicians, were randomized to placebo or valsartan (titrated from 40 mg twice daily to the highest tolerated dose or 160 mg twice daily) and followed for a mean of about 2 years. The VAL-HeFT study was conducted with a formulation of valsartan that is not therapeutically equivalent to PREXXARTAN [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Although Val-HeFT's primary goal was to examine the effect of valsartan when added to an ACE inhibitor, about 7% were not receiving an ACE inhibitor. Other background therapy included diuretics (86%), digoxin (67%), and beta-blockers (36%). The population studied was 80% male, 46% 65 years or older and 89% Caucasian. At the end of the trial, patients in the valsartan group had a blood pressure that was 4 mmHg systolic and 2 mmHg diastolic lower than the placebo group. There were two primary end points, both assessed as time to first event: all-cause mortality and heart failure morbidity, the latter defined as all-cause mortality, sudden death with resuscitation, hospitalization for heart failure, and the need for intravenous inotropic or vasodilatory drugs for at least 4 hours. These results are summarized in the following table.

Although the overall morbidity result favored valsartan, this result was largely driven by the 7% of patients not receiving an ACE inhibitor, as shown in the following table.

The modest favorable trend in the g