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描述符描述

Rescriptor平板电脑含有甲磺酸地拉韦定，一种人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的合成非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）。甲磺酸delavirdine的化学名称为哌嗪，1- [3-[（1-甲基-乙基）氨基] -2-吡啶基] -4-[[5-[（甲基磺酰基）氨基] -1H-吲哚-2-基[羰基]-，一甲磺酸盐。分子式为C 22 H 28 N 6 O 3 S·CH 4 O 3 S，分子量为552.68。结构式为：

甲磺酸Delavirdine是一种无味的白色至棕褐色结晶粉末。 delavirdine游离碱在23°C下的水溶解度在pH 1.0时为2,942 mcg / mL，在pH 2.0时为295 mcg / mL，在pH 7.4时为0.81 mcg / mL。

每个用于口服的Rescriptor片剂均含有200 mg甲磺酸地拉韦定（此后称为地拉夫定）。非活性成分包括巴西棕榈蜡，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，乳糖，硬脂酸镁和微晶纤维素。此外，该200毫克片剂还含有羟丙甲纤维素和欧巴代白YS-1-18202-A。

微生物学

作用机理：

Delavirdine是HIV-1的NNRTI。 Delavirdine直接与逆转录酶（RT）结合并阻断RNA依赖性和DNA依赖性DNA聚合酶活性。 Delavirdine不与template：primer或deoxynucleoside triphosphates竞争。 HIV-2 RT和人细胞DNA聚合酶α，γ或δ不被地拉夫定抑制。此外，HIV-1 O组（一组在北美不常见的高度分化的菌株）可能不会被地拉夫定抑制。

体外HIV-1易感性：通过用HIV-1的实验室和临床分离株感染淋巴细胞和单核细胞起源的细胞系以及外周血淋巴细胞来评估地拉夫定的体外抗HIV-1活性。实验室分离株（n = 5）的IC 50和IC 90值（抑制浓度的50％和90％）分别为0.005至0.030 microM和0.04至0.10 microM。临床分离株（n = 74）的平均IC 50为0.038 microM（范围：0.001至0.69 microM）； 74 73临床分离株有一个IC 50≤0.18微摩尔。这些临床分离物中的24种IC 90范围为0.05至0.10 microM。在地拉夫定与齐多夫定，二羟肌苷，扎西他滨，拉米夫定，干扰素-α和蛋白酶抑制剂的药物组合研究中，在细胞培养物中观察到了增效抗HIV-1活性的添加剂。 HIV-1 RT抑制剂的体外敏感性与人类对HIV复制的抑制之间的关系尚未建立。

耐药性：对接受Rescriptor单药治疗的患者分离株的表型分析表明，在治疗的第8周时，在15位患者中有14位的敏感性降低了50到500倍。从接受Rescriptor加齐多夫定联合治疗（n = 79）的患者身上分离的HIV-1分离株的基因型分析显示，在治疗的第24周，所有分离株均产生了赋予耐药性的突变。在接受Rescriptor治疗的患者中，RT突变主要发生在第103位氨基酸，而较少发生在第181位和236位。在另一项研究中，患者分离菌对齐多夫定的敏感性平均提高了86倍（n = 24）。与Rescriptor和Zidovudine联合治疗24周后观察到。尚未确定与Rescriptor治疗相关的表型和基因型变化的临床相关性。

交叉电阻：单独或组合使用时，描述符可能赋予其他NNRTI交叉电阻。在用Rescriptor和其他NNRTIs治疗期间，在抗性病毒中发现了第103和/或181位的突变。这些突变与NNRTIs在体外的交叉耐药有关。

Rescriptor-临床药理学

药代动力学：

吸收和生物利用度：口服给药后，Delavirdine会迅速吸收，血浆峰值浓度约在1小时出现。每天3次服用delavirdine 400 mg（n = 67，感染HIV-1的患者）后，稳态血药峰浓度的平均值（C max ）为35±20 microM（范围：2至100 microM），全身暴露（AUC）为每小时180±100 microM（范围：每小时5至515 microM），谷浓度（C min ）为15±10 microM（范围：0.1至45 microM）。相对于口服溶液而言，地拉夫定片的单剂量生物利用度为85％±25％（n = 16，未感染HIV的受试者）。请参阅剂量和管理）。

