ProAir RespiClick

ProAir Respiclick的适应症和用法

支气管痉挛

ProAir Respiclick适用于4岁及以上可逆性阻塞性气道疾病患者的支气管痉挛的治疗或预防。

运动诱发的支气管痉挛

ProAir Respiclick适用于预防4岁及4岁以上患者运动引起的支气管痉挛。

ProAir Respiclick剂量和管理

支气管痉挛的推荐剂量

建议剂量为每4至6小时口服吸入2次。不建议更频繁地给药或大量吸入。在某些患者中，每4小时1次吸入可能就足够了。

运动性支气管痉挛的推荐剂量

建议的剂量是在运动前通过口服吸入15至30分钟吸入2次。

管理和维护信息

仅通过口服吸入管理ProAir Respiclick。 ProAir Respiclick吸入器不需要灌注。请勿将ProAir Respiclick与隔圈或容积保持室一起使用。

始终保持吸入器清洁干燥。切勿将吸入器的任何部分冲洗或放入水中。不需要日常维护。如果需要清洁吹口，请根据需要用干布或棉纸轻轻擦拭吹口。

剂量计数器

ProAir Respiclick吸入器的执行器上装有剂量计数器。当患者收到吸入器时，将显示数字200。每次致动吸入器时，剂量计数器都会递减计数。当剂量计数器达到20时，数字的颜色将变为红色，以提醒患者联系其药剂师以补充药物或咨询其医生以进行处方补充。当剂量计数器达到0时，背景将变为纯红色。当剂量计数器显示0或产品的失效日期后（以先到者为准），请在打开箔袋后13个月丢弃ProAir Respiclick 。

剂型和优势

吸入粉剂：一种多剂量的呼吸驱动干粉吸入器，每次启动时可从口腔中输送108 mcg硫酸沙丁胺醇（相当于90 mcg沙丁胺醇碱）。每个吸入器提供200次吸入。

禁忌症

ProAir Respiclick是对沙丁胺醇过敏史和/或对牛奶蛋白过敏史严重的患者禁用的药物。使用硫酸沙丁胺醇后，罕见的过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿和皮疹。使用含乳糖的吸入疗法的患者有过敏反应的报道[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

警告和注意事项

矛盾性支气管痉挛

ProAir Respiclick可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，应立即停止ProAir Respiclick的治疗，并采取替代疗法。

哮喘恶化

哮喘可能在数小时内急剧恶化，或在数天或更长时间内长期恶化。如果患者需要更多剂量的ProAir Respiclick，则可能是哮喘不稳定的标志，需要重新评估患者和治疗方案，并特别考虑可能需要的抗炎治疗，例如皮质类固醇。

使用消炎药

单独使用β-肾上腺素能激动剂支气管扩张剂可能不足以控制许多患者的哮喘。应尽早考虑在治疗方案中添加抗炎药，例如皮质类固醇。

心血管作用

与其他β-肾上腺素能激动剂一样，ProAir Respiclick可以通过脉搏率，血压和/或症状来衡量某些患者在临床上产生的重要心血管效应。尽管以推荐剂量服用ProAir Respiclick后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。因此，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用ProAir Respiclick和所有拟交感神经胺一样。

不要超过推荐剂量

据报导，在哮喘患者中过度使用吸入拟交感神经药可导致死亡。确切的死亡原因尚不清楚，但怀疑有严重的急性哮喘危机的意外发展和随后的低氧引起的心脏骤停。

过敏反应，包括过敏反应

硫酸沙丁胺醇给药后可能立即发生超敏反应，如罕见的荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，过敏反应和口咽水肿。 ProAir Respiclick含有少量乳糖，其中可能含有微量的牛奶蛋白。据报道，使用含乳糖的疗法（乳糖是ProAir Respiclick中的非活性成分），会引起过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，瘙痒和皮疹。在接受ProAir Respiclick时立即发生超敏反应的患者的临床评估中，必须考虑潜在的超敏反应。

共存条件

与所有拟交感神经胺一样，ProAir Respiclick应当在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中谨慎使用。患有抽搐障碍，甲状腺功能亢进症或糖尿病的患者；对拟交感神经胺反应异常的患者。在个别患者中已经观察到临床上收缩压和舒张压的显着变化，并且在某些患者使用任何β-肾上腺素支气管扩张剂后可能会发生。据报道，大剂量静脉注射沙丁胺醇会加重先前存在的糖尿病和酮症酸中毒。

低钾血症

与其他β受体激动剂一样，ProAir Respiclick可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。减少通常是短暂的，不需要补充。

不良反应

ProAir Respiclick的使用可能与以下各项相关：

• 矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 心血管作用[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 立即的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 低钾血症[见警告和注意事项（ 5.8 ）
  

