林武克

Rinvoq的适应症和用法

类风湿关节炎

Rinvoq ™ （upadacitinib）用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎的成年人。

使用限制：不建议将Rinvoq与其他JAK抑制剂，生物DMARD或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）组合使用。

Rinvoq剂量和用法

类风湿关节炎的剂量

Rinvoq的建议口服剂量为每天15毫克，有或没有食物[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Rinvoq可用作单一疗法或与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD组合使用。

重要管理说明

• 在患者中不推荐使用的绝对淋巴细胞计数（ALC）Rinvoq起始小于500个/ mm 3，绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000个/ mm 3或血红蛋白水平低于8克/升[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 不建议将Rinvoq用于严重肝功能不全的患者（Child-Pugh C） [请参阅在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。
• Rinvoq片剂应完全吞服。 Rinvoq不应分裂，压碎或咀嚼。

剂量中断

如果患者发展为严重感染，则应中断Rinvoq治疗，直到感染得到控制为止[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

如表1所示，可能需要中断给药以应对实验室异常。

剂型和优势

Rinvoq口服给药的15毫克缓释片为紫色，双凸长方形，尺寸为14 x 8毫米，在一侧凹陷有“ a15”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

严重感染

据报道，接受Rinvoq的患者出现严重甚至致命的感染。 Rinvoq报告的最常见的严重感染包括肺炎和蜂窝织炎[见不良反应（ 6.1 ）] 。在机会感染中，Rinvoq报道了结核病，多带皮疱疹带状疱疹，口腔/食管念珠菌病和隐球菌病。

避免在活动性，严重感染（包括局部感染）患者中使用Rinvoq。在患者中开始使用Rinvoq之前，请考虑治疗的风险和益处：

• 患有慢性或复发性感染
• 曾患结核病的人
• 有严重或机会感染的病史
• 在地方性结核病或地方性真菌病地区居住或旅行的人；要么
• 具有可能使他们容易感染的潜在条件。

在用Rinvoq治疗期间和之后，密切监视患者的感染迹象和症状的发展。如果患者发生严重或机会性感染，请中断Rinvoq。在用Rinvoq治疗期间发生新感染的患者应进行迅速而完整的诊断测试，以应对免疫功能低下的患者；如果患者对抗生素治疗无效，则应开始适当的抗菌治疗，密切监测患者，并中断Rinvoq。一旦感染得到控制，即可恢复Rinvoq。

结核

在开始Rinvoq治疗之前，应对患者进行结核病（TB）筛查。 Rinvoq不应该用于活动性结核病患者。对于以前未经治疗的潜伏性结核病或活动性结核病患者，如果尚不能确定适当的疗程，对潜伏性结核病呈阴性但有结核病危险因素的患者，则应在开始Rinvoq之前考虑抗结核治疗感染。

建议咨询具有结核病治疗专业知识的医生，以帮助决定是否针对个体患者开始抗结核治疗。

监测患者的结核病体征和症状的发展，包括在开始治疗前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者。

病毒激活

Rinvoq的临床研究报道了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）和乙型肝炎病毒再激活的情况[见不良反应（ 6.1 ）] 。如果患者出现带状疱疹，请考虑暂时中断Rinvoq，直到发作解决。

在开始使用Rinvoq之前和治疗期间，应根据临床指南对病毒性肝炎进行筛查并监测其重新激活。丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒RNA阳性的患者被排除在临床研究之外。乙型肝炎表面抗原或乙型肝炎病毒DNA阳性的患者被排除在临床研究之外。但是，仍在Rinvoq的3期研究中入组的患者仍报告了乙型肝炎再激活病例。如果在接受Rinvoq时检测到乙型肝炎病毒DNA，应咨询肝脏专家。

恶性肿瘤

在Rinvoq的临床研究中观察到恶性肿瘤[参见不良反应（ 6.1 ）] 。在已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的已知恶性肿瘤患者中开始治疗之前，请考虑Rinvoq治疗的风险和益处，或者在患有恶性肿瘤的患者中考虑继续使用Rinvoq时，请考虑该风险和益处。

