瑞格列奈和二甲双胍片

瑞格列奈和二甲双胍片的适应症和用法

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片可作为饮食和运动的辅助手段，以改善已经接受过格列奈和二甲双胍治疗的成人2型糖尿病患者或仅对格列奈或仅对二甲双胍的血糖控制不足的成年人。

使用限制

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片不能用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

瑞格列奈和二甲双胍片的剂量和给药

推荐剂量和用法

一般剂量和管理信息

每天口服2至3次瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，最高每日剂量为10毫克瑞格列奈/ 2500毫克二甲双胍。每餐不超过4毫克瑞格列奈/ 1000毫克二甲双胍。

指导患者在饭前30分钟内服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。在不进餐的患者中，指示患者跳过预定剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，以降低低血钾的风险。在发生低血糖的患者中，应减少瑞格列奈的剂量[见警告和注意事项（5.2）] 。

二甲双胍单药治疗不能充分控制的患者

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的建议起始剂量为每日两次，每次1毫克瑞格列奈/ 500毫克二甲双胍。根据血糖反应逐渐增加剂量，以减少瑞格列奈降低低血糖的风险。

丙交酯单药治疗不能充分控制的患者

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的二甲双胍成分的推荐起始剂量为500 mg二甲双胍，每天两次，随餐服用。根据血糖反应逐渐增加剂量，以减少与二甲双胍有关的胃肠道副作用。

目前同时使用瑞格列奈和二甲双胍的患者

以接近（但不超过）患者当前剂量的瑞格列奈和二甲双胍的剂量开始瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。根据需要滴定以达到最高每日最大剂量的血糖控制。

肾功能不全患者的推荐剂量

在开始瑞格列奈和盐酸二甲双胍片之前以及之后定期评估肾功能，并以估计的肾小球滤过率（eGFR）进行评估。

eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

不建议在eGFR为30至45 mL / min / 1.73 m 2的患者中开始使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

对于服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的患者，其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下，请评估持续治疗的获益风险。

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，则停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）]。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前，停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新开始瑞格列奈和盐酸二甲双胍片[参见警告和注意事项（5.1）]。

药物相互作用的剂量修饰

禁忌与吉非贝齐同时使用[见禁忌症（4）]。

避免将瑞格列奈和盐酸二甲双胍片与氯吡格雷同时使用。如果不能避免同时使用，则每餐前以0.5 mg的剂量开始瑞格列奈。尽管瑞格列奈和盐酸二甲双胍片无法达到这种强度，但瑞格列奈

0.5毫克片剂可用。每日总剂量不得超过瑞格列奈的4毫克[见药物相互作用（7），临床药理学（12.3）]。

接受环孢霉素治疗的患者每日总剂量不得超过瑞格列奈6 mg [参见药物相互作用（7），临床药理学（12.3）]。

建议同时服用强效CYP3A4或CYP2C8抑制剂或强效CYP3A4或CYP2C8诱导剂的患者调整剂量[见药物相互作用（7），临床药理学（12.3）]。

剂型和优势

• 1 mg瑞格列奈/ 500 mg二甲双胍片为黄色，双凸，椭圆形，薄膜包衣片，一侧凹有“ V41”，另一侧凹有“ LU”。
• 2 mg瑞格列奈/ 500 mg二甲双胍片为粉红色，双凸，椭圆形，薄膜包衣片，一侧凹有“ V42”，另一侧凹有“ LU”。

禁忌症

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病性酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[见警告和注意事项（5.1）] 。
• 吉非贝齐的同时使用[见药物相互作用（7.2）]
• 已知对瑞格列奈，二甲双胍或任何非活性成分过敏

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。

与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

在瑞格列奈和盐酸二甲双胍片治疗的诊断为或怀疑为乳酸性酸中毒的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170毫升/分钟） 。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，并将这些症状报告给医疗人员。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全

上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[见临床药理学（12.3）]：

• 在开始瑞格列奈和盐酸二甲双胍片之前，先获得估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片[见禁忌症（4）]。
• 对于eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。
• 所有服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片剂的患者至少每年获取一次eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。
• 对于服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的eGFR后来低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者，评估继续治疗的获益和风险。

药物相互作用

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物[参见药物相互作用（ 7）]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特殊人群中使用（8.5）]。

对比放射学

在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前，应停止瑞格列奈和盐酸二甲双胍片剂的使用；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉内碘化造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新开始瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

手术及其他程序

在外科手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

缺氧状态

与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症相关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。当发生此类事件时，请停用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

