Agenerase说明

Agenerase（amprenavir）是人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶的抑制剂。安普那韦的化学名称为（3 S ）-四氢-3-呋喃基N -[（1 S ，2 R ）-3-（4-氨基-N-异丁基苯磺酰胺基）-1-苄基-2-羟丙基]氨基甲酸酯。 Amprenavir是具有（3 S ）（1 S ，2 R ）构型的单一立体异构体。其分子式为C 25 H 35 N 3 O 6 S，分子量为505.64。它具有以下结构式：

Amprenavir是白色至米黄色固体，在25°C下的水中溶解度约为0.04 mg / mL。

Agenerase胶囊可口服。每个50毫克的胶囊包含非活性成分d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS），聚乙二醇400（PEG 400）246.7毫克和丙二醇19毫克。胶囊壳包含非活性成分d-山梨糖醇和脱水山梨糖醇溶液，明胶，甘油和二氧化钛。明胶软胶囊上印有食用红色墨水。每个50毫克的Agenerase胶囊均含有TPGS形式的36.3 IU维生素E。成人每日推荐剂量的Agennerase中维生素E的总量为1,744 IU。

微生物学

作用机理

Amprenavir是HIV-1蛋白酶的抑制剂。 Amprenavir与HIV-1蛋白酶的活性位点结合，从而阻止了病毒gag和gag-pol多蛋白前体的加工，从而导致了未感染的非传染性病毒颗粒的形成。

体外抗病毒活性

在急性和慢性感染的淋巴母细胞系（MT-4，CEM-CCRF，H9）和外周血淋巴细胞中，均评价了氨普那韦对HIV-1 IIIB的体外抗病毒活性。在急性感染的细胞中，氨普那韦的50％抑制浓度（IC 50 ）为0.012至0.08μM，在慢性感染的细胞中为0.41μM（1μM= 0.50 mcg / mL）。 Amprenavir与abacavir，zidovudine，didanosine或saquinavir组合表现出协同的抗HIV-1活性，并在体外与茚地那韦，nelfinavir和ritonavir组合使用相加的抗HIV-1活性。这些药物组合尚未在人体中进行充分研究。尚不确定氨普那韦的体外抗HIV-1活性与人类对HIV-1复制的抑制之间的关系。

抵抗性

已从体外选择对氨普那韦敏感性降低的HIV-1分离株，并从接受氨普那韦治疗的患者中获得。对接受安普那韦治疗的患者分离株的基因型分析表明，HIV-1蛋白酶基因发生突变，导致氨基酸替换主要发生在V32I，M46I / L，I47V，I50V，I54L / M和I84V位置，以及p7 / p1和p1 / p6 gag裂解位点。对来自21位有核苷逆转录酶抑制剂（NRTI-）经历的蛋白酶抑制剂未治疗患者的HIV-1分离物的表型分析，这些患者接受安普那韦与NRTIs联合治疗16至48周，从15例患者中分离出4至17-与野生型病毒相比，在体外对氨普那韦的敏感性降低了三倍。表现出安普那韦敏感性降低的临床分离株具有一个或多个与安普那韦相关的突变。与氨普那韦治疗相关的基因型和表型改变的临床相关性正在评估中。

交叉电阻

已经观察到蛋白酶抑制剂之间HIV-1交叉抗性的不同程度。 15株耐氨普那韦的分离株中有5株对利托那韦的敏感性降低了4至8倍。但是，耐氨普那韦的分离株对茚地那韦或沙奎那韦敏感。

Agenerase-临床药理学

成人药代动力学

在每天两次单次口服剂量150至1,200 mg和多次口服剂量300至1,200 mg后，已在无症状，HIV感染的成年患者中研究了氨普那韦的药代动力学特性。

口服HIV-1感染的患者口服安普那韦后，其吸收迅速达到峰值浓度（T max ），通常在单次口服后1至2小时。尚未确定氨普那韦在人体内的绝对口服生物利用度。

在150到1200 mg之间的单次口服剂量后，血浆浓度与时间曲线下面积的增加（AUC）略大于剂量比例。 3周给药后，AUC的增加与剂量成正比，每天两次，剂量从300到1,200 mg。表1显示了每天两次将1,200毫克氨普那韦对HIV感染的受试者给药3周后的药代动力学参数。