非黑色素瘤皮肤癌

据报道，用Rinvoq治疗的患者存在NMSC。对于患有皮肤癌的风险较高的患者，建议定期进行皮肤检查。

血栓形成

用Janus激酶（JAK）抑制剂（包括Rinvoq）治疗炎性疾病的患者已发生血栓形成，包括深静脉血栓形成，肺栓塞和动脉血栓形成。这些不良事件很多是严重的，有些甚至导致死亡。

在治疗可能增加血栓形成风险的患者之前，请考虑Rinvoq治疗的风险和益处。如果出现血栓形成症状，应立即对患者进行评估并适当治疗。

胃肠道穿孔

Rinvoq的临床研究已经报道了胃肠道穿孔的事件，尽管尚不清楚JAK抑制在这些事件中的作用。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的背景治疗。

对于可能增加胃肠道穿孔风险的患者（例如，有憩室炎病史或服用NSAID的患者），应谨慎使用Rinvoq。出现新的腹部症状的患者应立即进行评估，以及早发现胃肠道穿孔。

实验室参数

中性粒细胞减少

用Rinvoq治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加（ANC小于1000细胞/ mm 3 ）有关。

评估基线时的中性粒细胞计数，然后根据常规患者管理进行评估。的或中断治疗Rinvoq患者具有低中性粒细胞计数避免起始（即，ANC小于1000个/ mm 3）[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。

淋巴细胞减少

Rinvoq临床研究报道ALC小于500细胞/ mm 3 。

在基线时评估淋巴细胞计数，然后根据常规患者管理评估淋巴细胞计数。的或中断治疗Rinvoq患者具有低淋巴细胞计数避免起始（即，小于500个/ mm 3）[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。

贫血

Rinvoq临床研究报道血红蛋白水平降低至小于8 g / dL。

在基线时评估血红蛋白，然后根据常规患者管理进行评估。的或中断治疗Rinvoq患者具有低血红蛋白水平避免起始（即，小于8克/升）[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。

血脂

Rinvoq的治疗与血脂参数增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇[参见不良反应（ 6.1 ）] 。响应他汀类药物治疗，LDL胆固醇升高降至治疗前水平。这些脂质参数升高对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

开始治疗后12周应监测患者，此后应根据高脂血症的临床指南进行监测。根据临床指南管理高脂血症。

肝酶升高

与安慰剂相比，Rinvoq治疗与肝酶升高的发生率增加有关。

在基线评估，然后根据常规患者管理进行评估。建议对肝酶升高的原因进行及时调查，以发现药物性肝损伤的潜在病例。

如果在常规患者管理期间观察到ALT或AST升高，并且怀疑是药物引起的肝损伤，则应中断Rinvoq直至排除该诊断。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，Rinvoq对孕妇使用可能会造成胎儿伤害。在器官发生过程中向大鼠和兔子施用upadacitinib会导致胎儿畸形增加。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕用Rinvoq和4周治疗后的完成[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

预防接种

不建议在Rinvoq治疗期间或之前使用减毒活疫苗。在开始Rinvoq之前，建议按照当前的免疫指南，对患者进行所有免疫接种，包括预防性带状疱疹疫苗的最新接种。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 严重感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 血栓形成[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 实验室参数[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3期临床研究中，总共3833名类风湿关节炎患者接受了upadacitinib的治疗，其中2806名患者暴露了至少一年。

根据研究设计的不同，患者可以从第12周起从安慰剂提前服用或改用Rinvoq 15 mg，或从活性比较剂或安慰剂中将其挽救到Rinvoq。

共有2630名患者接受了至少1剂Rinvoq 15 mg的治疗，其中1860名患者暴露了至少一年。在研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-V中，有1213例患者接受了至少1剂Rinvoq 15 mg，其中986例患者暴露了至少一年，而1203例患者接受了至少1剂的upadacitinib 30毫克，其中946暴露至少一年。

在12周内，Rinvoq 15 mg组中不到1％的患者报告了其他不良反应，其发生率高于安慰剂组，直至12周为止，包括肺炎，带状疱疹，单纯疱疹（包括口腔疱疹）和念珠菌病。

