Qternmet XR的适应症和用法

Qternmet XR（达格列净，沙格列汀和盐酸二甲双胍）缓释片可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

Qternmet XR不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

Qternmet XR启动仅适用于目前正在服用二甲双胍的患者。

Qternmet XR剂量和管理

在启动Qternmet XR之前

发起Qternmet XR疗法和之后定期[见警告和注意事项之前评估肾功能（5.1 ， 5.6）和特殊人群中使用（8.5 ， 8.6） ]。

患者血容量不足，前Qternmet XR的起始更正此条件[见警告和注意事项（5.4 ， 5.6）和特殊人群中使用（8.5 ， 8.6） ]。

剂量

根据患者当前的治疗方案，有效性和耐受性，个性化Qternmet XR的起始每日总剂量[请参阅剂量形式和强度（3） ] 。

口服Qternmet XR，每天早晨一次，并有食物。

对于当前未服用达格列净的患者，建议的Qternmet XR每日起始总剂量为5 mg达格列净/ 5 mg沙格列汀/ 1000 mg或2000 mg盐酸二甲双胍（HCl）缓释。

建议的最大每日剂量为10 mg达格列净，5 mg沙格列汀和2000 mg盐酸二甲双胍缓释。

整个吞下。请勿挤压，切割或咀嚼Qternmet XR平板电脑。有时，Qternmet XR的非活性成分会以柔软，水合的形式在粪便中被清除，类似于最初的片剂。

如果错过了每日剂量，并且在下次剂量之前大于或等于12小时，则应服用该剂量。如果错过了每日剂量，并且距离下一次剂量还不到12小时，则应跳过错过的剂量，并在通常时间服用下一个剂量。

肾功能不全的患者

估计肾小球滤过率（eGFR）大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2的患者无需调整剂量。

eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Qternmet XR [参见禁忌症（4）和特定人群的使用（8.6） ] 。

与强CYP3A4 / 5抑制剂一起使用

不要将Qternmet XR与强效细胞色素P450 3A4 / 5抑制剂（例如，酮康唑，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦和替利霉素结合使用） [参见药物相互作用（7） ] 。

终止碘化造影剂成像程序

有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，或接受动脉内碘化造影剂治疗的患者，在进行碘化造影剂成像过程时或之前，应停止Qternmet XR。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Qternmet XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

扩展版平板电脑：

禁忌症

Qternmet XR禁用于以下患者：

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对达格列净，沙格列汀或二甲双胍发生严重超敏反应的历史，包括过敏反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[请参阅警告和注意事项（5.10 ）和不良反应（6.1） ] 。

•

中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾脏疾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参见特殊人群的使用（8.6） ] 。

•

急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。糖尿病性酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[参见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。

与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用Qternmet XR。

对于经Qternmet XR治疗的诊断为或怀疑为乳酸性酸中毒的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用Qternmet XR并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议[见剂量和管理（2.3）和临床药理学（12.3） ]包括：

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启动Qternmet XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。

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至少每年在所有服用Qternmet XR的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

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eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Qternmet XR [参见禁忌症（4） ，特殊人群的使用（8.6） ] 。

药物相互作用：Qternmet XR与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积（例如，阳离子型）的药物药物） [请参阅药物相互作用（7） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特殊人群中的使用（8.5） ] 。

与之相反的放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止Qternmet XR；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Qternmet XR。

外科手术和其他程序：在外科手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Qternmet XR。

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Qternmet XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用Qternmet XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：患有肝功能不全的患者出现二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用Qternmet XR。

胰腺炎

服用沙格列汀的患者有急性胰腺炎的上市后报道。在一项心血管结局试验中，研究对象已经建立了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有多种ASCVD危险因素（SAVOR试验），在接受沙格列汀治疗的8240例患者中有17例确诊为急性胰腺炎（0.2％），而8173例中有9例（ 0.1％）接受安慰剂。在接受沙格列汀的患者中有88％（15/17）的患者存在胰腺炎的既往危险因素，而接受安慰剂的患者中有100％（9/9）的患者被确定为胰腺炎的危险因素。

启动Qternmet XR后，观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即停用Qternmet XR并开始适当的管理。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用Qternmet XR时发生胰腺炎的风险是否增加。

心脏衰竭

在一项心血管结局试验中，入组具有确定的ASCVD或具有多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验），与随机分配给安慰剂的患者（228/8212，228）相比，随机分配给沙格列汀的患者（289/8280，3.5％）住院2.8％）。在首次事件分析中，沙格列汀组因心衰住院的风险较高（估计危险比：1.27； 95％CI：1.07，1.51）。既往有心力衰竭史的受试者和肾功能不全的受试者，无论采用何种治疗方法，都有因心力衰竭住院的风险较高。