临床试验经验

在临床开发计划中，总共对1289名受试者进行了ProAir Respiclick的治疗。最常见的不良反应（≥1％，>安慰剂）为腰背痛，疼痛，胃肠炎病毒，窦性头痛和尿路感染。由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年：下表1中列出的有关ProAir Respiclick的不良反应信息来自三项研究的12周盲治疗期，该研究将ProAir Respiclick 180 mcg每天四次与双盲配对进行了比较653名12至76岁的哮喘患者使用安慰剂。

表1：在三个12周临床试验中，ProAir Respiclick组和安慰剂组中大于或等于1.0％的成人和青少年患者经历的不良反应1

1.该表包括在ProAir Respiclick组中发生率大于或等于1.0％且大于安慰剂的所有不良事件（由研究者考虑药物相关性还是与药物无关）。

在对168位接受ProAir Respiclick治疗长达52周（包括12周的双盲期）的患者的长期研究中，最常见的不良反应是大于或等于5％，是上呼吸道感染，鼻咽炎，鼻窦炎，支气管炎，咳嗽，口咽痛，头痛和发热。

在一项小的累积剂量研究中，震颤，心和头痛是最常见的不良事件（≥5％）。

4至11岁的儿科患者：下表2中列出的有关ProAir Respiclick的不良反应信息来自一项为期3周的儿科临床试验，该试验将ProAir Respiclick 180 mcg沙丁胺醇每天4次与双盲匹配安慰剂进行了185次比较哮喘患者4〜11岁。

表2：在3周的试验中，ProAir Respiclick组和安慰剂组中大于或等于2.0％的4至11岁年龄组患者经历的不良反应和大于安慰剂组的经历

上市后经验

除了ProAir Respiclick的临床试验所报告的不良反应外，在使用其他吸入的沙丁胺醇硫酸盐产品期间还报告了以下不良事件：荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，声音嘶哑，口咽水肿和心律不齐（包括房颤，室上性心动过速，心脏收缩期，支气管痉挛加重，缺乏疗效，哮喘加重（可能致命），肌肉痉挛和各种口咽副反应如咽喉炎，味觉改变，舌炎，舌溃疡和呕吐等罕见情况。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

此外，沙丁胺醇与其他拟交感神经药一样，可能引起不良反应，例如：心绞痛，高血压或低血压，心pit，中枢神经系统刺激，失眠，头痛，神经质，震颤，肌肉痉挛，口咽干燥或刺激，低钾血症，高血糖和代谢性酸中毒。

药物相互作用

其他短效拟交感神经支气管扩张剂不应与ProAir Respiclick并用。如果要通过任何途径使用其他肾上腺素能药物，则应谨慎使用，以避免有害的心血管作用。

Beta-Blockers

β-肾上腺素能受体阻断剂不仅会阻断β-激动剂（如ProAir Respiclick）的肺部作用，而且还会在哮喘患者中产生严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如，作为心肌梗塞后的预防措施，对于哮喘患者，使用β-肾上腺能阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎服用。

利尿剂

使用非激动钾的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG变化和/或低钾血症，β-激动剂会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议将β-激动剂与不钾保留的利尿剂并用。考虑监测钾水平。

地高辛

接受地高辛治疗10天的正常志愿者单次静脉注射和口服沙丁胺醇后，血清地高辛水平分别下降了16％和22％。这些发现对于长期接受沙丁胺醇和地高辛的阻塞性气道疾病患者的临床意义尚不清楚。不过，谨慎评估目前正在接受地高辛和ProAir Respiclick的患者的血清地高辛水平是谨慎的。

单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药

对于使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药治疗的患者，或者在停用此类药物的两周内，应谨慎使用ProAir Respiclick，因为沙丁胺醇可能会增强心血管系统的作用。考虑服用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药的患者的替代疗法。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

妊娠期间尚无关于沙丁胺醇使用的随机临床研究。吸入的沙丁胺醇使用引起的流行病学研究和上市后妊娠结局病例报告中的可用数据并不能始终证明存在重大先天缺陷或流产的风险。孕妇使用沙丁胺醇有临床考虑因素[请参见临床注意事项]。在动物繁殖研究中，当对怀孕的小鼠进行皮下注射硫酸沙丁胺醇时，有evidence裂的证据表明其less裂量小于或等于建议的每日人类最大吸入剂量（MRHDID）的9倍[见数据]。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，母亲先兆子痫的风险增加，而早产，低出生体重，新生儿的胎龄较小。应密切监测孕妇并根据需要调整药物以维持最佳控制。