在“特殊不良反应”部分提供了四个综合数据集：

安慰剂对照研究：纳入研究RA-III，RA-IV和RA-V，以代表安慰剂（n = 1042）和Rinvoq 15 mg（n = 1035）在12/14周内的安全性。纳入研究RA-III和RA-V，以代表安慰剂（n = 390），Rinvoq 15 mg（n = 385），upadacitinib 30 mg（n = 384）到12周的安全性。研究RA-IV不包括30 mg剂量，因此，只能将合并研究RA-III和RA-V的upadacitinib 30 mg的安全性数据与安慰剂和Rinvoq 15 mg的剂量进行比较。

MTX对照研究：将研究RA-I和RA-II合并以代表12/14周MTX（n = 530），Rinvoq 15 mg（n = 534）和upadacitinib 30 mg（n = 529）的安全性。

12个月的暴露数据集：研究RA-1，II，III和V被整合以代表Rinvoq 15 mg（n = 1213）和upadacitinib 30 mg（n = 1203）的长期安全性。

通过研究针对本节中报告的所有不良事件对暴露调整后的发生率进行了调整。

特定不良反应

传染病

安慰剂对照研究：在RA-III，RA-IV和RA-V中，报告了218例（每100病人-年，95.7例）接受了安慰剂治疗和284例（每100病人-年，127.8例）Rinvoq感染了的感染15毫克在RA-III和RA-V中，据报道有99例（每100病人-年）接受安慰剂治疗的患者，118例（每100病人-年）接受Rinvoq 15毫克治疗的感染和126例（每100病人-年）发生感染（每100病人-年每100病人年感染180.3例）病人年）用30毫克upadacitinib治疗。

MTX对照研究：据报道，接受MTX单药治疗的127例患者（每100病人年119.5例），接受Rinvoq 15 mg单药治疗的104例患者（每100病人年91.8例）和128例（每100病人年-115.1例）年）用upadacitinib 30 mg单药治疗。

12个月的暴露数据集：据报道，接受Rinvoq 15 mg治疗的615例患者（每100病人年83.8例）和接受Upadacitinib 30 mg治疗的674例患者（每100病人年99.7例）有感染。

严重感染

安慰剂对照研究：在RA-III，RA-IV和RA-V中，据报道有6位患者（每100名患者年2.3）发生严重感染，以及12名患者（每100名患者年4.6）发生严重感染。与Rinvoq 15毫克。在RA-III和RA-V中，据报道有1名患者（每100名患者-年1.2例）发生了严重感染，安慰剂治疗2例（每100名患者-年2.3例）Rinvoq 15 mg治疗，7名患者（每8.2名患者） 100病人-年）用upadacitinib 30 mg治疗。

MTX对照研究：据报道，有2名患者（每100名患者年1.6例）接受MTX单药治疗，3名患者（每100名患者年2.4例）接受Rinvoq 15 mg单药治疗和3名患者（每100名患者6.4次）发生严重感染年）用upadacitinib 30 mg单药治疗。

12个月暴露数据集：据报告，接受Rinvoq 15 mg治疗的38例患者（每100患者-年3.5例）和接受Upadacitinib 30 mg治疗的59例患者（每100患者-年5.6例）发生严重感染。

报告最频繁的严重感染是肺炎和蜂窝组织炎。

结核

安慰剂对照研究和MTX对照研究：在安慰剂对照期间，安慰剂，Rinvoq 15 mg和upadacitinib 30 mg组均未报告结核病活跃病例。在MTX控制期间，MTX单药治疗，Rinvoq 15 mg单药治疗和upadacitinib 30 mg单药治疗组均未报告结核病活跃病例。

12个月的暴露数据集：据报告有2例接受Rinvoq 15 mg治疗的患者和1例接受upadacitinib 30 mg治疗的患者患有活动性结核病。据报道有肺外结核病例。