在健康成年人中评估了Agenerase胶囊和口服溶液的相对生物利用度。与胶囊相比，Agenerase口服溶液的生物利用度低14％。

食物对口服吸收的影响：在健康志愿者的禁食和进食状态下评估了Agenerase胶囊的相对生物利用度（标准高脂餐：967大卡，67克脂肪，33克蛋白质，58克碳水化合物）。与禁食状态相比，在进食状态下单次服用1200 mg氨普那韦的剂量与C max （进食：6.18±2.92 mcg / mL，禁食：9.72±2.75 mcg / mL），T max （进食）的变化有关。 ：1.51±0.68，禁食：1.05±0.63）和AUC0- ∞（进食：22.06±11.6mcg•hr / mL，禁食：28.05±10.1mcg•hr / mL）。 Agenerase可以带或不带食物一起服用，但不应与高脂餐一起服用（请参阅剂量和用法）。

分布：在健康成人受试者中，表观分布体积（V z / F）约为430L。体外与血浆蛋白的结合约为90％。高亲和力安普那韦结合蛋白是α-1 -酸糖蛋白（AAG）。安普那韦在红细胞中的分配很低，但随着安普那韦浓度的增加而增加，这反映了较高浓度的未结合药物的量较高。

代谢： Amprenavir在肝脏中被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶系统代谢。 2种主要代谢物是由四氢呋喃和苯胺部分的氧化产生的。氧化代谢产物的葡萄糖醛酸结合物已被鉴定为尿和粪便中的次要代谢产物。

消除：尿液和粪便中不变的安普那韦的排泄极少。单次服用14 C-amprenavir的大约14％和75％分别被认为是尿液和粪便中的放射性碳。两种代谢物占粪便样品中放射性碳的90％以上。安普那韦的血浆消除半衰期为7.1至10.6小时。

特殊人群

肝功能不全：已经研究了使用单次600毫克口服剂量的成年肝功能受损患者的Agenerase。与健康志愿者（12.00±4.38 mcg•hr / mL）相比，中度肝硬化患者的AUC0- ∞（25.76±14.68 mcg•hr / mL）明显更高。与健康志愿者（AUC 0- ∞）相比，严重肝硬化患者的AUC 0- ∞和C max明显更高（AUC 0- ∞：38.66±16.08 mcg•hr / mL； C max ：9.43±2.61 mcg / mL） ：12.00±4.38mcg•hr / mL； C max ：4.90±1.39mcg / mL）。肝功能受损的患者需要调整剂量（参见剂量和管理）。

肾功能不全：尚未研究成年患者肾功能损害对氨普那韦消除的影响。肾脏清除未改变的氨普那韦占给药剂量的<3％。

儿科患者：在84例儿科患者中，单次或重复使用Agenerase胶囊或口服溶液后，已经研究了氨普那韦的药代动力学。年龄在4至12岁之间的20名受HIV-1感染的儿童使用25 mg或150 mg胶囊接受了5 mg / kg至20 mg / kg的单剂。安普那韦的C max与剂量的增加成比例地小于。在5至20 mg / kg的剂量下，AUC 0- ∞成比例增加。液体制剂的氨普那韦的生物利用度比胶囊低14％。因此Agenerase胶囊和Agenerase口服液不可按毫克/毫克互换。

4岁以下的婴儿和儿童禁用Agenerase口服溶液，因为大量的赋形剂丙二醇有潜在的毒性危险。请参阅有关Agenerase口服液的完整处方信息，以获取完整信息。

*出价的AUC是0到12小时，而tid是0到8小时，因此C avg是比较曝光的更好方法。

老年患者：尚未在65岁以上的患者中研究过氨普那韦的药代动力学。

性别：男性和女性之间安普那韦的药代动力学没有差异。

种族：黑人和非黑人之间安普那韦的药代动力学没有差异。

药物相互作用

另请参见禁忌症，警告和注意事项：药物相互作用。

Amprenavir通过细胞色素P450酶系统在肝脏中代谢。 Amprenavir抑制CYP3A4。并用CYP3A4的底物，抑制剂或诱导剂，或由CYP3A4代谢的潜在有毒药物时，应谨慎使用。 Amprenavir不抑制CYP2D6，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1或尿苷葡萄糖醛酸糖基转移酶（UDPGT）。

药物相互作用研究是使用安普那韦胶囊和其他可能同时给药的药物或通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行的。表3（其他药物对氨普那韦的影响）和表4（氨普那韦对其他药物的影响）总结了氨普那韦共同给药对AUC，C max和C min的影响。有关临床建议的信息，请参见注意事项。

