Riomet口服混悬剂

Riomet口服混悬剂的适应症和用法

RIOMET ER可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善10岁及以上的2型糖尿病成人和儿童患者的血糖控制。

Riomet口服混悬剂的剂量和给药

成人剂量

•

在提供的RIOMET ER专用定量杯中测量RIOMET ER悬浮液的剂量。

•

重新配制的悬浮液为500 mg / 5 mL [参见剂量和用法（2.5）]。

•

RIOMET ER的建议起始剂量为每天500毫克（5毫升），每天晚餐一次。

•

在血糖控制和耐受性的基础上，以每周500 mg（5 mL）的增量增加剂量，直至晚餐时每天最大剂量达到2,000 mg（20 mL）。

•

如果每天一次使用RIOMET ER 2,000 mg（20 mL）不能达到血糖控制，则考虑每天两次进行RIOMET ER 1,000 mg（10 mL）的试验。如果需要更高剂量，则如上所述，以每日总剂量最多2,550 mg（25.5 mL）的总每日剂量改用盐酸二甲双胍（HCl）。

•

接受盐酸二甲双胍速释治疗的患者可以每天一次，以相同的每日总剂量切换至RIOMET ER，每天一次高达2,000 mg（20 mL）。

小儿用药

•

在随附的RIOMET ER专用定量杯中测量RIOMET ER悬浮液的剂量。

•

重新配制的悬浮液为500 mg / 5 mL [参见剂量和用法（2.5）]。

•

对于10岁及以上的小儿患者，RIOMET ER的推荐起始剂量为每天500 mg（5 mL）口服，每天晚餐一次。

•

在血糖控制和耐受性的基础上，以每周500 mg（5 mL）的增量增加剂量，晚餐时每天最多一次增加2,000 mg（20 mL）。

肾功能不全使用建议

•

在开始RIOMET ER之前和之后定期评估肾功能。

•

估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用RIOMET ER。

•

不建议在eGFR为30至45 mL / min / 1.73 m 2的患者中开始RIOMET ER。

•

在服用eIOFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的RIOMET ER患者中，评估继续治疗的获益风险。

•

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请停用RIOMET ER [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR在30和60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止RIOMET ER；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动RIOMET ER。

药剂师的复原说明

RIOMET ER以口服混悬剂的粉末形式提供，在分配前必须与随附的稀释剂一起复溶。粉末和稀释剂均含有盐酸二甲双胍。

开始之前，请完整阅读这些说明。

圆瓶包装

步骤A从包装盒中取出装有药丸和稀释剂瓶的瓶子以及RIOMET ER剂量杯。如果不使用，请使用：过期日期已过。瓶子看起来已损坏或有缺陷。

步骤B从装有药丸和药物稀释剂瓶的瓶子上取下儿童安全帽（向下推并转动），并保留。

步骤C将装有药丸的药瓶倒入药水稀释瓶中，并丢弃空的药丸瓶（见图1） 。

图1

步骤D用儿童安全帽封闭药物稀释剂瓶。

步骤E沿上下方向连续摇晃药物稀释剂瓶至少2分钟。这对于产品均匀混合很重要。重构的悬浮液为500 mg / 5 mL。

图2

在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下，将重新配制的悬浮液存储在原始瓶中。不要重新包装。

剂型和优势

对于缓释口服混悬液：47.31克盐酸二甲双胍，呈白色至类白色颗粒，白色至类白色稀释剂，用于473 mL瓶装

重构的悬浮液为500 mg / 5 mL，呈白色至类白色悬浮液，含有白色至类白色沉淀

禁忌症

RIOMET ER禁用于以下患者：

•

严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [参见警告和注意事项（5.1）] 。

•

对二甲双胍过敏。

•

急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用RIOMET ER。在诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的经RIOMET ER治疗的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（在良好的血液动力学条件下，可透析的盐酸二甲双胍清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用RIOMET ER并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

•

肾功能不全-上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。

二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和给药方法（2.1），临床药理学（12.3）] ：

•

启动RIOMET ER之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。

•

eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用RIOMET ER [参见禁忌症（4）] 。

•

eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议开始使用RIOMET ER。

•

至少每年在所有服用RIOMET ER的患者中获得eGFR。在有发展为肾功能不全的风险的患者（例如老年人）中，应更频繁地评估肾功能。

•

对于eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的RIOMET ER患者，应评估其继续治疗的益处和风险。