机会感染（结核病除外）

安慰剂对照研究：在RA-III，RA-IV和RA-V中，据报道有3例（每100病人-年，1.2例）接受治疗，5例（每100病人-年，1.9例）发生机会感染。与Rinvoq 15毫克。在RA-III和RA-V中，据报道有1例（每100病人-年）安慰剂治疗，2例（每100病人-年2.3）接受Rinvoq 15 mg治疗的机会性感染和6例（7.1 / 7.1）。 100病人-年）用upadacitinib 30 mg治疗。

MTX对照研究：报道了1例接受MTX单一疗法治疗的患者（每100病人年0.8例），0例接受Rinvoq 15 mg单一疗法治疗的患者和4例（每100病人年3.2例）接受upadacitinib 30 mg治疗的机会性感染。单一疗法。

12个月的暴露数据集：据报道，接受Rinvoq 15 mg治疗的7例患者（每100患者-年0.6）发生机会性感染，而接受30毫克upadacitinib治疗的15例患者（每100患者-年1.4）发生机会性感染。

恶性肿瘤

安慰剂对照研究：在RA-III，RA-IV和RA-V中，有1例患者（每100病人-年，0.4例）报道了NMSC除外的恶性肿瘤，1例患者（每100病人-年，0.4例）被报道。用Rinvoq 15 mg治疗。在RA-III和RA-V中，有0例接受安慰剂治疗的患者，1例（按每100病人-年的1.1例）接受Rinvoq 15 mg治疗的患者和3例（按每100病人-年的3.5例）报道的恶性肿瘤。 upadacitinib 30毫克

MTX对照研究：据报道，在接受MTX单药治疗的1例患者（每100病人年0.8例）中排除了NMSC的恶性肿瘤，使用Rinvoq 15 mg单一疗法的3例患者（每100病人年2.4例）和接受upadacitinib 30例的0例患者进行了报道毫克单一疗法。

12个月暴露数据集：据报道，接受Rinvoq 15 mg治疗的13例患者（每100患者-年1.2例）中发生了NMSC除外的恶性肿瘤，以及接受30毫克upadacitinib治疗的14例患者（每100例患者年1.3例）。

胃肠道穿孔

安慰剂对照研究：接受安慰剂，Rinvoq 15 mg和upadacitinib 30 mg治疗的患者没有胃肠道穿孔（基于医学综述）。

MTX对照研究：在12/14周内，MTX和Rinvoq 15 mg组未见胃肠道穿孔的病例。 upadacitinib 30 mg组观察到2例胃肠道穿孔。

12个月的暴露数据集：据报道，有1位接受Rinvoq 15 mg治疗的患者和4位接受upadacitinib 30 mg治疗的患者出现胃肠道穿孔。

血栓形成

安慰剂对照研究：在RA-IV中，在接受安慰剂治疗的1名患者和接受Rinvoq 15 mg治疗的1名患者中观察到静脉血栓形成（肺栓塞或深静脉血栓形成）。在RA-V中，在1位接受Rinvoq 15 mg治疗的患者中观察到静脉血栓形成。在RA-III中没有报告观察到静脉血栓形成的病例。在12/14周内未观察到动脉血栓形成病例。

MTX对照研究：在第14周中，在RA-II中观察到0例接受MTX单一疗法治疗的患者，1例接受Rinvoq 15 mg单一疗法治疗的患者和0例接受upadacitinib 30 mg单一疗法治疗的患者的静脉血栓形成。在RA-II中，未发现任何病例在12/14周内观察到动脉血栓形成。在RA-1中，直至第24周，在1例使用MTX的患者，0例使用Rinvoq 15 mg的患者和1例使用30 mg的upadacitinib的患者中观察到了静脉血栓形成。在RA-1中，在1例使用upadacitinib的患者中观察到了动脉血栓形成。到第24周30毫克。

12个月暴露数据集：据报道，接受Rinvoq 15 mg治疗的5例患者（每100患者-年0.5例）和经Upadacitinib 30 mg治疗的4例患者（每100患者-年0.4例）发生静脉血栓事件。 Rinvoq 15 mg治疗的0例患者和2例upadacitinib 30 mg治疗的2例（每100患者-年0.2例）报告了动脉血栓形成事件。