人工或分娩

由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此ProAir Respiclick在分娩过程中缓解支气管痉挛的用途应仅限于获益明显超过风险的患者。 ProAir Respiclick尚未被批准用于管理早产。严重的不良反应，包括肺水肿，已经报道期间或之后与β-2 -激动剂，沙丁胺醇，包括治疗早产。

数据

动物资料

在一项小鼠生殖研究中，皮下注射硫酸沙丁胺醇会使111名胎儿中的5名（4.5％）胎儿产生c裂，暴露量为成人最大建议人类剂量（MRHDID）的十分之九（母体以mg / m 2为基础）剂量为0.25 mg / kg），并且在108例（9.3％）胎儿中有10例是MRHDID的大约9倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为2.5 mg / kg）。对于成年人，大约MRHDID的十一分之一（以mg / m 2为基础，孕产妇剂量为0.025 mg / kg）未观察到类似的效果。皮下注射异丙肾上腺素（阳性对照）的72名胎儿中有22名（30.5％）的胎儿出现pa裂。

在兔子生殖研究中，口服硫酸沙丁胺醇对19个胎儿中的7个（37％）口服硫酸沙丁胺醇致MRDSID的大约750倍（母体剂量为50 mg / kg，以mg / m 2为基础）。

在一项大鼠生殖研究中，通过吸入给药的硫酸沙丁胺醇/ HFA-134a制剂在暴露于MRHDID的80倍（母体剂量为10.5 mg / kg时，以mg / m 2为基础）时，未产生任何致畸作用。

一项给怀孕的大鼠服用放射性标记的硫酸沙丁胺醇的研究表明，药物相关物质已从母体循环转移至胎儿。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中沙丁胺醇的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。但是，人体吸入治疗剂量后的沙丁胺醇血浆水平较低，如果存在于母乳中，沙丁胺醇的口服生物利用度也较低[参见临床药理学（ 12.3 ）]。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对沙丁胺醇的临床需求以及沙丁胺醇或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在12至17岁的儿科患者中，已经确定了ProAir Respiclick用于治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病的支气管痉挛的安全性和有效性。两项针对12岁及以上哮喘的318名患者的两项为期12周的临床试验提供的证据支持了ProAir Respiclick的使用，该研究比较了每天四次使用安慰剂的180 mcg剂量，一项针对12岁儿童的长期安全性研究的岁及以上，和一个单剂量交叉研究比较剂量的90和180微克有硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂（PROAIR®HFA）71例[见临床研究（ 14.1 ）]。

已确定12岁及12岁以上的儿童已经确定ProAir Respiclick用于治疗运动性支气管痉挛的安全性和有效性。 ProAir Respiclick用于这种适应症的证据来自一项对38位16岁及以上运动诱发支气管痉挛的患者进行单次剂量交叉研究的证据，该研究比较了180 mcg和安慰剂的剂量[见临床研究（14.2）] 。 12至17岁患者的安全性与这些研究中看到的总体安全性一致。

ProAir Respiclick对4至11岁儿童的安全性基于两项单剂量，对照，交叉研究：一项与61名患者比较90和180 mcg的安慰剂和沙丁胺醇HFA MDI的剂量，另一项与15名患者进行比较与匹配的沙丁胺醇HFA MDI剂量为180 mcg；一项为期3周的临床试验在185名4至11岁的哮喘患者中进行了比较，比较了每天4次180 mcg的剂量与匹配的沙丁胺醇HFA MDI的剂量。 ProAir Respiclick对4到11岁患有运动性支气管痉挛的儿童的有效性是根据一项针对比较支气管扩张作用的单剂量研究数据对12岁及以上患有哮喘和运动性支气管痉挛的患者进行的临床试验得出的61例哮喘患者中ProAir Respiclick 90 mcg和180 mcg与安慰剂的比较，以及一项在185名4至11岁哮喘儿童中进行的为期3周的临床试验数据，其中比较了每天4次与安慰剂的180 mcg沙丁胺醇的剂量[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

尚未确定ProAir Respiclick对4岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

ProAir Respiclick的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率较高[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ， 5.7 ）]。

所有的β2 -肾上腺素能激动剂，包括沙丁胺醇，是已知的被肾排泄基本上和有毒反应的风险可能更大的患者的肾功能受损。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

过量

剂量过大的预期症状是过度的β-肾上腺素刺激和/或不良反应中列出的任何症状的发生或夸大，例如癫痫，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（每分钟高达200次心跳），心律不齐，神经质，头痛，震颤，口干，心慌，恶心，头晕，疲劳，不适和失眠。

低钾血症也可能发生。与所有拟交感神经药一样，心脏骤停甚至死亡可能与滥用ProAir Respiclick有关。

治疗包括停用ProAir Respiclick和适当的对症治疗。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据来确定透析是否对ProAir Respiclick的过量服用有益。