•

药物相互作用-RIOMET ER与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物。考虑对患者进行更频繁的监测。

•

65岁或以上-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。老年患者更频繁地评估肾功能。

•

造影剂的放射学研究-在二甲双胍治疗的患者中使用血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘化造影成像过程时或之前停止RIOMET ER；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始RIOMET ER。

•

手术和其他程序-在手术或其他程序中禁食和输液可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用RIOMET ER。

•

低氧状态-二甲双胍相关的乳酸性酸中毒在上市后的几个案例中都发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，并可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请中断RIOMET ER。

•

过量摄入酒精-酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。接受RIOMET ER时应警告患者不要过量饮酒。

•

肝功能不全-肝功能不全患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用RIOMET ER。

维生素B12缺乏症

在盐酸二甲双胍片治疗29周的临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年测量RIOMET ER患者的血液学参数和间隔2-3年的维生素B 12并处理任何异常[见不良反应（6.1）]。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，RIOMET ER可能会增加发生低血糖的风险。因此，与RIOMET ER组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或促胰岛素药以降低低血糖的风险[请参阅药物相互作用（7）]。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

•

乳酸性酸中毒[见盒装警告和注意事项（5.1）]

•

维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.2）]

•

低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3）]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

二甲双胍立即释放

在一项针对2型糖尿病患者的二甲双胍速释片临床试验中，共有141名患者接受了每日高达2,550 mg的二甲双胍速释片。表1列出了超过5％的二甲双胍速释片治疗的患者发生的不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见。

表1：2型糖尿病患者中发生的二甲双胍临床试验中发生的不良反应比安慰剂多5％以上

腹泻导致6％的患者停用二甲双胍速释片。此外，在接受二甲双胍速释片治疗的患者中，有以下不良反应的报道为≥1％至≤5％，与安慰剂相比，二甲双胍速释片的发生率更高：粪便异常，低血糖，肌痛，头晕，呼吸困难，指甲疾病，皮疹，出汗增加，味觉障碍，胸部不适，发冷，流感综合症，潮红，心慌。

在为期29周的二甲双胍速释片临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。

小儿患者

在二甲双胍治疗儿科2型糖尿病患者的临床试验中，不良反应的特征与成人相似。

二甲双胍延长发布

在安慰剂对照试验中，向781名患者服用二甲双胍缓释片。表2列出了超过5％的二甲双胍缓释片患者中发生的不良反应，与安慰剂治疗的患者相比，这种不良反应在二甲双胍缓释片中更为常见。

表2：2型糖尿病患者盐酸二甲双胍缓释片临床试验的不良反应发生率大于安慰剂，且高于安慰剂，发生率大于5％

*在盐酸二甲双胍缓释片中的反应比安慰剂治疗的患者更常见。

腹泻导致0.6％的患者停用盐酸二甲双胍缓释片。此外，在盐酸二甲双胍缓释片中≥1.0％至≤5.0％发生以下不良反应，与安慰剂相比，盐酸二甲双胍缓释片更常见：腹痛，便秘，腹胀，消化不良/烧心，肠胃气胀，头晕，头痛，上呼吸道感染，味觉障碍。

上市后经验

在批准使用二甲双胍的过程中已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

上市后使用二甲双胍已报道了胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

表3列出了与RIOMET ER具有临床意义的药物相互作用。

表3：与RIOMET ER的临床上重要的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇中二甲双胍的数据有限，不足以确定主要与出生缺陷或流产有关的药物相关风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。

根据器官表面积，在器官形成期间分别以2550毫克临床剂量的2倍和5倍剂量给怀孕的Sprague Dawley大鼠和兔子服用二甲双胍时，未观察到不利的发育影响[参见数据] 。

HbA1C> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6％至10％，HbA1C> 10的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。不良控制的糖尿病会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和严重的先天缺陷，流产或妊娠期间使用二甲双胍对母亲或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

当以高达600 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠和兔子服用时，盐酸二甲双胍不会对发育结果产生不利影响。根据大鼠和兔子的体表面积比较，这分别代表2,550 mg临床剂量的约2倍和5倍。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

风险摘要

有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对RIOMET ER的临床需求以及RIOMET ER或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集到的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