*基于总药物浓度。

†与相同患者中安普那韦1200 mg bid相比。

•中位数变化百分比；没有报告置信区间。

↑=增加； ↓=减少； ↔=无变化（↑或↓<10％）； NA = C分钟，未为单剂量研究计算。

*中位数变化百分比；没有报告置信区间。

↑=增加； ↓=减少;↔=无变化（↑或↓<10％）; NA = C分钟，未为单次剂量研究计算； ND =无法确定相互作用，因为C min低于定量下限。

根据历史数据，在接受两种药物治疗的受试者中，安普那韦对阿巴卡韦没有影响。

使用与历史数据的比较评估了氨普那韦对接受两种药物治疗的受试者中其他HIV蛋白酶抑制剂的总药物浓度的影响。伴随用氨普瑞那韦，Indinavir稳态C max ，AUC和C min分别降低了22％，38％和27％。首次给药后，C max和AUC下降相似。伴随用氨普那韦使沙奎那韦稳态C max ，AUC和C min分别增加21％，减少19％和减少48％。伴随用氨普那韦使奈非那韦稳态C max ，AUC和C min分别增加12％，15％和14％。

氨普那韦和美沙酮的共同给药可以降低美沙酮的血浆水平。

与不匹配的历史对照组相比，氨普那韦和美沙酮的共同给药导致血清氨普那韦AUC，C max和C min分别降低30％，27％和25％。

有关临床建议的信息，请参阅预防措施：药物相互作用。

Agenerase的适应症和用法

指示使用Agenerase（amprenavir）与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。

开始使用Agenerase治疗时应考虑以下几点：

在一项NRTI经验丰富，蛋白酶抑制剂未治疗的患者的研究中，发现Agenerase的疗效显着低于茚地那韦（请参阅临床研究说明）。

轻度至中度的胃肠道不良事件主要在治疗的前12周内终止了Agenerase的停用（请参阅“不良反应”）。

尚无经验的蛋白酶抑制剂患者对使用Agenerase治疗的反应的数据。

临床研究说明

PROAB3001是一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，比较了使用Agenerase胶囊（每日1,200 mg两次）加拉米夫定（每天150 mg两次）加齐多夫定（每天300 mg两次）与拉米夫定（每天150 mg两次）的比较）加齐多夫定（300 mg每天两次）在232例患者中。经过24周的治疗，分配给Agenerase / zidovudine / lamivudine的患者中有53％的HIV-1 RNA <400拷贝/ mL。到第48周，抗病毒反应率为41％。经过24周的治疗，接受齐多夫定/拉米夫定治疗的患者中有11％的HIV-1 RNA <400拷贝/ mL。第24周后的抗病毒反应无法解释，因为大多数患者停止或改变了其抗逆转录病毒疗法。

PROAB3006是一项随机，开放标签的多中心研究，在504名接受过NRTI治疗，未使用蛋白酶抑制剂的患者中，年龄为37岁，比较了Agenerase胶囊（每日两次，每次1,200 mg）加NRTIs与茚地那韦（每8小时800 mg）和NRTIs的治疗效果年（20至71岁），白种人72％，男性80％，CD4细胞计数中位数为404细胞/ mm 3 （范围9至1,706细胞/ mm 3 ），血浆HIV-1 RNA中位数为3.93在基线时记录10个拷贝/ mL（范围2.60至7.01记录10个拷贝/ mL）。经过48周的治疗，安普那韦组的CD4细胞计数中值相对于基线的增加显着低于茚地那韦组，分别为97细胞/ mm 3和144细胞/ mm 3 。在48周内，血浆HIV-1 RNA水平<400拷贝/ mL的患者比例也存在显着差异（见图1和表5）。

图1.到第48周的病毒学应答，PROAB3006 *，†

总结了48周时HIV-1 RNA的状态和中止随机治疗的原因（表5）。

*对应于图1中第48周的费率。

†在第48周或之前发生病毒学故障。

•在分析中被视为治疗失败。

§包括因同意撤回，失去随访，违反规程，违规，怀孕，从未治疗和其他原因而终止。

禁忌症

Agenerase与CYP3A4的清除高度依赖且血浆浓度升高与严重和/或威胁生命的事件有关的药物禁忌使用。这些药物列于表6。

如果将Agenerase与ritonavir并用，则禁忌抗心律不齐药flecainide和propafenone。

由于Agenerase口服溶液中所含大量赋形剂丙二醇有潜在的毒性，因此该制剂在某些患者人群中是禁忌的，在其他人群中应谨慎使用。有关完整信息，请查阅Agenerase口服液的完整处方信息。