ProAir Respiclick描述

ProAir Respiclick吸入粉的活性成分是硫酸沙丁胺醇，沙丁胺醇的外消旋盐。硫酸沙丁胺醇是β2 -肾上腺素能激动剂。它的化学名称为α1 - [（叔丁基氨基）甲基] -4-羟基-间二甲苯，α，α'-二醇硫酸盐（2:1）（盐），和下面的化学结构：

硫酸沙丁胺醇的分子量为576.7，经验公式为（C 13 H 21 NO 3 ） 2 •H 2 SO 4 。硫酸沙丁胺醇是白色至类白色结晶粉末。易溶于水，微溶于乙醇。硫酸沙丁胺醇是美国的美国正式采用名称，硫酸沙丁胺醇是世界卫生组织推荐的国际非专利名称。

ProAir Respiclick是一种吸入驱动的多剂量吸入粉剂（干粉吸入器），仅用于口服吸入剂。它包含硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物的配方混合物。每次驱动都会从装置储存器中提供2.6毫克的定量剂量制剂，其中包含117 mcg硫酸沙丁胺醇（相当于97 mcg沙丁胺醇碱）和乳糖。在标准的体外测试条件下，固定流速为58至71 L / min，总风量为2 L，ProAir Respiclick吸入器可将108 mcg硫酸沙丁胺醇（相当于90 mcg沙丁胺醇碱）与乳糖一起输送从吹口。输送到肺部的实际药物量取决于患者因素，例如吸气流量。在一项研究中，哮喘（n = 27，年龄为12至17岁，n = 50，年龄为18至45岁）和COPD（n = 50，超过50岁）的峰值吸气流速（PIFR）对于患者，受试者获得的平均PIFR为> 60 L / min（范围为31至110 L / min。），表明患者将能够获得所需的吸气流量以正确操作MDPI设备。该吸入器可提供200次启动（吸入）。

ProAir Respiclick-临床药理学

作用机理

硫酸沙丁胺醇是β2 -肾上腺素能激动剂。硫酸沙丁胺醇的药理作用是由于气道平滑肌的β2 -肾上腺素能受体的活化。的β2 -肾上腺素能受体引线的活化腺苷酸环化酶来的激活和以增加环状3' ，5'-单磷酸腺苷（环AMP）的细胞内浓度。环状AMP的增加与蛋白激酶A的激活有关，蛋白激酶A的激活又抑制了肌球蛋白的磷酸化并降低了细胞内离子钙的浓度，从而导致肌肉松弛。 Albuterol放松从气管到末梢细支气管的所有气道平滑肌。沙丁胺醇是一种功能性拮抗剂，可缓解呼吸道，而与所涉及的痉挛无关，从而可抵抗所有支气管收缩剂的挑战。环状AMP浓度的增加还与抑制气道肥大细胞释放介质有关。虽然人们认识到的β2 -肾上腺素能受体是对支气管平滑肌的主要受体，数据表明，是β-受体在人的心脏，10％至50％是心脏的β2 -肾上腺素能受体。这些受体的确切功能尚未确定[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在大多数对照临床试验中已显示，沙丁胺醇以相当的剂量比异丙肾上腺素以支气管平滑肌松弛的形式对呼吸道具有更大的作用，而产生的心血管作用却较小。但是，吸入的沙丁胺醇与其他β-肾上腺素能激动剂一样，可以通过脉搏率，血压，症状和/或心电图变化在某些患者中产生显着的心血管作用[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

药效学

在针对47位患者的药效学（PD）试验中，ProAir Respiclick和ProAir HFA的PD和安全性特征相似。在累积剂量高达1440 mcg的ProAir Respiclick和ProAir HFA累积剂量给药后，可观察到PD测量值与基线相比的可比变化（血清葡萄糖和钾浓度，QTcB，QTcF，心率，收缩压和舒张压）。 ProAir Respiclick和ProAir HFA的总体安全性，功效和PD曲线具有可比性。

在单剂量吸入90或180 mcg后，对于12岁及以上（N = 71）的患者和4至11岁的小儿患者，ProAir Respiclick的支气管扩张作用明显大于安慰剂，与ProAir HFA相当（N = 61）患有持续性哮喘。

心脏电生理学

正如其它β-2 -肾上腺素能激动剂，PROAIR Respiclick延长之后的1440微克累积剂量QT间隔。延长时间与ProAir HFA相当。

药代动力学

吸收性

在一次或多次口服ProAir Respiclick吸入后半小时，血浆中的峰值血药浓度就会迅速吸收到Albuterol的全身循环中。在一项累积剂量研究中，ProAir Respiclick组和ProAir HFA组之间的AUC 0-t相当。 ProAir Respiclick组的C max值比ProAir HFA组的C max值高约三分之一。