已确定RIOMET ER作为饮食和运动的辅助剂以改善10岁及以上的2型糖尿病小儿患者的血糖控制的安全性和有效性。 RIOMET ER用于此适应症的证据来自对成人二甲双胍HCl速释片进行充分且严格控制的研究的证据，以及来自10至16岁小儿患者使用二甲双胍HCl速释片的对照临床研究的其他数据2型糖尿病[见临床研究（14.1）] 。

对于年龄小于10岁的小儿患者，尚未确定RIOMET ER的安全性和有效性。

老人用

盐酸二甲双胍速释片和HCl缓释片的对照临床研究未包括足够多的老年患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[见警告和注意事项（5.1）] 。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 RIOMET ER禁用于严重肾功能不全，肾小球滤过率估计值（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者[参见剂量和用法（2.3），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1），以及临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用RIOMET ER [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

过量

盐酸二甲双胍发生过量，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的病例发生了低血糖症，但尚未发现与盐酸二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（5.1）] 。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

Riomet口服混悬液说明

RIOMET ER（盐酸二甲双胍缓释口服混悬液）是一种双胍。盐酸二甲双胍的化学名称为N ， N-二甲基亚氨基二碳亚氨基二酰胺盐酸盐。结构式如下所示：

盐酸二甲双胍（USP）是一种白色结晶粉末，分子式为C 4 H 11 N 5 •HCl，分子量为165.62。自由溶于水，微溶于醇；几乎不溶于丙酮和二氯甲烷。二甲双胍的pK a为12.4。 1％盐酸二甲双胍USP的pH值为6.37至6.53。

RIOMET ER具有以下功能：

•

16盎司圆瓶包装，在药丸瓶中装有白色至类白色小丸，其中含有37.85 g盐酸二甲双胍（相当于29.52 g二甲双胍碱），白色至白色分散体，其中含有9.46 g盐酸二甲双胍（相当于7.38 g二甲双胍碱）用于配制的药物稀释瓶。

复溶后，口服混悬液的体积为473.12 mL（16盎司），其中包含500 mg / 5mL盐酸二甲双胍，相当于389.95 mg二甲双胍碱。

口服混悬液包括以下非活性成分：羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，癸二酸二丁酯，乙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，对羟基苯甲酸甲酯，微晶纤维素，对羟基苯甲酸丙酯，三氯蔗糖，草莓味FL＃28082（调味成分，丙烯二醇和甘油）黄原胶和木糖醇。

Riomet口服混悬剂-临床药理学

作用机理

二甲双胍是一种降糖药，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药代动力学

吸收性

在高脂餐中对健康成年男性受试者（N = 52）单次口服RIOMET ER 500 mg / 5 mL（剂量：750 mg）后，平均C max和AUC 0-t值为815 ng / mL和7694 ng•hr / mL（表4）。 T max的中位数为4.5小时，范围为3.5到6.5小时。

食物的影响：在同一研究中，在标准化的高脂肪，高热量早餐（含蛋白质约150 kcal，碳水化合物约250 kcal和脂肪约500 kcal）之后，给予RIOMET ER 500 mg / 5 mL对二甲双胍的AUC有影响；但是，与禁食条件下的剂量相比，C max降低了约20％（表4）。中位数t最大是1小时供给条件下相比，禁食条件延迟。

在禁食和进食条件下观察到的消除半衰期（t 1/2 ）相似。

表4：单剂量750 mg RIOMET ER 500 mg / 5 mL的药代动力学参数

体外酒精相互作用：一项体外溶出研究表明，当在培养基中使用5-40％酒精含量进行测试时，二甲双胍从RIOMET ER释放的速率加快。二甲双胍在悬浮液中的溶解速率随酒精含量的增加而增加。

分配

单次口服750毫克RIOMET ER后，二甲双胍的表观平均分布体积（V / F）为596±173L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。

代谢

在正常受试者中进行静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。

消除

肾清除率（见表5）约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特定人群

肾功能不全

在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾清除率降低（见表5） [见剂量和用法（2.3），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和使用在特定人群中（8.6）] 。

肝功能不全

肝功能不全患者尚未进行二甲双胍的药代动力学研究[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.7）]。