在有较高心力衰竭风险的患者中开始治疗之前，请考虑Qternmet XR的风险和益处。在治疗期间观察患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Qternmet XR。

低血压

达格列净引起血管内体积收缩。服用Qternmet XR后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，尤其是在肾功能受损（eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 ），老年患者或loop利尿剂患者中。在启动Qternmet XR之前，应评估并纠正音量状态。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Qternmet XR。开始治疗后监测低血压的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在接受钠达格列净钠钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者中得到确认。已报告服用达格列净的患者发生了致命的酮症酸中毒病例。 Qternmet XR不适用于1型糖尿病患者的治疗[参见适应症和用法（1） ] 。

表现为严重代谢性酸中毒的症状和体征的Qternmet XR患者应评估是否存在酮症酸中毒，无论是否出现血糖水平，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Qternmet XR相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Qternmet XR，对患者进行评估并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多dapagliflozin的上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即认识到酮酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常是血糖水平低），因此延缓了治疗的进程。小于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些但不是全部情况下，易引起酮症酸中毒的因素，例如胰岛素剂量减少，急性发热性疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酒精发现虐待。

在开始Qternmet XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

谁的病人进行择期手术，考虑暂时中止Qternmet XR手术前至少3天见临床药理学（ 12.2 ， 12.3 ）。

考虑监测酮酸中毒，并在已知易患酮酸中毒的其他临床情况（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）中暂时停用Qternmet XR [请参阅不良反应（6.2）]。重新启动Qternmet XR之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指导患者中止Qternmet XR并在出现体征和症状时立即就医。

5.6急性肾损伤

Dapagliflozin会导致血管内体积收缩[请参阅警告和注意事项（5.4） ]，并可能导致急性肾损伤。上市后已有接受达格列净治疗的患者出现急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。

达格列净治疗开始后，还可观察到血清肌酐增加和估计GFR降低。老年患者和肾功能受损的患者可能更容易受到这些变化的影响。在开始Qternmet XR之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB和NSAID）。考虑减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Qternmet XR；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，请立即停用Qternmet XR并开始治疗。

在启动Qternmet XR之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Qternmet XR [请参阅剂量和给药方法（2.2） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）以及在特定人群中使用（8.6） ]。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受接受包括达格列净在内的SGLT2抑制剂的患者进行住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6.2） ] 。

低血糖症并用胰岛素或胰岛素促分泌剂

已知胰岛素和胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类会引起低血糖症。与胰岛素或胰岛素促分泌素合用时，达格列净和沙格列汀可个别增加低血糖的风险。因此，当这些药物与Qternmet XR组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂以降低低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括dapagliflozin）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已发现会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

用Qternmet XR治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Qternmet XR，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

过敏反应

上市后有报道称用沙格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作在开始用沙格列汀治疗后的前三个月内发生，有些报道在第一次给药后发生。如果怀疑是严重的超敏反应，请中断Qternmet XR，按照护理标准进行治疗，并监测直至症状和体征消失。评估事件的其他潜在原因。研究糖尿病的替代疗法。

对有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因沙格列汀易患血管性水肿。

维生素B12浓度

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。

某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Qternmet XR上测量血液学参数并每隔2至3年测量维生素B 12并处理任何异常情况[参见不良反应（6.1） ] 。

生殖器真菌感染

达格列净增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。一部分患者经历了症状复发，重新开始使用相同的药物或不同的DPP-4抑制剂。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物[参见不良反应（6） ] 。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Qternmet XR时报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停止使用Qternmet XR，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究建立Qternmet XR降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下或标签的其他地方描述了以下重要的不良反应：

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乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告与注意事项（5.1） ]

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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低血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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低血糖症并发使用胰岛素或胰岛素促泌剂[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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维生素B 12浓度[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

•

生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

•

严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

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大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.14） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3型3期活性/安慰剂对照临床试验的合并安全性分析中，评估了10 mg达格列净和5 mg沙格列汀联合使用在成年2型糖尿病患者中的安全性，中位暴露时间为51周。汇总的安全性分析共包括1169名成年人：沙格列汀和达格列净加二甲双胍联合治疗的492例患者，达格列净和二甲双胍组共341例，沙格列汀加二甲双胍治疗组336例。这些受试者的平均年龄为54岁，0.8％为75岁或以上，女性为53.7％。人口是80.9％的白人，8.3％的黑人或非裔美国人，3.7％的亚裔和6.6％的其他种族。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.4％。基线时的平均eGFR为94.4 mL / min / 1.73 m 2 。