先前已证明对本产品任何成分具有临床显着超敏反应的患者禁止使用Agenerase。

警告事项

警报

了解不应该与Agenerase一起服用的药物。

安普那韦和胺碘酮，利多卡因（全身性），三环类抗抑郁药和奎尼丁之间可能发生严重和/或威胁生命的药物相互作用。如果这些试剂与Agenerase一起使用，则建议对这些试剂进行浓度监测（请参阅禁忌症）。

利福平不宜与氨普那韦合用，因为它可使血浆浓度和氨普那韦的AUC降低约90％。

在健康受试者中进行的药物相互作用研究表明，利托那韦显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露，从而导致血清皮质醇浓度显着降低。预计将Agenerase与利托那韦和丙酸氟替卡松同时使用会产生相同的效果。据报道，在接受利托那韦，吸入或经鼻给予丙酸氟替卡松的患者上市后使用期间，全身性类固醇激素作用包括库欣综合征和肾上腺抑制作用。因此，不建议并用丙酸氟替卡松和Agenerase / ritonavir，除非给患者带来的潜在好处超过全身性皮质类固醇副作用的风险（请参阅预防措施：药物相互作用）。

不建议同时使用Agenerase和圣约翰草（贯叶连翘）或含有圣约翰草的产品。蛋白酶抑制剂（包括Agenerase）与圣约翰草的共同给药有望大大降低蛋白酶抑制剂的浓度，并可能导致安普那韦的水平达最佳水平，并导致病毒学应答丧失以及可能对Agenerase或蛋白酶抑制剂的耐药性。

不建议将Agenerase与洛伐他汀或辛伐他汀同时使用。如果将HIV蛋白酶抑制剂（包括Agenerase）与同样通过CYP3A4途径代谢的其他HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，阿托伐他汀）同时使用，应谨慎行事。当艾滋病毒蛋白酶抑制剂（包括安普那韦）与这些药物联合使用时，可能会增加包括横纹肌溶解在内的肌病的风险。

在接受安普那韦的患者中处方西地那非时应特别谨慎。预计将Agenerase与Sildenafil并用会大大增加sildenafil的浓度，并可能导致与sildenafil相关的不良事件增加，包括低血压，视力改变和阴茎异常勃起（请参阅注意事项：患者的药物相互作用和信息，以及有关该药物的完整处方信息西地那非）。

由于Agenerase口服溶液中所含大量赋形剂丙二醇有潜在的毒性，因此该制剂在某些患者人群中是禁忌的，在其他人群中应谨慎使用。有关完整信息，请查阅Agenerase口服液的完整处方信息。

使用Agenerase治疗的患者发生了严重且危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（请参阅ADVERSE REACTIONS）。据报道，使用Agenerase治疗的患者患有急性溶血性贫血。

据报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染患者的上市后监测期间，新发糖尿病，先前存在的糖尿病加剧和高血糖症已有报道。一些患者需要胰岛素或口服降糖药的开始或剂量调整来治疗这些事件。在某些情况下，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖症在某些情况下持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，并且蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

预防措施

一般

Agenerase胶囊和Agenerase口服液不可按毫克/毫克互换（请参阅临床药理学：儿科患者）。

阿普那韦是一种磺酰胺。磺胺类药物与氨普那韦之间存在交叉敏感性的潜力尚不清楚。对于已知磺胺过敏的患者，应谨慎使用Agenerase。

Agenerase主要通过肝脏代谢。当单独或与低剂量利托那韦联合使用时，Agenerase与某些患者的SGOT（AST）和SGPT（ALT）升高有关。给患有肝功能不全的患者服用Agenerase时应格外小心（参见剂量和用法）。在开始使用Agenerase进行治疗之前以及治疗期间应定期进行适当的实验室测试。

Agenerase的配方每天提供高剂量的维生素E（请参阅患者信息，说明以及剂量和管理信息）。长期，大剂量服用维生素E对人的影响尚不明确，尚未在感染HIV的个体中进行专门研究。高剂量的维生素E可能加剧由抗凝治疗或吸收不良引起的维生素K缺乏症的血液凝结缺陷。