地拉韦定可以与食物一起或不与食物一起施用。在一项多剂量，交叉研究中，饭菜每8小时或饭前1小时或饭后2小时每8小时给予一次地拉夫定（n = 13，感染HIV-1的患者）。在整个研究过程中，患者保持常规饮食。膳食含量未标准化。与食物一起服用多剂量地拉夫定时，几何平均C max降低约25％，但AUC和C min不变。

分布： Delavirdine与血浆蛋白（主要是白蛋白）广泛结合（约98％）。在0.5至196 microM的delavirdine浓度范围内，与蛋白质结合的delavirdine的百分比恒定。在5例感染HIV-1的患者中，地拉夫定的每日总剂量在600到1,200 mg之间，地拉夫定的脑脊液浓度平均为相应血浆地拉夫定的0.4％±0.07％；这代表未结合血浆蛋白的部分的约20％。唾液（n = 5，每天接受3次地那韦达400 mg的HIV-1感染患者）和精液（n = 5每天接受3次地氟韦汀300 mg的健康志愿者）中的稳态地拉夫定的浓度约为6％和2在给药间隔结束时收集的相应血浆地拉夫定浓度分别为％。

代谢和消除： Delavirdine已广泛转化为几种非活性代谢物。 Delavirdine主要被细胞色素P450 3A（CYP3A）代谢，但体外数据显示delavirdine也可能被CYP2D6代谢。地拉夫定的主要代谢途径是N-去烷基化和吡啶羟基化。地拉夫定显示出非线性的稳态消除药代动力学，随着地拉夫定的每日总剂量从60毫克/天增加到1,200毫克/天，表观口服清除率降低约22倍。在一项对6名健康志愿者的14 C-地拉夫定进行的一项研究中，他们每天3次接受多次剂量的地拉夫定片剂300 mg，在粪便中回收了约44％的放射性标记剂量，并且约51％的剂量从尿中排出。少于5％的剂量在尿液中未恢复原状。地拉夫定的母体血浆半衰期随剂量而增加；每天3次400毫克服用后的平均半衰期为5.8小时，范围为2到11小时。

体外和体内研究显示，地拉夫定会降低CYP3A的活性并抑制其自身的代谢。体外研究还显示，delavirdine会降低CYP2C9，CYP2D6和CYP2C19的活性。在停药后1周内，地拉维定对肝CYP3A活性的抑制作用是可逆的。

特殊人群：

肝或肾功能不全：未研究地拉夫定在肝或肾功能不全患者中的药代动力学（请参阅注意事项）。

年龄：未对16岁以下或65岁以上的患者进行delavirdine的药代动力学研究。

性别：来自人群药代动力学的数据表明，女性的地拉夫定的血浆浓度往往高于男性。但是，这种差异不被认为具有临床意义。

种族：在不同种族或族裔群体之间，平均槽谷地拉夫定浓度没有显着差异。

药物相互作用：

（另请参见注意事项：药物相互作用。）

用地拉夫定和多种药物进行了特定的药物相互作用研究。表1总结了地拉夫定对共同给药的几何平均AUC，C max和C min的影响。表2显示了共同给药对地拉夫定的几何平均AUC，C max和C min的影响。

有关临床建议的信息，请参阅禁忌症，警告和注意事项：药物相互作用。

↑表示增加。
↓表示减少。
↔表示没有重大变化。
-表示没有可用数据。
一个RESCRIPTOR采取去羟肌苷（缓冲片）相对于剂量和RESCRIPTOR去羟肌苷（缓冲片）的由至少1小时分离。
b来自功效研究的人群药代动力学数据。

指示符和用法

当需要治疗时，指示剂片应与至少2种其他活性抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。

在未接受治疗的患者中开始使用Rescriptor进行治疗之前，应考虑以下事项。没有足够的数据直接比较含有Rescriptor的抗逆转录病毒疗法与目前首选的3种药物疗法用于HIV的初始治疗。在比较由2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）（目前认为次优）与Rescriptor加2种NRTIs组成的方案的研究中，接受含有Rescriptor方案且达到并维持HIV-1 RNA水平<400拷贝/ mL以上的患者比例1年的治疗相对较低（请参阅临床研究说明）。

