瑞格列奈片的适应症和用法

瑞格列奈片被认为是饮食和运动的辅助剂，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制：

瑞格列奈片不宜用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

瑞格列奈片的剂量和给药

推荐剂量和用法

对于HbA 1c低于8％的患者，建议的起始剂量为每餐前口服0.5 mg。对于HbA 1c为8％或更高的患者，每餐前口服起始剂量为1 mg或2 mg。

推荐的剂量范围是饭前0.5 mg至4 mg，最大每日剂量为16 mg。每餐患者的剂量应加倍至4 mg，直至达到令人满意的血糖控制。每次调整剂量后，至少应经过一周来评估反应。

指导患者在饭前30分钟内服用瑞格列奈片。瑞格列奈片可根据患者饮食模式的变化每天给药2、3或4次。

在不进餐的患者中，指示患者跳过预定剂量的瑞格列奈片，以降低低血糖的风险。对于患有低血糖症的患者，应减少瑞格列奈片的剂量[见警告和注意事项（5.1）]。

严重肾功能不全的患者

对于严重肾功能不全的患者（CrCl = 20 mL / min至40 mL / min），每餐前口服0.5 mg瑞格列奈片。如果需要实现血糖控制，请逐渐滴定剂量。

药物相互作用的剂量修饰

建议同时服用强CYP3A4或CYP2C8抑制剂或强CYP3A4或CYP2C8诱导剂的患者调整剂量[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）]。

禁忌与吉非贝齐同时使用[见禁忌症（4）]。

避免将瑞格列奈片与氯吡格雷同时使用。如果不能避免同时使用，则每餐前以0.5 mg的剂量服用瑞格列奈片，每日总剂量不超过4 mg [请参见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）]。

对于接受环孢霉素的患者，每日总剂量不得超过6 mg瑞格列奈片[参见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）]。

剂型和优势

瑞格列奈片USP可用，其中包含0.5 mg，1 mg或2 mg瑞格列奈USP。

• 0.5毫克片剂为白色至灰白色，圆形，未刻痕的片剂，在片剂的一侧凹陷了M，在另一侧凹陷了R21 。
• 1 mg药片是浅蓝色的圆形未刻痕药片，在药片的一侧凹陷了M，在另一侧凹陷了R22 。
• 2 mg片剂是浅绿色的圆形未刻痕片剂，在片剂的一侧凹陷了M，在另一侧凹陷了R23 。

禁忌症

瑞格列奈片禁用于以下患者：

• 吉非贝齐的同时使用[请参见药物相互作用（7.1）]
• 已知对瑞格列奈或任何非活性成分过敏

警告和注意事项

低血糖症

所有格列奈特，包括瑞格列奈片都可引起低血糖[见不良反应（6.1）] 。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。对于患有长期糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂） [见药物相互作用（7）]或患者，对低血糖的症状意识可能不太明显。反复出现低血糖症的人。

可能增加低血糖风险的因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量），体育活动水平的变化，共同用药的变化[见药物相互作用（7）]以及与其他降糖药同时使用。肾或肝功能不全的患者低血糖的风险可能更高[请参见在特定人群中使用（8.6，8.7）]。

患者应在饭前服用瑞格列奈片，如果不进餐，则应指示他们不要服用瑞格列奈片。对于患有低血糖症的患者，应减少瑞格列奈片的剂量[见剂量和用法（2.1）]。必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

与NPH-胰岛素同时使用会导致严重的心血管不良反应

在七项对照试验中，两项研究均使用瑞格列奈片加NPH胰岛素治疗的患者发生了六次严重的心肌缺血不良事件，另一项研究中仅使用胰岛素制剂的患者发生了六次严重心肌不良事件[见不良反应（6.1）]。没有指出瑞格列奈片可与NPH胰岛素组合使用。

大血管结局

尚无临床研究建立瑞格列奈片降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还描述了以下严重不良反应：

低血糖[请参阅警告和注意事项（5.1）]

临床试验经验

由于临床试验是在各种各样的设计下进行的，因此一个临床试验中报告的不良反应发生率可能难以与另一临床试验中报告的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。

临床试验期间已将Repaglinide片剂给予2931人。这些2型糖尿病患者中约有1500名接受了至少3个月的治疗，1000至少6个月的治疗和800至少1年的治疗。这些个体中的大多数（1228名）在五个为期1年的主动对照试验之一中接受了瑞格列奈片。一年多来，瑞格列奈片的患者中有13％因不良反应而停药。导致戒断的最常见不良反应是高血糖，低血糖和相关症状。

表1列出了在12到24周的试验中瑞格列奈片患者与安慰剂相比的常见不良反应。

在瑞格列奈片的临床试验中，低血糖是最常见的不良反应。在接受瑞格列奈片治疗的患者中有31％发生了轻度或中度低血糖，而在接受安慰剂治疗的患者中发生了7％ [见警告和注意事项（5.1）]。