常见不良反应是基于这些研究的汇总分析，如表1所示。

此外，dapagliflozin开发计划的不良反应报道为<5％和≥2％，与安慰剂相比，发生不良反应的发生率比安慰剂更高，≥1％，包括排尿增加和排尿不适。

二甲双胍

在安慰剂对照的二甲双胍缓释单药试验中，据报道> 5％的二甲双胍治疗的患者出现腹泻和恶心/呕吐，并且比安慰剂治疗的患者更常见（腹泻的发生率分别为9.6％和2.6％，6.5％和1.5％ ％（恶心/呕吐）。腹泻导致接受二甲双胍缓释治疗的患者中有0.6％停用研究药物。

低血糖症

在汇总分析中，低血糖发生率（定义为血糖<54 mg / dL，无论是否出现症状）和严重低血糖发生率（由于神经性血糖降低而需要协助的事件，其特征是精神和/或身体状况的改变）分别为1％和0.2％。

生殖器真菌感染

据报道有15名受试者（3％）接受了联合二甲双胍联合治疗的生殖器真菌感染。按频率报告的不良反应包括外阴阴道真菌感染，龟头炎，生殖器真菌感染，阴道感染和外阴阴道炎。发生生殖器感染不良反应的大多数受试者（84.2％）是女性。

尿路感染

据报道，有28名受试者（5.7％）接受了联合二甲双胍联合疗法治疗尿路感染。按频率报告的不良反应包括尿路感染，大肠埃希氏菌感染，前列腺炎和肾盂肾炎。经历尿路感染不良反应的大多数受试者（80.6％）是女性。

血容量不足

达格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容量减少。在使用达格列净，沙格列汀和二甲双胍联合治疗的2名受试者（0.4％）中报告了与体质耗竭（低血压，脱水和血容量不足）有关的事件。

肾功能损害

达格列净，沙格列汀加二甲双胍

据报道，接受联合二甲双胍治疗的10名受试者（2.0％）发生了与肾功能下降有关的不良反应。报告的不良反应包括肾小球滤过率降低，肾功能不全，血肌酐升高，急性肾衰竭和尿量减少。据报道，没有任何不良反应是严重的，除了一个是轻度至中度。三名受试者由于eGFR降低而中断。患有肾功能不全的AE的受试者在基线时的平均eGFR值较低，为64.4 mL / min / 1.73 m 2，而联合加二甲双胍治疗的总人群的eGFR值为94.4 mL / min / 1.73 m 2 。

酮症酸中毒

达格列净

在使用dapagliflozin治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究中，在dapagliflozin治疗组的8574例患者中有27例发生糖尿病性酮症酸中毒，而在安慰剂组的8569例患者中有12例发生糖尿病性酮症酸中毒。这些事件在研究期间平均分配。

实验室发现

血清肌酐增加而eGFR降低

达格列净

达格列净的起始引起血清肌酐增加和eGFR降低。在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR在第24周恢复到基线。在中度肾功能不全患者中（eGFR 30降至60 mL / min / 1.73 m 2以下），eGFR持续下降。 ） [请参阅警告和注意事项（5.6）和作用机理（12.1） ] 。

淋巴细胞计数减少

沙格列汀

沙格列汀已观察到绝对淋巴细胞计数的剂量相关平均下降。在5个安慰剂对照研究的集合中，观察到绝对淋巴细胞计数相对于安慰剂平均下降约100个细胞/微升。在2.5 mg，5 mg沙格列汀和安慰剂组中，据报道淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％和0.4％。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。沙格列汀对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

血细胞比容增加

达格列净

在13项使用dapagliflozin的安慰剂对照研究中，从第1周开始一直持续到第16周，当观察到与基线的最大平均差时，观察到dapagliflozin治疗的患者的平均血细胞比容值比基线增加。在第24周时，安慰剂组血细胞比容与基线的平均变化为-0.33％，10 mg达格列净组为2.30％。到第24周时，在0.4％的安慰剂治疗的患者和1.3％的10mg达格列净治疗的患者中，血细胞比容值据报道大于55％。

低密度脂蛋白胆固醇的增加

接受联合疗法治疗的患者表现出比基线LDL-胆固醇平均升高的百分比（范围从2.1％到6.9％）。

肌酸激酶升高

在接受联合治疗的5位受试者（1％）中，观察到血清肌酸激酶（CK）升高>正常值上限的10倍（肌肉损伤/坏死的标志）的受试者失衡。海拔是短暂的。据报道，其中一例未发现明显原因的横纹肌溶解症。

血清碳酸氢盐减少

在一项10 mg达格列净与艾塞那肽缓释同时治疗的研究中（在二甲双胍的背景下），四名患者（1.7％）伴随治疗的血清碳酸氢盐值小于或等于13 mEq / L达格列净和艾塞那肽延长释放治疗组各占0.4％（参见“警告和注意事项（5.5 ）”） 。

维生素B 12浓度

二甲双胍

在为期29周的二甲双胍临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。

上市后经验

在批准使用达格列净，沙格列汀和二甲双胍后，还发现了其他不良反应。由于以下反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

达格列净

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酮症酸中毒

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急性肾损伤

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尿毒症和肾盂肾炎

•

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

•

皮疹

沙格列汀

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过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病

•

胰腺炎

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严重和致残性关节痛

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大疱性类天疱疮

•

横纹肌溶解

二甲双胍

•

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Based on animal data showing adverse renal effects, from dapagliflozin, Qternmet XR is not recommended during the second and third trimesters of pregnancy.