老年医学

盐酸二甲双胍速释片在健康老年受试者中的受控药代动力学研究的有限数据表明，与健康年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，C max升高。看起来二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的（见表5）。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.5）] 。

表5：单次或多次口服盐酸二甲双胍速释片后选择的平均（±SD）二甲双胍药代动力学参数

a除多剂量研究的前18剂外，所有剂量均禁食

b血浆峰值浓度

c血浆浓度达到峰值的时间

d五项研究的综合结果（平均数）：平均年龄32岁（范围23至59岁）

Ë动力学研究做了以下剂量19，给出空腹

f老年受试者，平均年龄71岁（范围65至81岁）

g CL cr =肌酐清除率标准化为1.73 m 2的身体表面积

儿科

尚未在儿科人群中对RIOMET ER进行药代动力学研究。服用含食物的口服口服二甲双胍盐酸盐500 mg速释片后，小儿2型糖尿病患者（12至16岁）与性别和体重相匹配的二甲双胍C max和AUC几何平均差异小于5％。健康成人（20至45岁），均具有正常的肾功能。

性别

根据性别进行分析时，正常受试者与2型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无显着差异（男性= 19，女性= 16）。

种族

尚未根据种族对二甲双胍药代动力学参数进行研究。

药物相互作用

药物相互作用的体内评估

表6：共同给药对血浆二甲双胍全身暴露的影响

1。

腹泻导致6％的患者停用盐酸二甲双胍片。此外，在用盐酸二甲双胍片治疗的患者中，发生下列不良反应的比例在1％至5％以下，与安慰剂相比，更常见：大便异常，低血糖，肌痛，头晕，呼吸困难，指甲病，皮疹，出汗增多，味觉障碍，胸部不适，畏寒，流感综合症，潮红，心慌。

2。

小儿患者

3。

在盐酸二甲双胍药片用于2型糖尿病小儿患者的临床试验中，不良反应的特征与成人相似。

4。

实验室测试

5，

维生素B 12浓度

6。

在盐酸二甲双胍片治疗29周的临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平以下。

上市后经验

•

在批准使用二甲双胍的过程中已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•

上市后使用二甲双胍已报道了胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

1。

表2列出了与Riomet具有临床意义的药物相互作用。

2。

表2：与Riomet具有临床意义的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

1。

风险摘要

2。

孕妇使用Riomet的数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。

3。

将二甲双胍在器官发生期间分别以高达2,550 mg临床剂量的2倍和5倍剂量（基于体表面积）给怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用时，未观察到不利的发育作用[参见数据] 。

4。

HbA1C> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6％至10％，HbA1C> 10的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

5，

临床注意事项

6。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

7。

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的母亲风险。不良控制的糖尿病会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

8。

数据

9。

人数据

10。

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和严重的先天缺陷，流产或妊娠期间使用二甲双胍对母亲或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

11。

动物资料

12

当以高达600 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠和兔子服用时，盐酸二甲双胍不会对发育结果产生不利影响。根据大鼠和兔子的体表面积比较，这分别代表2,550 mg临床剂量的约2倍和5倍。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

•

风险摘要

•

有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Riomet的临床需求以及Riomet或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

•

数据

•

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集到的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

•

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为Riomet的治疗可能会导致一些无排卵妇女排卵。

儿科用

1。

在10至16岁的儿科患者中，已确定Riomet治疗2型糖尿病的安全性和有效性。不足10岁的小儿患者尚未确定Riomet的安全性和有效性。

2。

成年人对盐酸二甲双胍片的充分和良好对照研究的证据，以及对儿童二甲双胍HCl片的对照临床研究的其他证据，支持在10至16岁的儿科患者中使用Riomet治疗2型糖尿病10至16岁的2型糖尿病患者在血糖控制方面的反应与成人相似[见临床研究（14）] 。在这项研究中，不良反应与成人中描述的相似。建议最大每日剂量为2,000 mg Riomet。 [参见剂量和用法（2.2） 。]

老人用

1。

盐酸二甲双胍片剂的对照临床研究未包括足够多的老年患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[见警告和注意事项（5.1） ]。

肾功能不全

•

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 Riomet在严重肾功能不全，肾小球滤过率估计值（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者中禁用[见剂量和给药方法（2.3），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

•

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用Riomet。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

过量

•

发生了盐酸二甲双胍过量的情况，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（5.1） ]。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