分配

尚未确定ProAir Respiclick的分发量。已发表的文献表明沙丁胺醇表现出较低的体外血浆蛋白结合（10％）。

消除

QID给药一周后观察到累积率（〜1.6倍）。相应的有效半衰期约为5小时，这与单剂量或多剂量给药后的消除半衰期一致。

代谢

公开文献中的可用信息表明，负责沙丁胺醇在人体内代谢的主要酶是SULTIA3（磺基转移酶）。当口服木炭后静脉或通过吸入方式给予消旋沙丁胺醇时，（R）-和（S）-沙丁胺醇对映体的浓度-时间曲线下面积存在3-4倍的差异，其中（ S）-丁烯醇浓度始终较高。但是，如果不进行木炭预处理，则在口服或吸入后差异为8至24倍，这表明（R）-丁烯醇优先在胃肠道中代谢，可能是由SULTIA3代谢的。

排泄

消除沙丁胺醇的主要途径是通过母体化合物或主要代谢物的肾脏排泄（80％至100％）。在粪便中检测不到少于20％的药物。在静脉内给予消旋沙丁胺醇后，尿中25％到46％剂量的（R）-阿布特罗部分作为未改变的（R）-阿布特罗排泄。

特定人群

尚未在新生儿或老年受试者中进行ProAir Respiclick的药代动力学研究。 6到11岁的儿童的全身暴露与成人单次吸入ProAir Respiclick 180 mcg后的全身暴露相似。尚未研究性别或种族对ProAir Respiclick药代动力学的影响。

肾功能不全的患者：评估了5名肌酐清除率为7至53 mL / min的受试者对肾功能不全沙丁胺醇药代动力学的影响，并将结果与​​健康志愿者进行了比较。肾脏疾病对半衰期没有影响，但是沙丁胺醇清除率下降了67％。向肾功能不全的患者服用大剂量的ProAir Respiclick时应谨慎[见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

肝功能不全患者：尚未评估肝功能不全对ProAir Respiclick药代动力学的影响。

药物相互作用研究：尚未使用ProAir Respiclick进行体外和体内药物相互作用研究。在药物相互作用中概述了临床上已知的重要药物相互作用（ 7 ）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，硫酸沙丁胺醇在2 mg / kg或更高的日剂量（约每日建议最大剂量的15倍和6倍）引起中肠系膜良性平滑肌瘤的发病率呈剂量相关增加成人和儿童的吸入剂量（MRHDID），分别以mg / m 2为基础）。在另一项研究中，该作用被普萘洛尔（一种非选择性β-肾上腺素拮抗剂）共同给药所阻断。在对CD-1小鼠进行的为期18个月的研究中，硫酸沙丁胺醇没有显示出饮食剂量高达500 mg / kg时有致瘤性的证据（以mg / m计，成人和儿童的MRHDID分别约为MRHDID的1900倍和740倍） 2基础）。在一项针对金仓鼠的22个月研究中，硫酸沙丁胺醇没有显示出饮食剂量高达50 mg / kg时有致瘤性的证据（以mg / m 2为基础，成人和儿童的MRHDID分别约为MRHDID的250倍和100倍） ）。

硫酸沙丁胺醇在Ames试验或酵母突变试验中没有致突变性。硫酸沙丁胺醇在人外周淋巴细胞测定法或AH1品系小鼠微核测定法中不具有致死性。

在大鼠中的生殖研究表明，口服剂量不超过50 mg / kg（以成人为基础，约为成人MRHDID的380倍，以mg / m 2计），没有生育能力受损的证据。

动物毒理学和/或药理学

临床前：对硫酸沙丁胺醇的大鼠进行的静脉研究表明，沙丁胺醇穿过血脑屏障并达到大脑浓度，约为血浆浓度的5％。在血脑屏障以外的结构（松果腺和垂体腺）中，沙丁胺醇的浓度是整个大脑的100倍。

对实验室动物（小动物，啮齿动物和狗）的研究表明，同时使用β-激动剂和甲基黄嘌呤时，会发生心律失常和猝死（具有心肌坏死的组织学证据）。这些发现的临床意义尚不清楚。

临床研究

与哮喘相关的支气管痉挛

12岁及以上的成人和青少年患者

在两项相同设计的12周，随机，双盲，安慰剂对照研究中（研究1和研究2），在哮喘患者中，将ProAir Respiclick（153例患者）与匹配的安慰剂干粉吸入器（163例患者）进行了比较12到四十六岁，每天服用180 mcg沙丁胺醇。患者维持吸入糖皮质激素治疗。连续的FEV 1测量值（如下图1所示，是第1天和第85天相对于测试日基线的平均变化的平均值）表明，两次ProAir Respiclick吸入比前一天的FEV 1 AUC 0-6hr明显改善研究1中的安慰剂治疗价值高于安慰剂。研究2中观察到一致的结果。