The limited available data with Qternmet XR or components (dapagliflozin and saxagliptin) in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage. Published studies with metformin use during pregnancy have not reported a clear association with metformin and major birth defect or miscarriage risk ( see Data ). There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy (see Clinical Considerations ) .

In animal studies, adverse renal pelvic and tubular dilatations, that were not fully reversible, were observed in rats when dapagliflozin (a component of Qternmet XR) was administered during a period of renal development corresponding to the late second and third trimesters of human pregnancy, at all doses tested; the lowest of which provided an exposure 15-times the 10 mg clinical dose (see Data ) .

No adverse developmental effects were observed when saxagliptin was administered to pregnant rats and rabbits (see Data ) .

The estimated background risk of major birth defects is 6 to 10% in women with pre-gestational diabetes with an HbA1c greater than 7% and has been reported to be as high as 20 to 25% in women with an HbA1c greater than 10%. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

临床注意事项

Disease-associated maternal and/or embryofetal risk

Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, preeclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, stillbirth, and macrosomia related morbidity.

数据

Human Data

二甲双胍

Published data from post-marketing studies have not reported a clear association with metformin and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes when metformin was used during pregnancy. However, these studies cannot definitely establish the absence of any metformin-associated risk because of methodological limitations, including small sample size and inconsistent comparator groups.

Animal Data

达格列净

Dapagliflozin dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 1, 15, or 75 mg/kg/day, increased kidney weights and increased the incidence of renal pelvic and tubular dilatations at all dose levels. Exposure at the lowest dose was 15-times the 10 mg clinical dose (based on AUC). The renal pelvic and tubular dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1-month recovery period.

In a prenatal and postnatal development study, dapagliflozin was administered to maternal rats from gestation Day 6 through lactation Day 21 at doses of 1, 15, or 75 mg/kg/day, and pups were indirectly exposed in utero and throughout lactation. Increased incidence or severity of renal pelvic dilatation was observed in 21-day-old pup offspring of treated dams at 75 mg/kg/day (maternal and pup dapagliflozin exposures were 1415-times and 137-times, respectively, the human values at the 10 mg clinical dose, based on AUC). Dose-related reductions in pup body weights were observed at greater than or equal to 29 times the 10 mg clinical dose (based on AUC). No adverse effects on developmental endpoints were noted at 1 mg/kg/day (19-times the 10 mg clinical dose, based on AUC). These outcomes occurred with drug exposure during periods of renal development in rats that corresponds to the late second and third trimester of human development.

In embryofetal development studies in rats and rabbits, dapagliflozin was administered throughout organogenesis, corresponding to the first trimester of human pregnancy. In rats, dapagliflozin was neither embryolethal nor teratogenic at doses up to 75 mg/kg/day (1441-times the 10 mg clinical dose, based on AUC). Dose related effects on the rat fetus (structural abnormalities and reduced body weight) occurred only at higher dosages, equal to or greater than 150 mg/kg (more than 2344-times the 10 mg clinical dose, based on AUC), which were associated with maternal toxicity. No developmental toxicities were observed in rabbits at doses up to 180 mg/kg/day (1191-times the 10 mg clinical dose, based on AUC).

Saxagliptin and Metformin

Saxagliptin and metformin coadministered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100- and 10-times clinical exposure, and doses tested in rabbits provided exposure up to 249- and 1-times clinical exposure relative to the clinical dose of 5 mg saxagliptin and 2000 mg metformin. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. In rabbits, coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30), resulting in death, moribundity, or abortion. However, among surviving mothers with evaluable litters, maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29, associated with fetal body weight decrements of 7%, and a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Saxagliptin

In embryofetal development studies, saxagliptin was administered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis, corresponding to the first trimester of human pregnancy. No adverse developmental effects were observed in either species at exposures 1503- and 152-times the 5 mg clinical dose in rats and rabbits, respectively, based on AUC. Saxagliptin crosses the placenta into the fetus following dosing in pregnant rats.

In a prenatal and postnatal development study, no adverse developmental effects were observed in maternal rats administered saxagliptin from gestation Day 6 through lactation Day 21 at exposures up to 470-times the 5 mg clinical dose, based on AUC.

Metformin

Metformin was not teratogenic in rats and rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 and 6 times the maximum recommended human daily dose of 2000 mg based on body surface area comparisons for rats and rabbits, respectively.胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

风险摘要

There is limited information regardin