当Rescriptor作为单一疗法给药时，抗药​​性病毒会迅速出现。因此，Rescriptor应始终与其他抗逆转录病毒药物联用。

临床研究说明

对于下文所述的临床研究21第II部分和13C，通过罗氏Amplicor HIV-1监测仪（标准测定）测量到52周血浆HIV-1 RNA水平<400拷贝/ mL的患者百分比来评估疗效。进行了意向治疗分析，其中只有达到确认的抑制并持续至第52周的受试者才被视为反应者。在第52周时，所有其他受试者（包括从未抑制，已停药以及在最初抑制后<400拷贝/ mL后反弹的受试者）均被视为失败。独立数据和研究对试验21第II部分和13C进行的中期疗效分析结果安全监测委员会（DSMBs）透露，两项研究中的三联疗法产生的抗病毒益处均明显高于二联疗法，因此建议尽早终止研究。

研究21第二部分：

研究21第II部分是一项双盲，随机，安慰剂对照试验，比较了Rescriptor（每天400 mg每天3次，齐多夫定200 mg每天3次，拉米夫定150 mg每天两次）与Rescriptor 400 mg每天3次每天和zidovudine 200的治疗接受抗逆转录病毒治疗的373名HIV-1感染患者（平均年龄35岁[范围：17至67岁]，男性占87％，白种人占60％），每日3次，齐多夫定200毫克，拉米夫定150毫克，每天两次单纯治疗（84％）或核苷经验有限（16％），平均基线CD4 +细胞计数为359细胞/ mm 3 ，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.4 log 10拷贝/ mL。

结果显示，在52周时，CD4细胞计数的基线平均增加量为Rescriptor + Zidovudine + Lavivudin为111个细胞/ mL，Rescriptor + Zidovudine为27细胞/ mL，Zidovudine + Lavivudine为74细胞/ mL。

图1显示了血浆HIV-1 RNA水平<400拷贝/ mL的患者意向性治疗结果的结果。HIV-1RNA的状态以及在52周时中止随机治疗的原因总结在表3中。在停药前从未受到抑制的受试者被列入停药类别。

图1. HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL的患者百分比
标准PCR测定
议定书21第二部分：意图分析

研究13C：研究13C是一项双盲，随机，安慰剂对照试验，比较了Rescriptor每天3次400 mg，齐多夫定200 mg每天3次或300 mg每天2次，去氧肌苷200 mg每天2次，扎西他滨0.75 mg的治疗每天3次，或拉米夫定150毫克，每天两次，而齐多夫定200毫克，每天3次或300毫克，每天两次，地达松200毫克，每天两次，扎西他滨0.75毫克，每天3次，或拉米夫定150毫克，每天两次在345 HIV-1感染初次接受抗逆转录病毒治疗（63％）或抗逆转录病毒治疗经验有限（37％）的患者（平均年龄35.8岁[范围：18至72]，男性66％，白人63％）。平均基线CD4 +细胞计数为210细胞/ mm 3 ，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.9 log 10拷贝/ mL。

结果显示，在第54周，Rescriptor +齐多夫定+达达诺辛或扎西他滨或拉米夫定的CD4 +细胞计数相对于基线的平均增加量为102个细胞/ mL，齐多夫定+达多胞苷或扎西他滨或拉米夫定为56个细胞/ mL。

图2显示了血浆HIV-1 RNA水平为400拷贝/ mL的患者的意向治疗结果。总结了HIV-1 RNA的状况以及在54周时中止随机治疗的原因在表4中。在停药前从未受到抑制的受试者被列入停药类别。

图2. HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL的患者百分比
标准PCR测定
协议13C：意图分析

几项较小的支持研究评估了在未经治疗的患者中对Rescriptor的使用，这些结果表明，与蛋白酶抑制剂和NRTIs以3或4种药物组合使用时，它可能具有活性。

禁忌症

对已知对任何成分过敏的患者禁用禁忌片。 Rescriptor的共同给药与高度依赖CYP3A进行清除的药物禁忌，并且对于这些药物，血浆浓度升高与严重和/或威胁生命的事件有关。这些药物在表5中列出。另外，请参见注意事项，表6，不应与Rescriptor共同使用的药物。

警告事项

警报：了解不应与Rescriptor一起服用的药物。该声明包含在产品的瓶子标签上。

药物相互作用：

由于地拉夫定可能抑制许多不同药物的代谢（例如抗心律失常药，钙通道阻滞剂，镇静催眠药等），因此某些药物与地拉夫定的不适当并用可能导致严重和/或危及生命的药物相互作用。此外，某些药物可能会显着降低地拉夫定的血浆浓度，导致抗病毒活性欠佳，随后出现耐药性。所有开药者应熟悉本包装插页中的以下表格：表5，与处方药禁忌的药物；表6，不应与处方药合用的药物；和表7，已建立的和其他潜在重要的药物相互作用：基于药物相互作用研究或预测的相互作用，建议剂量或方案改变。有关药物相互作用的其他详细信息，请参见表1和表2中的“临床药理学”部分。