过量饮酒

酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受瑞格列奈和盐酸二甲双胍片时不要过量饮酒。

肝功能不全

肝功能不全患者发展为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，避免使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。

低血糖症

所有格列奈特，包括瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，均可引起低血糖[见不良反应（6.1）] 。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。在患有长期糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂）的患者[见药物相互作用（7）]或患者中，对低血糖的症状意识可能不太明显。反复出现低血糖症的人。

可能增加低血糖风险的因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量），体育活动水平的变化，共同用药的变化[见药物相互作用（7）]以及与其他降糖药同时使用。患有肾或肝功能不全的患者低血糖的风险可能更高[请参见特殊人群的使用（8.6，8.7）] 。

饭前患者应服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，如果不进餐，则应指示他们不要服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。在患有低血糖症的患者中，应减少瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的剂量[见剂量和管理（2.1）] 。必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

维生素B12含量

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，大约7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，没有临床表现。这一发现，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的患者每年测量一次血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。

某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，每隔2至3年进行一次常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

与NPH-胰岛素同时使用会导致严重的心血管不良反应

在七项对照试验中，两项研究使用瑞格列奈加NPH胰岛素治疗的患者发生了六次严重的心肌缺血不良事件，另一项研究中仅使用胰岛素制剂的患者发生了六例严重心肌不良事件[见不良反应（6.1）]。没有指出瑞格列奈和盐酸二甲双胍片可与NPH胰岛素组合使用。

大血管结局

尚无临床研究建立瑞格列奈和盐酸二甲双胍片降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 乳酸性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 维生素B 12水平[请参阅警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在临床试验期间，对374名2型糖尿病患者使用了瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。表1汇总了在单独控制二甲双胍治疗不足的患者中，为期2个月的瑞格列奈作为二甲双胍的补充治疗的瑞格列奈随机治疗中最常见的不良反应。

低血糖症

在瑞格列奈的临床试验中，低血糖是最常见的不良反应。 31％的瑞格列奈治疗患者和7％的安慰剂治疗患者发生轻度或中度低血糖。

胃肠道不良反应

胃肠道反应（例如腹泻，恶心，呕吐）是二甲双胍治疗最常见的不良反应（> 5％），二甲双胍剂量较高时更常见。

体重增加

在一项临床试验中，有83例患者被随机分配接受瑞格列奈，瑞格列奈单药治疗或继续接受二甲双胍单药治疗。瑞格列奈和二甲双胍的组合与二甲双胍单药治疗成对比较时，观察到统计学上显着的体重增加（见表2）。

瑞格列奈单一疗法试验中的心血管事件

在对照临床试验中，瑞格列奈（51/1228或4％）的总的严重心血管不良事件（包括局部缺血）的发生率高于磺酰脲类药物（13/498或3％）。

七项对照临床试验包括瑞格列奈与NPH胰岛素的联合疗法（n = 431），单独的胰岛素制剂（n = 388）或其他组合（磺酰脲加NPH胰岛素或瑞格列奈与二甲双胍的疗法）（n = 120）。两项研究中，接受瑞格列奈加NPH胰岛素治疗的患者有6个严重的心肌缺血不良事件（1.4％），而另一项研究中仅使用胰岛素制剂的患者有6个严重事件（0.3％） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

上市后经验

在批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露的因果关系。

瑞格列奈

脱发，溶血性贫血，胰腺炎，史蒂文斯-约翰逊综合症和严重的肝功能不全，包括黄疸和肝炎。

二甲双胍

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

表3列出了与瑞格列奈和盐酸二甲双胍片同时给药时具有临床上重要药物相互作用的药物清单，以及预防或管理它们的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。

没有孕妇使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片或其单独成分进行充分的对照研究。由于动物繁殖研究并不总是能预测人的反应，因此，只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片等抗糖尿病药。

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片中的联合产品尚未进行动物研究。以下数据基于瑞格列奈或二甲双胍单独进行的研究结果。

瑞格列奈

在整个怀孕期间，瑞格列奈在大鼠中的剂量不超过40倍，而兔子的临床暴露量（以mg / m 2为基础）约为0.8倍，不会致畸。在妊娠的第17到22天以及哺乳期间，以大剂量mg / m 2的临床暴露量暴露于瑞格列奈的大鼠大坝的后代在出生后17至22天出现非致畸性骨骼畸形，包括肱骨缩短，增厚和弯曲。在怀孕的第1至22天以最高2.5倍的临床暴露剂量（以mg / m 2为基础）或在怀孕的第1至16天给予更高的剂量时，未观察到这种作用。迄今为止尚未发生相关的人类暴露，因此无法确定瑞格列奈在整个妊娠或哺乳期的安全性。