图1：FEV 1为12周临床试验中从测试日，给药前基线的平均变化（研究1）

在研究1中，在接受ProAir Respiclick治疗的78位患者中，有44位在第1天给药后30分钟内使FEV 1增加了15％。中位发病时间为5.7分钟，中位持续时间为15％增加了大约2小时。在研究2中观察到了一致的结果。在一项双盲，随机，安慰剂对照，单剂量交叉研究中，对71名12岁及以上的持续性哮喘的成年和青少年受试者中的ProAir Respiclick和ProAir HFA进行了评估，ProAir Respiclick具有支气管扩张药的功效在90和180 mcg的给药剂量下，该剂量显着大于安慰剂。

4至11岁的儿科患者

在一项为期3周，随机，双盲，安慰剂对照的试验中，将4到11岁哮喘儿童中180 mcg沙丁胺醇的ProAir Respiclick（92例患者）与匹配的安慰剂（92例患者）进行了比较4每日次。连续FEV 1测量，表示为在3周的治疗期内基线调整后的预测百分比FEV 1 AUC 0-6h ，表明ProAir Respiclick的2次吸入对FEV 1的改善比治疗前的值显着提高。匹配的安慰剂。

在这项研究中，在服用ProAir Respiclick的92位患者中，有48位在第1天给药后30分钟内使FEV 1增加了15％。中位发作时间为5.9分钟，中位持续时间由15增加的百分比约为1小时。

在安慰剂对照，单剂量，交叉研究中，对61位4至11岁的患者进行了比较，以90和180 mcg沙丁胺醇的剂量对ProAir Respiclick与匹配的安慰剂和沙丁胺醇HFA MDI进行了比较。 ProAir Respiclick作为一两次吸入给药时提供类似的支气管扩张作用（给药后6小时内观察到基线调整的百分比预测的系列FEV 1观察到），而相比于单次吸入，沙丁胺醇HFA MDI的两次吸入明显增加了支气管扩张作用。

运动诱发的支气管痉挛

在一项针对38位运动诱发的支气管痉挛（EIB）的成年和青少年患者的随机，单剂量，交叉研究中，运动前30分钟两次吸入ProAir Respiclick预防了运动后一个小时的EIB（定义为维持FEV 1 97％（38中的37）的患者在运动后基线水平的80％以内），而接受安慰剂的患者为42％（38中的16）。

参加这些临床试验的患者可以使用伴随类固醇治疗。

供应/存储和处理方式

ProAir Respiclick吸入粉末以带红色盖的白色吸入器的形式提供，放在密封的铝箔袋中，每箱一个。

存放在室温下（15°C至25°C； 59°F至77°F）。避免暴露于极热，极冷或潮湿的地方。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

ProAir Respiclick吸入器有一个剂量计数器。患者切勿尝试更改剂量计数器的编号。打开铝箔袋后13个月，计数器显示0或产品的有效期之后（以先到者为准），丢弃吸入器。即使吸入器没有完全排空并且仍可继续使用，在计数器显示为0后仍无法确保每次启动中标记的药物量[请参阅剂量和用法（2.4），患者咨询信息（17）]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。患者应获得以下信息：

使用频率

ProAir Respiclick的操作应持续4到6个小时。指示患者不要比建议的更频繁地使用ProAir Respiclick。指示患者在没有咨询医生的情况下不要增加ProAir Respiclick的剂量或给药频率。如果患者发现ProAir Respiclick的治疗对缓解症状的效果降低，症状加重和/或需要比平常更频繁地使用该产品，则应立即就医[见警告和注意事项（5.2）]。

保养和存放吸入器

指示患者除非正在服药，否则不要打开吸入器。不服药而反复打开和关闭护盖会浪费药物，并可能损坏吸入器。

建议患者始终保持吸入器干燥和清洁。切勿将吸入器的任何部分冲洗或放入水中。如果清洗或放在水中，患者应更换吸入器。

不需要日常维护。如果需要清洁吹口，请指示患者根据需要用干布或棉纸轻轻擦拭吹口。

指导患者在室温下存放吸入器，并避免暴露于极热，极冷或潮湿的环境中。

指导患者切勿将吸入器分开。

告知患者ProAir Respiclick具有剂量计数器。当患者收到吸入器时，将显示数字200。每次打开和关闭烟嘴盖时，剂量计数器都会递减计数。剂量计数器窗口以两个为单位（例如200、198、196等）显示吸入器中剩余的促动次数。当计数器显示20时，数字的颜色将变为红色，以提醒患者联系其药剂师以补充药物或咨询其医生以进行处方补充。当剂量计数器达到0时，背景将变为纯红色。当剂量计数器显示0或产品的失效日期后（以先到者为准），通知患者丢弃ProAir Respiclick。 [参见剂量和用法（2.3），（2.4）]。