实验室异常

肝转氨酶升高

在具有背景DMARD的安慰剂对照研究（RA-III，RA-IV和RA-V）中，长达12/14周，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高≥3 x正常上限（ULN）至少有一项测量分别在接受Rinvoq 15 mg治疗的患者中占2.1％和1.5％，而接受安慰剂治疗的患者中分别占1.5％和0.7％。在RA-III和RA-V中，至少一次测量的ALT和AST升高≥3 x ULN，接受Rinvoq 15 mg的患者分别占0.8％和1.0％，接受upadacitinib 30 mg的患者分别占1.0％和0％分别有1.3％和1.0％的患者接受安慰剂治疗。

在MTX对照研究中，长达12/14周，在接受Rinvoq 15 mg，1.7％和1.3％的患者治疗的0.8％和0.4％的患者中至少观察到ALT和AST升高≥3 x ULN用30 mg的upadacitinib治疗的患者以及分别接受MTX治疗的患者的1.9％和0.9％。

脂质升高

Upadacitinib治疗与总胆固醇，甘油三酸酯和LDL胆固醇的剂量相关增加有关。 Upadacitinib也与HDL胆固醇升高有关。 LDL和HDL胆固醇的升高在第8周达到峰值，此后保持稳定。在长达12/14周的对照研究中，分别总结了分别用Rinvoq 15 mg和upadacitinib 30 mg治疗的患者的脂质参数相对于基线的变化：

• 平均LDL胆固醇增加14.81 mg / dL和17.17 mg / dL。
• 平均HDL胆固醇增加8.16 mg / dL和9.01 mg / dL。
• 平均低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率保持稳定。
• 平均甘油三酸酯增加了13.55 mg / dL和14.44 mg / dL。

肌酸磷酸激酶升高

在有背景DMARD的安慰剂对照研究（RA-III，RA-IV和RA-V）中，长达12/14周，观察到肌酸磷酸激酶（CPK）值与剂量有关。 Rinvoq 15 mg和安慰剂组在12/14周内分别有1.0％和0.3％的患者的CPK升高> 5 x ULN。大多数> 5 x ULN的升高都是短暂的，不需要中断治疗。在RA-III和RA-V中，在0.3％的安慰剂患者，1.6％的Rinvoq 15 mg患者，无30％的upadacitinib治疗的患者中，观察到CPK升高> 5 x ULN。

中性粒细胞减少

在具有背景DMARD的安慰剂对照研究（RA-III，RA-IV和RA-V）中，长达12/14周，嗜中性粒细胞计数与剂量相关的降低，至少一项测量结果低于1000细胞/ mm 3 Rinvoq 15 mg组和安慰剂组分别发生1.1％和<0.1％的患者。在RA-III和RA-V中，至少一项测量的嗜中性白血球计数下降至1000细胞/ mm 3以下的比例为0.3％的安慰剂治疗患者，1.3％的Rinvoq 15 mg治疗患者和2.4％的患者与upadacitinib 30毫克。在临床研究中，对ANC的反应少于1000细胞/ mm 3时中断治疗。

淋巴细胞减少

在具有背景DMARD的安慰剂对照研究（RA-III，RA-IV和RA-V）中，长达12/14周，至少有一项测量结果显示，淋巴细胞计数低于500细胞/ mm 3时呈剂量相关性下降Rinvoq 15 mg和安慰剂组分别有0.9％和0.7％的患者。在RA-III和RA-V中，至少一项测量结果显示，在0.5％的安慰剂治疗患者，0.5％的Rinvoq 15 mg治疗的患者和2.4％的治疗患者中，淋巴细胞计数下降至500细胞/ mm 3以下与upadacitinib 30毫克。

贫血

在具有背景DMARD的安慰剂对照研究（RA-III，RA-IV和RA-V）中，长达12/14周，至少有一项测量在＜0.1％的患者中血红蛋白降低至8 g / dL以下在Rinvoq 15 mg和安慰剂组中。在RA-III和RA-V中，至少有一项测量表明，在0.3％的安慰剂治疗患者中血红蛋白降低至8 g / dL以下，而在Rinvoq 15 mg和upadacitinib 30 mg治疗的患者中均未见到。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂

与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用时Upadacitinib暴露增加[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在接受强CYP3A4抑制剂长期治疗的患者中应谨慎使用Rinvoq。

强CYP3A4诱导剂

与强CYP3A4诱导剂（如利福平）合用时，Upadacitinib的暴露量减少，可能导致Rinvoq的治疗作用降低[见临床药理学（ 12.3 ）] 。不建议将Rinvoq与强效CYP3A4诱导剂并用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Rinvoq的有限的人类数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。根据动物研究，upadacitinib有可能对发育中的胎儿产生不利影响。

在动物胚胎-胎儿发育研究中，对怀孕大鼠和兔子的口服upadacitinib暴露量分别等于或大于最大推荐人类剂量（MRHD）的1.6倍和15倍，导致骨骼畸形的剂量相关性增加（大鼠仅），在大鼠和兔子中，心血管畸形的发生率增加（仅兔子），植入后损失增加（仅兔子），并且胎儿体重降低。在器官形成过程中，经口服upadacitinib处理的怀孕大鼠和兔子在MRHD暴露量的0.3倍和2倍左右时，未观察到发育毒性。在对怀孕雌性大鼠进行的产前和产后发育研究中，口服upadacitinib的暴露量约为MRHD的3倍，因此没有母体或发育毒性[见动物数据] 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明，类风湿关节炎妇女的疾病活动性增加与不良妊娠结局的风险有关。不良妊娠结局包括早产（妊娠37周之前），低出生体重（小于2500 g）的婴儿，以及出生时胎龄小的婴儿。

数据

动物资料

在一项口服胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在妊娠第6至17天的器官发生期间接受了5、25和75 mg / kg /天的剂量的upadacitinib。Upadacitinib具有致畸性（骨骼畸形，由畸形的肱骨组成）并等于或大于MRHD的约1.7倍（在产妇口服剂量为5 mg / kg /天和更高剂量时，以AUC为基础）。在没有母体毒性的情况下，在约MRHD约84倍的暴露量下（在母体口服剂量为75 mg / kg的AUC基础上），观察到其他骨骼畸形（弯曲的前肢/后肢和肋骨/椎骨缺损）和胎儿体重降低。 /天）。

在第二项口腔胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在妊娠第6至17天的器官发生期间接受了1.5和4 mg / kg /天的剂量的upadacitinib。Upadacitinib具有致畸性（骨骼畸形包括肱骨弯曲和肩骨畸形）。暴露水平约为MRHD的1.6倍（孕妇口服剂量为4 mg / kg /天，以AUC为基础）。在大鼠暴露于MRHD约0.3倍时（在母体口服剂量为1.5 mg / kg /天时，以AUC为基础），未观察到发育毒性。

在一项口服胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的兔子在妊娠第7至19天的器官发生期间接受了2.5、10和25 mg / kg / day的剂量的upadacitinib，其胚胎致死率，胎儿体重下降和心血管畸形是在暴露于MRHD约15倍的母体毒性下（在母体口服剂量为25 mg / kg /天的情况下，以AUC为基础）观察到。胚理性包括由于总和早期再吸收的发生率增加而导致的植入后损失增加。暴露于MRHD约2倍（以母体口服剂量为10 mg / kg /天的AUC为基础）时，在兔子中未观察到发育毒性。

在一项口服的产前和产后发育研究中，怀孕的雌性大鼠从妊娠第6天到哺乳期第20天，分别接受2.5、5和10 mg / kg /天的剂量的upadacitinib，这两种母亲均未观察到母体或发育毒性或婴儿的后代，其暴露水平约为MRHD的3倍（基于孕妇口服剂量10 mg / kg /天的AUC）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在upadacitinib，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。动物体内现有的药效学/毒理学数据显示牛奶中upadacitinib的排泄。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在使用upadacitinib期间以及最后一次给药后的6天（约半衰期为10天）中不建议母乳喂养。