Riomet说明

Riomet口服溶液含有单盐酸盐形式的双胍类降糖药二甲双胍。盐酸二甲双胍是N ， N-二甲基亚氨基二碳二亚氨基二酰胺盐酸盐。结构式如下：

盐酸二甲双胍（USP）是一种白色结晶粉末，分子式为C 4 H 11 N 5 •HCl，分子量为165.62。盐酸二甲双胍（USP）2.0克溶于20毫升水。二甲双胍的pK a为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。易溶于水；微溶于乙醇；几乎不溶于丙酮和二氯甲烷。

Riomet（樱桃味）每5毫升含500毫克盐酸二甲双胍（相当于389.93毫克二甲双胍）和以下非活性成分：人造樱桃香精，盐酸，碳酸氢钾，纯净水，糖精钙和木糖醇。

Riomet（草莓味）每5毫升含有500毫克盐酸二甲双胍（相当于389.93毫克二甲双胍）和以下非活性成分：盐酸，N＆A草莓香精（丙二醇和甘油），碳酸氢钾，纯净水，三氯蔗糖和木糖醇。

Riomet-临床药理学

作用机理

•

二甲双胍是一种降糖药，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药代动力学

1。

在健康志愿者中进行的两项药代动力学研究，与在空腹和进食条件下与盐酸二甲双胍片比较，评估了Riomet的生物利用度，发现在空腹或进食条件下，Riomet的吸收速率和吸收程度与盐酸二甲双胍相当。 （请参阅表3）。

1。

T检验产品（Riomet）

2。

R参考产品（盐酸二甲双胍即时释放片）

3。

使用500 mg至1,500 mg和850 mg至2,550 mg盐酸二甲双胍单次口服剂量的研究表明，剂量增加时缺乏剂量比例，这是由于吸收减少而不是消除的改变所致。在二甲双胍的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1 mcg / mL。

4。

食物的影响：食物效果研究评估了健康志愿者中高脂/高热量餐和低脂/低热量餐对Riomet生物利用度的影响，与禁食相比。与在禁食状态下的给药相比，低脂/低热量餐和高脂/高热量餐的吸收程度分别增加了约16％和13％。高脂肪/高卡路里和低脂肪/低卡路里餐的吸收速率和程度相似。禁食条件下的平均t max为2.5小时，而低脂/低热量餐和高脂/高热量餐的平均t max为3.9小时（见表4）。

1。

分配

2。

单次口服850 mg盐酸二甲双胍后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。

3。

代谢

4。

在正常受试者中进行静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。

5，

消除

6。

肾清除率（见表5）约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

7。

特定人群

8。

肾功能不全

9。

在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾清除率降低（见表5）[见剂量和用法（2.3），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和使用在特定人群中（8.6） ]。

10。

肝功能不全

11。

肝功能不全患者尚未进行二甲双胍的药代动力学研究[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.7） ] 。

12

老年医学

13

在健康的老年受试者中，盐酸二甲双胍药片的受控药代动力学研究的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，C max升高。看起来二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的（见表5）。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.5） ]。

14。

表5：按照盐酸二甲双胍片的单次或多次口服剂量选择平均（±SD）二甲双胍药代动力学参数

1。

a除多剂量研究的前18剂外，所有剂量均禁食

2。

b峰值血浆浓度

3。

c达到血浆峰值浓度的时间

4。

d五项研究的综合结果（平均数）：平均年龄32岁（范围23至59岁）

5，

禁食19剂后进行的动力学研究

6。

f老年受试者，平均年龄71岁（范围65至81岁）

7。

g CLcr =肌酐清除率标准化为1.73 m 2的身体表面积

8。

儿科

9。

服用含食品的口服口服二甲双胍HCl 500 mg片剂后，小儿2型糖尿病患者（12至16岁）与性别和体重相匹配的健康成年人（几何平均二甲双胍C max和AUC的差异小于5％）（ 20至45岁），肾功能均正常。

10。

性别

11。

根据性别进行分析时，正常受试者与2型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无显着差异（男性= 19，女性= 16）。

12

种族

13

尚未根据种族对二甲双胍药代动力学参数进行研究。

14。

药物相互作用

15

体内药物相互作用的评估

16。

表6：共同给药药物对血浆二甲双胍全身暴露的影响