不建议将洛伐他汀或辛伐他汀与Rescriptor并用。如果将Rescriptor与同样通过CYP3A4途径代谢的其他HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，阿托伐他汀或西立伐他汀）同时使用，应格外小心。当Rescriptor与这些药物联合使用时，包括横纹肌溶解在内的肌病的风险可能会增加。

给接受Rescriptor的患者开处方西地那非时应特别小心。西地那非与Rescriptor的共同给药有望大大提高西地那非的浓度，并可能导致西地那非相关的不良事件增加，包括低血压，视觉改变和阴茎异常勃起（请参阅注意事项：患者的药物相互作用和信息，以及有关该药物的完整处方信息）。西地那非）。

不建议同时使用圣约翰草（贯叶连翘）或含有圣约翰草的产品和Rescriptor。预计将圣约翰草与NNRTIs（包括Rescriptor）并用会大大降低NNRTI浓度，并可能导致Rescriptor的水平达最佳水平，并导致病毒学应答丧失以及可能对Rescriptor或NNRTIs类产生抗药性。

预防措施

一般：

Delavirdine主要通过肝脏代谢。因此，对肝功能受损的患者使用Rescriptor片剂时应格外小心。

免疫重建综合症：

在包括Rescriptor在内的联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者中，已有免疫重建综合征的报道。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢子虫肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步进行评价和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和吉兰-巴雷综合征）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

电阻/交叉电阻：

NNRTI单独使用或组合使用时，可能会与其他NNRTI产生交叉电阻。

脂肪再分配：

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/累积，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），周边消瘦，面部消瘦，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

皮疹：

据报道，接受Rescriptor治疗的患者出现严重皮疹，包括罕见的多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征。在临床试验中很少见到多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合症，撤出Rescriptor后可解决。任何出现严重皮疹或伴有发烧，水疱，口腔损伤，结膜炎，肿胀，肌肉或关节疼痛等症状的皮疹的患者，应停止使用Rescriptor并咨询医生。总共339项监视报告中，通过售后监视报告了2例史蒂文斯－约翰逊综合症。

在研究21第II部分和第13C部分（请参见临床研究说明）中，报告的皮疹（包括斑丘疹）皮疹患者（每天接受3次400 mg的Rescriptor治疗）比经皮下注射的患者多3次（分别为35％和32％）。未使用Rescriptor处理（分别为21％和16％）。这些研究中报道的最高皮疹强度是严重的（3级），每项研究中约有4％的患者接受了Rescriptor治疗，而未接受Rescriptor治疗的患者中均未观察到。同样在研究21第II部分和第13C部分中，与没有接受Rescriptor的患者（分别为0％和1％）相比，每天接受3次Rescriptor 400 mg的患者（分别为3％和4％）报告了因皮疹而停药。分别）。

在大多数情况下，皮疹的持续时间少于2周，不需要减少剂量或停用Rescriptor。由于皮疹而中断治疗后，大多数患者在接受Rescriptor复查后能够恢复治疗。皮疹的分布主要集中在上半身和近臂，颈部和面部的病变强度逐渐降低，其余躯干和四肢逐渐减少。

1个月后发生与delavirdine相关的皮疹很少见。使用盐酸苯海拉明，盐酸羟嗪和/或局部皮质类固醇可缓解症状。

给患者的信息：

产品的瓶子标签上包含对患者和医疗保健提供者的声明：警报：了解不应使用Rescriptor服用的药物。 Rescriptor的患者包装插页（PPI）可用于患者信息。

应告知患者Rescriptor不能治愈HIV-1感染，并且患者可能继续遭受与HIV-1感染相关的疾病，包括机会感染。建议患者在服用Rescriptor时保持在医生的照料下。

建议患者避免做会传播HIV-1感染给他人的事情。

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请勿共用针头或其他注射设备。

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请勿共享可能沾有血液或体液的个人物品，例如牙刷和剃须刀。