在1年的对照试验中，报告了1228瑞格列奈片的16％患者，417格列本脲患者的20％和81格列吡嗪患者的19％的低血糖症。在接受瑞格列奈片治疗的症状性低血糖患者中，没有人出现昏迷或需要住院治疗。

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，未接受口服降糖药治疗的患者和基线时HbA 1c低于8％的患者发生低血糖的频率更高。

当以前口服降糖药治疗的患者改用瑞格列奈片时，体重没有平均增加。用瑞格列奈片剂治疗且以前未用磺酰脲类药物治疗的患者的平均体重增加为3.3％。

在对照对照临床试验中，瑞格列奈片（51/1228或4％）的总严重心血管不良事件（包括缺血）的发生率高于磺酰脲类药物（13/498或3％）。

七项对照临床试验包括瑞格列奈片与NPH胰岛素的组合疗法（n = 431），单独的胰岛素制剂（n = 388）或其他组合（磺酰脲加NPH胰岛素或瑞格列奈片与二甲双胍）（n = 120）。两项研究中，使用瑞格列奈片加NPH胰岛素治疗的患者有6次严重的心肌缺血不良事件，另一项研究中仅使用胰岛素制剂的患者发生了6次严重心肌不良事件[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

低血糖症

在瑞格列奈片-罗格列酮或瑞格列尼片-吡格列酮联合治疗（共250例患者，联合治疗）的24周临床试验中，与联合治疗相比，有7％的患者发生了低血糖（血糖<50 mg / dL） Repaglinide Tablets单一疗法的治疗费用为7％，噻唑烷二酮单独治疗的治疗费用为2％。

周围性水肿和心力衰竭

据报道，在250例（4.8％）瑞格列奈片-噻唑烷二酮联合治疗患者中有12名发生外周水肿，在124例（2.4％）噻唑烷二酮单药治疗患者中有3例，在这些试验中没有报道瑞格列奈片单药治疗的病例。 250例患者中有2例（0.8％）接受了瑞格列奈片-噻唑烷二酮治疗充血性心力衰竭水肿的报道。两名患者均具有冠状动脉疾病的病史，并在使用利尿剂治疗后得以康复。在单一疗法治疗组中没有可比病例的报道。

体重增加

联合使用瑞格列奈片和吡格列酮治疗的平均体重增加分别为5.5公斤，0.3公斤和2.0公斤。与联合用药，瑞格列奈片和罗格列酮治疗相关的平均体重增加分别为4.5 kg，1.3 kg和3.3 kg。

在临床试验中观察到的不太常见的不良临床或实验室事件包括肝酶升高，血小板减少症，白细胞减少症和类过敏反应。

上市后经验

在瑞格列奈片的批准后使用期间，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露的因果关系。

• 脱发症
• 溶血性贫血
• 胰腺炎
• 史蒂文斯-约翰逊综合症
• 严重的肝功能障碍，包括黄疸和肝炎

药物相互作用

与瑞格列奈片的临床上重要的药物相互作用：表3列出了与瑞格列奈片同时给药时具有临床上重要的药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。瑞格列奈片对孕妇服用是否会造成胎儿伤害尚不清楚。瑞格列奈片应在怀孕期间只有当潜在利益的潜在的风险对胎儿使用。

在整个怀孕期间，瑞格列奈在大鼠或兔子的临床暴露量（以mg / m 2为基础）的40倍（大鼠）和约0.8倍（兔子）的剂量下均不会致畸。在妊娠的第17到22天以及哺乳期间，以大剂量mg / m 2的临床暴露量暴露于瑞格列奈的大鼠大坝的后代在出生后17至22天出现非致畸性骨骼畸形，包括肱骨缩短，增厚和弯曲。在怀孕的第1至22天以最高2.5倍的临床暴露剂量（以mg / m 2为基础）或在怀孕的第1至16天给予更高的剂量时，未观察到这种作用。迄今为止尚未发生相关的人类暴露，因此无法确定在怀孕或哺乳期间使用瑞格列奈片剂的安全性。

护理母亲

尽管尚不清楚瑞格列奈是否会在人乳中排泄，但某些口服制剂已通过这种途径排泄。由于可能存在哺乳婴儿低血糖的可能性，并且由于对哺乳动物的影响，应决定是否应在哺乳母亲中停用瑞格列奈片，或者母亲是否应停止哺乳。如果停用瑞格列奈片，并且单独饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。在大鼠生殖研究中，在大坝的母乳中检测到可测量的瑞格列奈水平，在幼崽中观察到血糖水平降低。交叉寄养研究表明，由处理过的水坝哺育的对照幼崽可能诱发骨骼变化[见特定人群的使用（8.1）] ，尽管发生的程度比子宫内处理的幼崽为少。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