血友病患者

有报道用蛋白酶抑制剂治疗血友病A和B的患者自发性出血。在某些患者中，需要额外的VIII因子。在许多报道的病例中，蛋白酶抑制剂的治疗继续或重新开始。蛋白酶抑制剂治疗与这些发作之间没有因果关系。

免疫重建综合症：已报道接受抗逆转录病毒疗法（包括Agenerase）联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和治疗。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/积累，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部消耗，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

脂质升高

单独使用Agenerase或与ritonavir联合治疗导致总胆固醇和甘油三酸酯浓度增加。甘油三酸酯和胆固醇测试应在开始使用Agenerase进行治疗之前以及治疗期间定期进行。血脂异常应在临床上适当处理。有关与Agenerase和HMG-CoA还原酶抑制剂的潜在药物相互作用的更多信息，请参见预防措施表8：已建立的和其他潜在的潜在药物相互作用。

电阻/交叉电阻

由于尚未充分探究蛋白酶抑制剂之间HIV交叉耐药的可能性，因此尚不清楚氨普那韦疗法对随后给药的蛋白酶抑制剂的活性会有什么影响。同样未知的是，先前用其他蛋白酶抑制剂进行的治疗将对氨普那韦的活性产生什么样的影响（参见微生物学）。

给患者的信息

产品的瓶标签上包含对患者和医疗保健提供者的声明：警报：查找有关不应与Agenerase一起服用的药物的信息。可使用Agenerase胶囊的患者包装说明书（PPI）获取患者信息。

与AGENERASE胶囊治疗应该是病人告诫不要因为从AGENERASE口服液大量丙二醇的不良事件的风险增加切换到AGENERASE口服液。请参阅有关Agenerase口服液的完整处方信息，以获取完整信息。

应告知患者Agenerase不能治愈HIV感染，并且他们可能会继续发展机会感染和其他与HIV疾病相关的并发症。目前尚不清楚Agenerase（amprenavir）的长期作用。应该告知患者，目前没有数据表明使用Agenerase疗法可以降低通过性接触将HIV传播给他人的风险。

使用Agenerase时，患者应保持在医生的照料下。应建议患者按规定每天服用Agenerase。 Agenerase必须始终与其他抗逆转录病毒药物联合使用。患者不得在未咨询医生的情况下改变剂量或中止治疗。如果错过了剂量，则患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常计划。但是，如果跳过某个剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

如果患者对磺胺过敏，应告知医生。磺胺类药物与氨普那韦之间存在交叉敏感性的潜力尚不清楚。

Agenerase可能与许多药物相互作用。因此，应建议患者向医生报告使用任何其他处方药或非处方药或草药产品，特别是圣约翰草。

服用抗酸剂（或双羟肌苷的缓冲制剂）的患者应在抗酸剂（或双氧肌苷的缓冲制剂）使用前后至少1小时服用Agenerase。

应告知接受西地那非的患者，其发生西地那非相关不良事件（包括低血压，视力改变和阴茎异常勃起）的风险增加，并应立即向医生报告任何症状。

应指示服用Agenerase的患者不要使用激素避孕药，因为已发现某些避孕药（含有乙炔雌二醇/炔诺酮的避孕药）会降低​​氨普那韦的浓度。因此，应指导接受激素避孕的患者在使用Agenerase的治疗期间使用其他避孕措施。

高脂饮食可能会降低Agenerase的吸收，因此应避免食用。 Agenerase可以与正常脂肪含量的食物一起服用。

应告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者可能会发生体内脂肪的重新分布或积累，并且目前尚不清楚这些疾病的病因和长期健康影响。

应建议成人和儿科患者不要服用补充维生素E，因为Agenerase胶囊和口服溶液的维生素E含量超过参考每日摄入量（成人30 IU，儿科约10 IU）。

实验室测试

在一些患者中，Agennerase和低剂量利托那韦的组合与胆固醇和甘油三酸酯，SGOT（AST）和SGPT（ALT）升高有关。在开始使用Agenerase和ritonavir的联合治疗之前，应定期进行适当的实验室检查，或者在治疗期间发生任何高脂血症的临床体征或症状或肝功能检查升高。对于与利托那韦相关的有关化验改建全面的信息，医生应参阅NORVIR®（利托那韦）的完整处方信息。

药物相互作用

See also CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, and CLINICAL PHARMACOLOGY: Drug Interactions.