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没有保护就没有任何性行为。始终使用乳胶或聚氨酯安全套来降低性行为与精液，阴道分泌物或血液发生性接触的机会，以确保安全的性行为。

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不要母乳喂养。我们不知道Rescriptor是否可以通过母乳传递给您的婴儿，以及它是否会危害您的婴儿。同样，患有HIV-1的母亲也不应母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传播给婴儿。

应指导患者说Rescriptor的主要毒性为皮疹，并应建议如果皮疹发生应立即通知医生。与Rescriptor相关的皮疹多数在开始使用Rescriptor治疗后1至3周内发生。皮疹通常会在3到14天内消退，在继续使用Rescriptor进行治疗时可对症治疗。任何出现严重皮疹或伴有发烧，水疱，口腔损伤，结膜炎，肿胀以及肌肉或关节疼痛等症状的皮疹的患者应停药并咨询医生。

应告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者可能会发生体内脂肪的重新分布或积聚，并且目前尚不清楚这些疾病的病因和长期健康影响。

应告知患者按规定每天服用Rescriptor。患者不得在未咨询医生的情况下更改Rescriptor的剂量。如果错过了剂量，患者应尽快服用下一剂。但是，如果跳过某个剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

胃酸缺乏症患者应与酸性饮料（例如橙汁或酸果蔓汁）一起服用Rescriptor。然而，尚未研究过酸性饮料对胃酸缺乏症患者中地拉夫定吸收的影响。

建议同时使用Rescriptor和抗酸药的患者至少间隔1小时。

由于Rescriptor可能与某些药物相互作用，因此应建议患者向医生报告任何处方药，非处方药或草药产品的使用情况，特别是圣约翰草。

应告知接受西地那非和Rescriptor的患者可能发生西地那非相关不良事件的风险增加，包括低血压，视觉改变和阴茎勃起时间延长，并应立即向医生报告任何症状。

药物相互作用：

（另请参见禁忌症，警告和临床药理学：药物相互作用。）

Delavirdine在较小程度上是CYP3A亚型和其他CYP亚型的抑制剂，包括CYP2C9，CYP2D6和CYP2C19。 Rescriptor和主要由CYP3A代谢的药物（例如HMG-CoA还原酶抑制剂和sildenafil）的共同给药可能导致共同给药的血浆血浆浓度升高，这可能会增加或延长其治疗或不良反应。

Delavirdine主要经CYP3A代谢，但体外数据显示delavirdine也可能经CYP2D6代谢。 Rescriptor和诱导CYP3A的药物（如利福平）的共同给药可能会降低delavirdine的血浆浓度并降低其治疗效果。 Rescriptor与抑制CYP3A的药物合用可能会增加delavirdine的血浆浓度。 （请参阅表6，不应与Rescriptor共同使用的药物，以及表7，已建立的和其他潜在重要的药物相互作用：基于药物相互作用研究或预测的相互作用，建议剂量或方案改变。）

表6.不应与处方药合用的药物

a有关相互作用的大小，请参见临床药理学，表1和表2。
药品类别：药品名称	临床评论
抗惊厥药： 苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平	可能导致病毒学应答和感染的丧失 药物相互作用（421） 疾病相互作用（2） 已知共有421种药物与Rescriptor（delavirdine）相互作用。 168种主要药物相互作用 207种中等程度的药物相互作用 46种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Rescriptor（delavirdine）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Rescriptor（delavirdine）的相互作用。 最常检查的互动 查看Rescriptor（delavirdine）与下列药物的相互作用报告。 阿霉素RDF（阿霉素） Baraclude（恩替卡韦） Blincyto（blinatumomab） Corlanor（伊伐布雷定） 克里西万（indinavir） Enbrel（依那西普） Isentress（raltegravir） 卡里德科（ivacaftor） Matulane（丙卡巴嗪） 诺维（利托那韦） Oncovin（长春新碱） Orfadin（尼替尼酮） Prezista（darunavir） 拉维奇（甘油丁酸甘油酯） Repatha（evolocumab） Simulect（basiliximab） 斯替加（regorafenib） Tecentriq（atezolizumab） Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定） Vimizim（阿尔法硫磺酶） Rescriptor（delavirdine）疾病相互作用 与Rescriptor（delavirdine）有2种疾病相互作用，包括： 胃酸缺乏症 肝病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA于1997年批准 相关药物 特鲁瓦达 Isentress 完成 Epzicom Atripla 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究