在24周或更长时间的临床研究中，有415位患者的年龄在65岁以上，没有患者年龄在75岁以上。在为期一年的主动对照试验中，这些受试者与低于65岁的受试者在有效性或不良事件方面没有差异。老年受试者的低血糖发生频率或严重程度没有增加，但是某些老年个体对低血糖的敏感性更高不能排除瑞格列奈片治疗。

肾功能不全

瑞格列奈的药代动力学研究在轻至中度肾功能损害（CrCl = 40 mL / min至80 mL / min）和严重肾功能损害（CrCl = 20 mL / min至40 mL / min）的患者中进行。轻度至中度肾功能不全的患者无需调整初始剂量。但是，严重肾功能损害的患者应以0.5 mg剂量开始瑞格列奈片治疗，并仔细滴定[见剂量和给药方法（2.2）]。

肌酐清除率低于20 mL / min的患者或需要血液透析的肾衰竭患者未进行研究。

肝功能不全

对12例慢性肝病患者进行了单剂量研究。中度至重度肝功能损害的患者血清浓度越来越高。因此，对于肝功能受损的患者，应谨慎使用瑞格列奈片。可能需要更长的剂量调整间隔时间才能对反应进行全面评估。

过量

可能发生严重的降血糖反应，并伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害，构成紧急医疗事故，需要立即住院治疗。在不丧失意识或神经系统发现的情况下出现降糖症状，应积极口服葡萄糖并调整药物剂量和/或进餐方式。可能会继续进行严密监视，直到确保医生确信患者没有危险。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。没有证据表明瑞格列奈片可以使用血液透析进行透析。

瑞格列奈片说明

瑞格列奈是一种格列奈类的口服降血糖药物。瑞格列奈S（+）2-乙氧基-4（2（（（3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁基）氨基）-2-氧乙基）苯甲酸在化学上与口腔无关磺脲类胰岛素促分泌剂。

瑞格列奈的结构式

USP瑞格列奈是一种白色至类白色固体，分子式为C 27 H 36 N 2 O 4 ，分子量为452.6。 USP瑞格列奈片含有0.5 mg，1 mg或2 mg瑞格列奈。此外，每片都含有以下非活性成分：丁基羟基茴香醚，胶体二氧化硅，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，葡甲胺，微晶纤维素，紫杉醇钾，聚维酮和十二烷基硫酸钠。 1毫克和2毫克片剂还含有FD＆C蓝色1号铝色淀，而2毫克片剂还含有D＆C黄色10号铝色淀作为着色剂。

瑞格列奈片-临床药理学

作用机理

瑞格列奈可通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖水平。该作用取决于胰岛中功能性的β（ß）细胞。胰岛素释放是葡萄糖依赖性的，并且在低葡萄糖浓度下会减少。

瑞格列奈通过在可表征位点结合来关闭ß细胞膜中依赖ATP的钾通道。这种钾通道阻滞使ß细胞去极化，从而导致钙通道的开放。导致的钙内流增加导致胰岛素分泌。离子通道机制具有高度的组织选择性，对心脏和骨骼肌的亲和力低。

药效学

在138例2型糖尿病患者中进行了为期四周，双盲，安慰剂对照的剂量反应试验，剂量为0.25毫克（未经批准的剂量）至三餐分别服用4毫克。瑞格列奈片治疗可在整个剂量范围内降低与剂量成比例的葡萄糖。餐后血浆胰岛素水平升高，下餐前恢复至基线水平。大部分空腹血糖降低作用在1至2周内得到证实。

在一项双盲，安慰剂对照的3个月剂量滴定研究中，每位患者的瑞格列奈片或安慰剂剂量每周从0.25 mg（未经批准的剂量）增加到0.5 mg，1 mg和2 mg，最大4 mg，直到达到空腹血糖（FPG）水平<160 mg / dL或达到最大剂量。达到目标对照的剂量或最大剂量一直持续到研究结束。接受安慰剂的患者的FPG和2小时餐后葡萄糖（PPG）升高，而接受瑞格列奈治疗的患者则降低。瑞格列奈治疗组和安慰剂治疗组之间的差异为-61 mg / dL（FPG）和-104 mg / dL（PPG）（表4）。

瑞格列奈片的剂量相对于膳食相关的胰岛素释放进行了三项试验研究，包括58名患者。相比于每天3顿普通餐和每天3剂（每天2顿，3顿或4顿饭；饭前x 2、3或4顿），维持血糖控制（每天2顿，3顿或4顿饭；饭前x 2、3或4顿）（饭前x 3）。餐前，饭前15分钟或饭前30分钟服用瑞格列奈片时，降血糖作用没有差异。