Agenerase is an inhibitor of cytochrome P450 3A4 metabolism and therefore should not be administered concurrently with medications with narrow therapeutic windows that are substrates of CYP3A4. There are other agents that may result in serious and/or life-threatening drug interactions (see CONTRAINDICATIONS and WARNINGS).

* See CLINICAL PHARMACOLOGY for magnitude of interaction, Tables 3 and 4.

在健康成年人中评估了Agenerase胶囊和口服溶液的相对生物利用度。与胶囊相比，Agenerase口服溶液的生物利用度低14％。

食物对口服吸收的影响：在健康志愿者的禁食和进食状态下评估了Agenerase胶囊的相对生物利用度（标准高脂餐：967大卡，67克脂肪，33克蛋白质，58克碳水化合物）。与禁食状态相比，在进食状态下单次服用1200 mg氨普那韦的剂量与C max （进食：6.18±2.92 mcg / mL，禁食：9.72±2.75 mcg / mL），T max （进食）的变化有关。 ：1.51±0.68，禁食：1.05±0.63）和AUC0- ∞（进食：22.06±11.6mcg•hr / mL，禁食：28.05±10.1mcg•hr / mL）。 Agenerase可以带或不带食物一起服用，但不应与高脂餐一起服用（请参阅剂量和用法）。

分布：在健康成人受试者中，表观分布体积（V z / F）约为430L。体外与血浆蛋白的结合约为90％。高亲和力安普那韦结合蛋白是α-1 -酸糖蛋白（AAG）。安普那韦在红细胞中的分配很低，但随着安普那韦浓度的增加而增加，这反映了较高浓度的未结合药物的量较高。

代谢： Amprenavir在肝脏中被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶系统代谢。 2种主要代谢物是由四氢呋喃和苯胺部分的氧化产生的。氧化代谢产物的葡萄糖醛酸结合物已被鉴定为尿和粪便中的次要代谢产物。

消除：尿液和粪便中不变的安普那韦的排泄极少。单次服用14 C-amprenavir的大约14％和75％分别被认为是尿液和粪便中的放射性碳。两种代谢物占粪便样品中放射性碳的90％以上。安普那韦的血浆消除半衰期为7.1至10.6小时。

特殊人群

肝功能不全：已经研究了使用单次600毫克口服剂量的成年肝功能受损患者的Agenerase。与健康志愿者（12.00±4.38 mcg•hr / mL）相比，中度肝硬化患者的AUC0- ∞（25.76±14.68 mcg•hr / mL）明显更高。与健康志愿者（AUC 0- ∞）相比，严重肝硬化患者的AUC 0- ∞和C max明显更高（AUC 0- ∞：38.66±16.08 mcg•hr / mL； C max ：9.43±2.61 mcg / mL） ：12.00±4.38mcg•hr / mL； C max ：4.90±1.39mcg / mL）。肝功能受损的患者需要调整剂量（参见剂量和管理）。

肾功能不全：尚未研究成年患者肾功能损害对氨普那韦消除的影响。肾脏清除未改变的氨普那韦占给药剂量的<3％。

儿科患者：在84例儿科患者中，单次或重复使用Agenerase胶囊或口服溶液后，已经研究了氨普那韦的药代动力学。年龄在4至12岁之间的20名受HIV-1感染的儿童使用25 mg或150 mg胶囊接受了5 mg / kg至20 mg / kg的单剂。安普那韦的C max与剂量的增加成比例地小于。在5至20 mg / kg的剂量下，AUC 0- ∞成比例增加。液体制剂的氨普那韦的生物利用度比胶囊低14％。因此Agenerase胶囊和Agenerase口服液不可按毫克/毫克互换。

4岁以下的婴儿和儿童禁用Agenerase口服溶液，因为大量的赋形剂丙二醇有潜在的毒性危险。请参阅有关Agenerase口服液的完整处方信息，以获取完整信息。

*出价的AUC是0到12小时，而tid是0到8小时，因此C avg是比较曝光的更好方法。

老年患者：尚未在65岁以上的患者中研究过氨普那韦的药代动力学。

性别：男性和女性之间安普那韦的药代动力学没有差异。

种族：黑人和非黑人之间安普那韦的药代动力学没有差异。

药物相互作用

另请参见禁忌症，警告和注意事项：药物相互作用。

Amprenavir通过细胞色素P450酶系统在肝脏中代谢。 Amprenavir抑制CYP3A4。并用CYP3A4的底物，抑制剂或诱导剂，或由CYP3A4代谢的潜在有毒药物时，应谨慎使用。 Amprenavir不抑制CYP2D6，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1或尿苷葡萄糖醛酸糖基转移酶（UDPGT）。