二甲双胍

单独使用二甲双胍对大鼠或兔子的致畸作用不超过600 mg / kg / day。根据分别针对大鼠和兔子的体表面积比较，这代表大约2000毫克的瑞格列奈和盐酸二甲双胍片的二甲双胍成分的人类最大日剂量的接近两倍和六倍的暴露量。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

护理母亲

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片剂固定剂量联合用药尚未在泌乳动物中进行过研究。在对单个成分进行的研究中，瑞格列奈和二甲双胍都被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。不知道瑞格列奈或二甲双胍是否会从人乳中排泄。哺乳母亲不建议使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片，因为它们可能会引起哺乳婴儿低血糖。

瑞格列奈

在大鼠生殖研究中，在大坝的母乳中检测到可测量的瑞格列奈水平，在幼崽中观察到血糖水平降低。交叉寄养研究表明，经处理的大坝哺育的对照幼犬可能诱发骨骼变化，尽管这种发生的程度要比经子宫处理的幼犬为少。

二甲双胍

用二甲双胍对哺乳期大鼠进行的研究表明，二甲双胍可以排泄到牛奶中，并达到与血浆中相当的水平。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能。 [请参阅警告和注意事项（5.1），禁忌症（4），临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。严重肾脏损害患者，肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者，禁用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。 [参见剂量和用法（2.2），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍片。 [请参阅警告和注意事项（5.1）]

过量

瑞格列奈

可能发生严重的降血糖反应，并伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害，构成紧急医疗事故，需要立即住院治疗。在不丧失意识或神经系统发现的情况下出现降糖症状，应积极口服葡萄糖并调整药物剂量和/或进餐方式。可能会继续进行严密监视，直到确保医生确信患者没有危险。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。没有证据表明瑞格列奈可以通过血液透析进行透析。

二甲双胍

发生了过量的二甲双胍，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（5.1）]。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

瑞格列奈和二甲双胍片说明

口服瑞格列奈和盐酸二甲双胍片均含有瑞格列奈（一种格列奈特）和二甲双胍（一种双胍类）。

瑞格列奈S（+）2-乙氧基-4（2（（（3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁基）氨基）-2-氧乙基）苯甲酸在化学上与口腔无关磺脲类胰岛素促分泌剂。瑞格列奈是一种白色至类白色粉末，分子式为C 27 H 36 N 2 O 4 ，分子量为452.6，结构式如下所示。瑞格列奈易溶于甲醇和乙醇。瑞格列奈在酸中的pKa为3.9，在胺中的pKa为6.0。

盐酸二甲双胍（N，N-二甲基亚氨基二碳二酰亚胺基二酰胺盐酸盐）是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C 4 H 11 N 5 •HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍可自由溶于水，而实际上不溶于丙酮，乙醚和氯仿。盐酸二甲双胍的pKa为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。盐酸二甲双胍的结构式为：

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片包含1毫克瑞格列奈和500毫克二甲双胍HCl（1 mg / 500毫克）或2毫克瑞格列奈与500毫克盐酸二甲双胍（2毫克/ 500毫克），由以下非活性成分配制而成：羟丙甲纤维素6cp，硬脂酸镁，葡甲胺，微晶纤维素，Polacrillin钾，泊洛沙姆188，聚乙二醇，聚维酮，山梨糖醇，滑石粉和二氧化钛。 1 mg / 500 mg瑞格列奈和盐酸二甲双胍片中存在氧化铁黄。 2 mg / 500 mg瑞格列奈和盐酸二甲双胍片中存在氧化铁红和丙二醇。

瑞格列奈和二甲双胍片-临床药理学

作用机理

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片

瑞格列奈可通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖水平。该作用取决于胰岛中功能性的β（β）细胞。

瑞格列奈通过在可表征位点结合来关闭β细胞膜中的ATP依赖性钾通道。这种钾通道阻滞使β-细胞去极化，从而导致钙通道的开放。导致的钙内流增加导致胰岛素分泌。离子通道机制具有高度的组织选择性，对心脏和骨骼肌的亲和力低。

二甲双胍可通过降低基础和餐后血浆葡萄糖来改善2型糖尿病患者的糖耐量。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹的胰岛素水平和为期一天的血浆胰岛素反应实际上可能会降低。