数据

动物资料

在产后7-8天，对哺乳的雌性Sprague-Dawley大鼠单次口服10mg / kg放射性标记的upadacitinib。根据AUC 0-t值，牛奶中的药物暴露量比母体血浆中的药物暴露量大约高30倍。牛奶中约97％的药物相关物质是母体药物。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Rinvoq治疗之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

避孕

女性

根据动物研究，当对孕妇给药时，upadacitinib可能会对胚胎胎儿造成伤害[请参见“在特定人群中使用”（ 8.1 ）] 。建议有生殖潜力的女性患者在用Rinvoq治疗期间以及最终剂量后4周内使用有效的避孕方法。

儿科用

尚未确定Rinvoq在0至18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。无可用数据。

老人用

在五项3期临床研究中治疗的4381名患者中，共有906名65岁以上的类风湿关节炎患者，其中146名75岁以上的患者。这些患者与年轻患者之间未观察到疗效差异； however, there was a higher rate of overall adverse events in the elderly.

肾功能不全

No dose adjustment is required in patients with mild, moderate or severe renal impairment. The use of Rinvoq has not been studied in subjects with end stage renal disease [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

肝功能不全

No dose adjustment is required in patients with mild (Child Pugh A) or moderate (Child Pugh B) hepatic impairment. Rinvoq is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

过量

Upadacitinib was administered in clinical trials up to doses equivalent in daily AUC to 60 mg extended-release once daily. Adverse events were comparable to those seen at lower doses and no specific toxicities were identified. Approximately 90% of upadacitinib in the systemic circulation is eliminated within 24 hours of dosing (within the range of doses evaluated in clinical studies). In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment.

Rinvoq Description

Rinvoq is formulated with upadacitinib, a JAK inhibitor.

Upadacitinib has the following chemical name: (3 S ,4 R )-3-Ethyl-4-(3 H -imidazo[1,2- a ]pyrrolo[2,3- e ]pyrazin-8-yl)- N -(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide hydrate (2:1).

The strength of upadacitinib is based on anhydrous upadacitinib. The solubility of upadacitinib in water is 38 to less than 0.2 mg/mL across a pH range of 2 to 9 at 37 o C.

Upadacitinib has a molecular weight of 389.38 g/mol and a molecular formula of C 17 H 19 F 3 N 6 O • ½ H 2 O. The chemical structure of upadacitinib is:

Rinvoq 15 mg extended-release tablets for oral administration are purple, biconvex oblong, with dimensions of 14 x 8 mm, and debossed with 'a15' on one side.

Each tablet contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, hypromellose, mannitol, tartaric acid, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide, ferrosoferric oxide, and iron oxide red.

Rinvoq - Clinical Pharmacology

作用机理

Upadacitinib is a Janus kinase (JAK) inhibitor. JAKs are intracellular enzymes which transmit signals arising from cytokine or growth factor-receptor interactions on the cellular membrane to influence cellular processes of hematopoiesis and immune cell function. Within the signaling pathway, JAKs phosphorylate and activate Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) which modulate intracellular activity including gene expression. Upadacitinib modulates the signaling pathway at the point of JAKs, preventing the phosphorylation and activation of STATs.

JAK enzymes transmit cytokine signaling through their pairing (eg, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2). In a cell-free isolated enzyme assay, upadacitinib had greater inhibitory potency at JAK1 and JAK2 relative to JAK3 and TYK2. In human leukocyte cellular assays, upadacitinib inhibited cytokine-induced STAT phosphorylation mediated by JAK1 and JAK1/JAK3 more potently than JAK2/JAK2 mediated STAT phosphorylation. However, the relevance of inhibition of specific JAK enzymes to therapeutic effectiveness is not currently known.

药效学

Inhibition of IL-6 induced STAT3 and IL-7 induced STAT5 phosphorylation

In healthy volunteers, the administration of upadacitinib (immediate release formulation) resulted in a dose- and concentration-dependent inhibition of IL-6 (JAK1/JAK2)-induced STAT3 and IL-7 (JAK1/JAK3)-induced STAT5 phosphorylation in whole blood. The maximal inhibition was observed 1 hour after dosing which returned to near baseline by the end of dosing interval.