矛盾性支气管痉挛

告知患者ProAir Respiclick会产生反常的支气管痉挛。如果发生反常性支气管痉挛，指示患者停止ProAir Respiclick [请参阅警告和注意事项（5.1）]。

伴随吸毒

告知患者在服用ProAir Respiclick时，仅应在医师指导下服用其他吸入药物和哮喘药物[请参阅药物相互作用（7）]。

常见不良事件

吸入沙丁胺醇治疗的常见不良反应包括心pit，胸痛，心律加快，震颤和神经质。

怀孕

告知孕妇或哺乳期患者，应就ProAir Respiclick的使用与医师联系[请参阅在特定人群中使用（8.1）]。

使用一般信息

有效，安全地使用ProAir Respiclick包括对应该如何管理的理解。请勿在ProAir Respiclick上使用隔垫或容积保持腔。应指导患者正确使用吸入器。请参阅FDA批准的患者信息和患者使用说明。当剂量计数器显示0或产品的失效日期后，以先到者为准，请在打开铝箔袋后13个月丢弃ProAir Respiclick。

通常，对儿童使用ProAir Respiclick的技术与成人相似。儿童应在患者医师的指导下，在成人的指导下使用ProAir Respiclick。

发行人：

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.

帕西帕尼，NJ 07054

©2020，Teva Respiratory，LLC。版权所有。

美国专利号6701917、6718972、6748947、6871646、7540282、8006690、8651103、8978966、9216260、9463288、9731087

PROR-006

修订版09/2020

患者信息

PROAIR®RESPICLICK®（prō'ārRES-PE-的点击） （硫酸丁烯醇） 吸入粉

什么是ProAir Respiclick？ ProAir Respiclick是一种处方药，适用于4岁以上的人群，可用于： 在患有可逆性阻塞性气道疾病的人中治疗或预防支气管痉挛 预防运动引起的支气管痉挛 目前尚不清楚ProAir Respiclick对4岁以下的儿童是否安全有效。

如果您对硫酸沙丁胺醇，乳糖，牛奶蛋白或ProAir Respiclick中的任何成分过敏，请不要使用ProAir Respiclick。有关ProAir Respiclick中成分的完整列表，请参见本传单的末尾。

在使用ProAir Respiclick之前，请告知医生您的所有医疗状况，包括您是否： 有心脏问题 高血压（高血压） 抽搐（癫痫发作） 有甲状腺问题 患有糖尿病 血液中的钾含量低 正在怀孕或打算怀孕。目前尚不清楚ProAir Respiclick是否会伤害未出生的婴儿。如果您怀孕或计划怀孕，请咨询您的医生。 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道ProAir Respiclick是否会进入母乳。如果您正在使用ProAir Respiclick，请与您的医生谈谈喂养婴儿的最佳方法。 告诉您的医生您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 ProAir Respiclick和其他药物可能会相互影响并产生副作用。 ProAir Respiclick可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响ProAir Respiclick的工作方式。 尤其要告诉医生您是否服用： ●其他吸入药物或哮喘药物●地高辛 ●β受体阻滞剂●单胺氧化酶抑制剂 ●利尿剂●三环抗抑郁药 如果您不确定，请向您的医生或药剂师索要这些药物的清单。 知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医生和药剂师展示。

我应该如何使用ProAir Respiclick？ 有关如何使用吸入器的详细说明，请参阅本患者信息末尾的“使用说明” 。 完全按照医生告诉您的方式使用ProAir Respiclick。 如果您的孩子需要使用ProAir Respiclick，请密切注意孩子，以确保您的孩子正确使用吸入器。您的医生将告诉您您的孩子应如何使用ProAir Respiclick。 每次ProAir Respiclick剂量应持续长达4到6个小时。 在未事先咨询医生之前，请勿增加剂量或额外服用ProAir Respiclick。 请勿在ProAir Respiclick上使用隔垫或容积保持腔。 ProAir Respiclick不需要灌注。 如果ProAir Respiclick不再对您的症状有所帮助，请立即获得医疗帮助。 如果症状恶化或需要更频繁地使用吸入器，请立即寻求医疗帮助。 当您使用ProAir Respiclick时，除非您的医生告诉您，否则请勿使用其他吸入式急救药物和哮喘药物。 如果您的哮喘症状（如喘息和呼吸困难）在几个小时或几天内恶化，请致电您的医生。您的医生可能需要给您另一种药物（例如，皮质类固醇）治疗您的症状。