药代动力学

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片

瑞格列奈和盐酸二甲双胍片剂量的瑞格列奈和二甲双胍的药代动力学概况列于下表4。药代动力学的结果

在健康受试者中进行的单剂量交叉研究表明，瑞格列奈与瑞格列奈和盐酸二甲双胍片（2 mg / 500 mg和1 mg / 500 mg）联合使用时，瑞格列奈具有与剂量成比例的药代动力学（AUC和C max ）。

吸收和生物利用度：

瑞格列奈

在健康受试者或2型糖尿病患者中，单次和多次口服给药后，血浆血浆药物峰值（C max ）在1小时内（T max ）出现。瑞格列奈从血流中清除的半衰期约为1小时。平均绝对生物利用度为56％。当将瑞格列奈与食物一起使用时，平均T max不变，但平均C max和AUC（时间/血浆浓度曲线下的面积）分别降低了20％和12.4％。

二甲双胍

在禁食条件下给予的500 mg二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50％至60％。使用500 mg至1,500 mg和850 mg至2,550 mg单次口服二甲双胍片剂的研究表明，剂量增加时缺乏剂量比例性，这是由于吸收减少而不是消除的改变所致。食物会降低二甲双胍的吸收程度，并稍微延迟其吸收，这表现为峰值浓度（C max ）降低约40％，血浆浓度（AUC）降低25％，并且血浆峰值时间延长35分钟与空腹时服用同一片片剂的强度相比，与食物一起服用一剂850 mg二甲双胍片剂后的最高浓度（T max ）。这些减少的临床相关性未知。

分配：

瑞格列奈

在健康受试者中静脉内（IV）给药后，稳态时的分布体积（Vss）为31 L，全身清除率（CL）为38 L / h。蛋白质结合和与人血清白蛋白的结合大于98％。

二甲双胍

单次口服850 mg后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。在二甲双胍的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1 mcg / mL。在对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5 mcg / mL。

代谢和消除：

瑞格列奈

静脉或口服给药后，瑞格列奈通过氧化生物转化和与葡萄糖醛酸的直接结合而完全代谢。主要代谢物是氧化的二羧酸（M2），芳香胺（M1）和酰基葡糖醛酸（M7）。已经证明细胞色素P-450酶系统，特别是2C8和3A4，参与了瑞格列奈的N-脱烷基化为M2和进一步氧化为M1。代谢物对瑞格列奈的降糖作用没有帮助。在单次口服14 C-瑞格列奈给药后96个小时内，粪便中回收了约90％的放射性标记，尿液中回收了约8％。尿液中只有0.1％的剂量作为母体化合物被清除。主要代谢物（M2）占给药剂量的60％。粪便中回收不到母体药物的2％。瑞格列奈似乎是活性肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。

二甲双胍

正常受试者的静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中排泄不变，并且不经历肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特定人群：

肾功能不全

瑞格列奈：

比较了2型糖尿病和正常肾功能（CrCl> 80 mL / min），轻至中度肾功能损害（CrCl = 40至80 mL / min）和重度2型糖尿病患者的瑞格列奈的单剂量和稳态药代动力学renal function impairment (CrCl = 20 to 40 mL/min). Both AUC and C max of repaglinide were similar in patients with normal and mild to moderately impaired renal function (mean values 56.7 ng/mL*hr vs 57.2 ng/mL*hr and 37.5 ng/mL vs 37.7 ng/mL, respectively). Patients with severely reduced renal function had elevated mean AUC and C max values (98.0 ng/mL*hr and 50.7 ng/mL, respectively), but this study showed only a weak correlation between repaglinide levels and creatinine clearance.

Metformin:

In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see CONTRAINDICATIONS (4) and WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.1)] .

肝功能不全

Repaglinide:

A single-dose, open-label study was conducted in 12 healthy subjects and 12 patients with chronic liver disease (CLD) classified by Child-Pugh scale and caffeine clearance. Patients with moderate to severe impairment of liver function had higher and more prolonged serum concentrations of both total and unbound repaglinide than healthy subjects (AUC healthy : 91.6 ng/mL*hr; AUC cld patients :368.9 ng/mL*hr; C max , healthy : 46.7 ng/mL; C max , CLD patients : 105.4 ng/mL). AUC与咖啡因清除率在统计学上相关。在各患者组之间未观察到葡萄糖谱的差异。

Metformin:

No pharmacokinetics studies with metformin have been conducted in patients with hepatic impairment.

Geriatric Patients

在三餐中每餐均接受瑞格列奈2 mg治疗的健康志愿者，在<65岁的患者组和≥65岁的患者组中，瑞格列奈的药代动力学无明显差异。

Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.1)] .

药物相互作用：