Lymphocytes

Treatment with upadacitinib was associated with a small, transient increase in mean ALC from baseline up to Week 36 which gradually returned to, at or near baseline levels with continued treatment.

Immunoglobulins

In the controlled period, small decreases from baseline in mean IgG and IgM levels were observed with upadacitinib treatment; however, the mean values at baseline and at all visits were within the normal reference range.

Cardiac Electrophysiology

At 6 times the mean maximum exposure of the 15 mg once daily dose, there was no clinically relevant effect on the QTc interval.

药代动力学

Upadacitinib plasma exposures are proportional to dose over the therapeutic dose range. Steady-state plasma concentrations are achieved within 4 days with minimal accumulation after multiple once-daily administrations.

吸收性

Following oral administration of upadacitinib extended-release formulation, upadacitinib is absorbed with a median T max of 2 to 4 hours.

Coadministration of upadacitinib with a high-fat/ high-calorie meal had no clinically relevant effect on upadacitinib exposures (increased AUC inf by 29% and C max by 39%). In clinical trials, upadacitinib was administered without regard to meals [see Dosage and Administration ( 2.1 )] .

分配

Upadacitinib is 52% bound to plasma proteins. Upadacitinib partitions similarly between plasma and blood cellular components with a blood to plasma ratio of 1.0.

代谢

Upadacitinib metabolism is mediated by mainly CYP3A4 with a potential minor contribution from CYP2D6. The pharmacologic activity of upadacitinib is attributed to the parent molecule. In a human radiolabeled study, unchanged upadacitinib accounted for 79% of the total radioactivity in plasma while the main metabolite detected (product of monooxidation followed by glucuronidation) accounted for 13% of the total plasma radioactivity. No active metabolites have been identified for upadacitinib.

消除

Following single dose administration of [ 14 C]-upadacitinib immediate-release solution, upadacitinib was eliminated predominantly as the unchanged parent substance in urine (24%) and feces (38%). Approximately 34% of upadacitinib dose was excreted as metabolites. Upadacitinib mean terminal elimination half-life ranged from 8 to 14 hours.

特定人群

Body Weight, Gender, Race, and Age

Body weight, gender, race, ethnicity, and age did not have a clinically meaningful effect on upadacitinib exposure [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

肾功能不全

Renal impairment has no clinically relevant effect on upadacitinib exposure. Upadacitinib AUC inf was 18%, 33%, and 44% higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, compared to subjects with normal renal function. Upadacitinib C max was similar in subjects with normal and impaired renal function.

肝功能不全

Mild (Child-Pugh A) and moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment has no clinically relevant effect on upadacitinib exposure. Upadacitinib AUC inf was 28% and 24% higher in subjects with mild and moderate hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal liver function. Upadacitinib C max was unchanged in subjects with mild hepatic impairment and 43% higher in subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal liver function. Upadacitinib was not studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C).

药物相互作用研究

Potential for Other Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Upadacitinib

Upadacitinib is metabolized in vitro by CYP3A4 with a minor contribution from CYP2D6. The effect of co-administered drugs on upadacitinib plasma exposures is provided in Table 3 [see Drug Interactions ( 7 )] .

pH modifying medications (eg, antacids or proton pump inhibitors) are not expected to affect upadacitinib plasma exposures based on in vitro assessments and population pharmacokinetic analyses. CYP2D6 metabolic phenotype had no effect on upadacitinib pharmacokinetics (based on population pharmacokinetic analyses), indicating that inhibitors of CYP2D6 have no clinically relevant effect on upadacitinib exposures.

Potential for Upadacitinib to Influence the Pharmacokinetics of Other Drugs

In vitro studies indicate that upadacitinib does not inhibit or induce the activity of cytochrome P450 (CYP) enzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at clinically relevant concentrations. In vitro studies indicate that upadacitinib does not inhibit the transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, and MATE2K at clinically relevant concentrations.

Clinical studies indicate that upadacitinib has no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of co-administered drugs. Summary of results from clinical studies which evaluated the effect of upadacitinib on other drugs is provided in Table 4.