药代动力学

瑞格列奈在2型糖尿病患者中的单剂量交叉研究和多剂量，平行，剂量比例（0.5 mg，1 mg，2 mg和4 mg）研究的药代动力学参数为总结在表5和表6中。这些数据表明瑞格列奈没有在血清中积累。口服瑞格列奈的清除率在0.5 mg至4 mg剂量范围内没有变化，表明剂量与血浆药物水平之间存在线性关系。

口服后，瑞格列奈可从胃肠道完全吸收。在健康受试者或患者中单次和多次口服给药后，血浆药物峰值水平（C max ）在1小时内（T max ）出现。瑞格列奈从血流中清除的半衰期约为1小时。平均绝对生物利用度为56％。当将瑞格列奈与食物一起使用时，平均T max不变，但平均C max和AUC（时间/血浆浓度曲线下的面积）分别降低了20％和12.4％。

在健康受试者中静脉内（IV）给药后，稳态时的分布体积（V ss ）为31 L，全身清除率（CL）为38 L / h。蛋白质结合和与人血清白蛋白的结合大于98％。

静脉或口服给药后，瑞格列奈通过氧化生物转化和与葡萄糖醛酸的直接结合而完全代谢。主要代谢物是氧化的二羧酸（M2），芳香胺（M1）和酰基葡糖醛酸（M7）。已经证明细胞色素P-450酶系统，特别是2C8和3A4，参与了瑞格列奈的N-脱烷基化为M2和进一步氧化为M1。代谢物对瑞格列奈的降糖作用没有帮助。在单次口服14 C-瑞格列奈给药后96个小时内，粪便中回收了约90％的放射性标记，尿液中回收了约8％。尿液中只有0.1％的剂量作为母体化合物被清除。主要代谢物（M2）占给药剂量的60％。粪便中回收不到母体药物的2％。瑞格列奈似乎是活性肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。

每次进餐0.25 mg至4 mg多次剂量后，瑞格列奈AUC的变化范围很大。个体内和个体间变异系数分别为36％和69％。在治疗剂量范围内的AUC范围为69至1005 ng / mL * hr，但剂量递增研究中达到的AUC暴露量高达5417 ng / mL * hr，而没有明显的不良后果。

特定人群

老年医学

健康的志愿者在每三餐饭前服用2毫克瑞格列奈片治疗。 <65岁的患者组和≥65岁的相当大小的患者组之间，瑞格列奈的药代动力学无显着差异[请参见在特定人群中使用（8.5）]。

性别

男性和女性的药代动力学比较显示，在0.5 mg至4 mg剂量范围内，AUC在2型糖尿病女性中高出15％至70％。这种差异没有反映在降血糖发作的频率（男性：16％；女性：17％）或其他不良事件中。

种族

尚未进行任何药代动力学研究来评估种族的影响，但是在一项针对2型糖尿病患者的美国1年研究中，白种人（n = 297）和非裔美国人（n = 33）。在一项美国剂量反应研究中，高加索人（n = 74）和西班牙裔（n = 33）的暴露（AUC）没有明显差异。

肾功能不全

比较了2型糖尿病和正常肾功能（CrCl> 80 mL / min），轻至中度肾功能损害（CrCl = 40 mL / min至80 mL / min）的2型糖尿病患者的单剂量和稳态瑞格列奈的药代动力学，以及严重的肾功能损害（CrCl = 20 mL / min至40 mL / min）。正常和轻度至中度肾功能不全患者的瑞格列奈的AUC和C max均相似（平均值分别为56.7 ng / mL * hr与57.2 ng / mL * hr，37.5 ng / mL * hr与37.7 ng / mL。）肾功能严重下降的患者的平均AUC和C max值均升高（分别为98.0 ng / mL * hr和50.7 ng / mL），但这项研究表明瑞格列奈水平与肌酐清除率之间的相关性较弱。

肝功能不全

根据Child-Pugh量表和咖啡因清除率对12名健康受试者和12名慢性肝病（CLD）患者进行了单剂量，开放标签研究。中度至重度肝功能损害患者的总瑞格列奈和未结合瑞格列奈的血药浓度都比健康受试者更高和更长的时间（AUC健康者：91.6 ng / mL * hr； AUC CLD患者：368.9 ng / mL * hr； C max ，健康：46.7 ng / mL； C max ， CLD患者：105.4 ng / mL）。 AUC与咖啡因清除率在统计学上相关。在各患者组之间未观察到葡萄糖谱的差异。

药物相互作用

在健康志愿者中进行的药物相互作用研究表明，瑞格列奈片对地高辛，茶碱或华法林的药代动力学特性没有临床相关影响。西咪替丁与瑞格列奈片的共同给药不会显着改变瑞格列奈的吸收和处置。

另外，与瑞格列奈片合用的健康志愿者对以下药物进行了研究。