ProAir Respiclick可能产生哪些副作用？ ProAir Respiclick可能会导致严重的副作用，包括： 使呼吸困难，咳嗽和喘息恶化（反常支气管痉挛）。如果发生这种情况，请停止使用ProAir Respiclick，并立即致电医生或获得紧急帮助。 心脏问题，包括心跳加快和血压升高 服用过多ProAir Respiclick的哮喘患者可能死亡 过敏反应。如果您有以下过敏反应症状，请立即致电医生： ○皮肤瘙痒○皮疹 ○皮肤下或喉咙肿胀○呼吸困难加重 同时使用ProAir Respiclick的人的其他医疗问题恶化，包括血糖升高 血液中的钾水平低 ProAir Respiclick的最常见副作用包括： ●背痛●心跳加快 ●疼痛●颤抖 ●胃部不适●神经质 ●窦性头痛●头痛 ●尿路感染●头晕 ●您的心脏感觉好像在跳动或跳动（心pal）●喉咙痛 ●胸痛●流鼻涕 ●呕吐 这些并非ProAir Respiclick的所有可能的副作用。 打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ProAir Respiclick？ 将ProAir Respiclick储存在室温介于15ºC和25ºC之间的59ºF和77ºF之间。 避免暴露于极热，极冷或潮湿的地方。 在存放期间，请保持吸入器上的盖子关闭。 始终保持ProAir Respiclick吸入器干燥，清洁。 请勿将ProAir Respiclick吸入器的任何部分冲洗或放入水中。如果清洗过或放在水中，请更换吸入器。 将ProAir Respiclick和所有药品放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用ProAir Respiclick的一般信息。 有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在没有规定的条件下使用ProAir Respiclick。即使他人有与您相同的症状，也不要将ProAir Respiclick给予他人。可能会伤害他们。 您可以向您的药剂师或医生询问有关为专业健康人士编写的ProAir Respiclick的信息。 有关更多信息，请访问www.MyProAir.com或致电1-888-482-9522。

ProAir Respiclick中的成分是什么？ 有效成分：硫酸沙丁胺醇 非活性成分：乳糖（可能含有牛奶蛋白）

发行人： Teva Pharmaceuticals USA，Inc. 帕西帕尼，NJ 07054 ©2020 Teva Respiratory，LLC。版权所有。 PRORPL-005

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

修订日期：09/2020

使用说明

PROAIR®RESPICLICK®（prō'ārRES-PE-的点击）

（硫酸丁烯醇）

吸入粉

您的ProAir Respiclick吸入器

首次准备使用ProAir Respiclick时，请从铝箔袋中取出ProAir Respiclick吸入器。

ProAir Respiclick吸入器有2个主要部分，包括：

• 带吸嘴的白色吸入器。参见图A。
• 覆盖吸入器烟嘴的红色帽子。参见图A。

吸入器的背面有一个剂量计数器，带有一个观察窗，可显示您还剩多少剂量的药物。参见图A。

图A

• 您的ProAir Respiclick吸入器包含200剂（吸入剂）。参见图B。
• 剂量计数器会显示吸入器中剩余的剂量数量。
• 剩下20剂时，剂量计数器将变为红色，您应该重新加药或向医生咨询另一剂。
• 当剂量计数器显示“ 0”时，您的吸入器为空，您应该停止使用吸入器并将其丢弃。参见图B。

图B

重要：

• 每次吸入后务必盖上盖子，这样您的吸入器将为您准备下一次服药做好准备。除非准备好下一剂，否则不要打开瓶盖。
• 完全打开盖子时，您会听到“喀哒”声。如果您听不到“喀哒”声，则可能无法激活吸入器以给您服药。
• ProAir Respiclick没有激活按钮或药品罐。当您打开盖子时，将激活一定剂量的PROAIR以便进行药物输送。
• 通常，对儿童使用ProAir Respiclick的技术与成人相似。儿童应在患者医师的指导下，在成人的指导下使用ProAir Respiclick。
• 请勿在ProAir Respiclick上使用隔垫或容积保持腔。 ProAir Respiclick不需要灌注。

使用ProAir Respiclick吸入器：

重要提示：在开始使用吸入器之前，请确保关闭红盖。

步骤1.打开

• 垂直握住吸入器并完全打开红色的盖子，直到听到并听到“喀哒”声为止。参见图C。
• 每次您打开红色的盖子时，“