药物相互作用研究是使用安普那韦胶囊和其他可能同时给药的药物或通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行的。表3（其他药物对氨普那韦的影响）和表4（氨普那韦对其他药物的影响）总结了氨普那韦共同给药对AUC，C max和C min的影响。有关临床建议的信息，请参见注意事项。

*基于总药物浓度。

†与相同患者中安普那韦1200 mg bid相比。

•中位数变化百分比；没有报告置信区间。

↑=增加； ↓=减少； ↔=无变化（↑或↓<10％）； NA = C分钟，未为单剂量研究计算。

*中位数变化百分比；没有报告置信区间。

↑=增加； ↓=减少;↔=无变化（↑或↓<10％）; NA = C分钟，未为单次剂量研究计算； ND =无法确定相互作用，因为C min低于定量下限。

根据历史数据，在接受两种药物治疗的受试者中，安普那韦对阿巴卡韦没有影响。

使用与历史数据的比较评估了氨普那韦对接受两种药物治疗的受试者中其他HIV蛋白酶抑制剂的总药物浓度的影响。伴随用氨普瑞那韦，Indinavir稳态C max ，AUC和C min分别降低了22％，38％和27％。首次给药后，C max和AUC下降相似。伴随用氨普那韦使沙奎那韦稳态C max ，AUC和C min分别增加21％，减少19％和减少48％。伴随用氨普那韦使奈非那韦稳态C max ，AUC和C min分别增加12％，15％和14％。

氨普那韦和美沙酮的共同给药可以降低美沙酮的血浆水平。

与不匹配的历史对照组相比，氨普那韦和美沙酮的共同给药导致血清氨普那韦AUC，C max和C min分别降低30％，27％和25％。

有关临床建议的信息，请参阅预防措施：药物相互作用。

Agenerase的适应症和用法

指示使用Agenerase（amprenavir）与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。

开始使用Agenerase治疗时应考虑以下几点：

在一项NRTI经验丰富，蛋白酶抑制剂未治疗的患者的研究中，发现Agenerase的疗效显着低于茚地那韦（请参阅临床研究说明）。

轻度至中度的胃肠道不良事件主要在治疗的前12周内终止了Agenerase的停用（请参阅“不良反应”）。

尚无经验的蛋白酶抑制剂患者对使用Agenerase治疗的反应的数据。

临床研究说明

PROAB3001是一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，比较了使用Agenerase胶囊（每日1,200 mg两次）加拉米夫定（每天150 mg两次）加齐多夫定（每天300 mg两次）与拉米夫定（每天150 mg两次）的比较）加齐多夫定（300 mg每天两次）在232例患者中。经过24周的治疗，分配给Agenerase / zidovudine / lamivudine的患者中有53％的HIV-1 RNA <400拷贝/ mL。到第48周，抗病毒反应率为41％。经过24周的治疗，接受齐多夫定/拉米夫定治疗的患者中有11％的HIV-1 RNA <400拷贝/ mL。第24周后的抗病毒反应无法解释，因为大多数患者停止或改变了其抗逆转录病毒疗法。

PROAB3006是一项随机，开放标签的多中心研究，在504名接受过NRTI治疗，未使用蛋白酶抑制剂的患者中，年龄为37岁，比较了Agenerase胶囊（每日两次，每次1,200 mg）加NRTIs与茚地那韦（每8小时800 mg）和NRTIs的治疗效果年（20至71岁），白种人72％，男性80％，CD4细胞计数中位数为404细胞/ mm 3 （范围9至1,706细胞/ mm 3 ），血浆HIV-1 RNA中位数为3.93在基线时记录10个拷贝/ mL（范围2.60至7.01记录10个拷贝/ mL）。经过48周的治疗，安普那韦组的CD4细胞计数中值相对于基线的增加显着低于茚地那韦组，分别为97细胞/ mm 3和144细胞/ mm 3 。在48周内，血浆HIV-1 RNA水平<400拷贝/ mL的患者比例也存在显着差异（见图1和表5）。

图1.到第48周的病毒学应答，PROAB3006 *，†

总结了48周时HIV-1 RNA的状态和中止随机治疗的原因（表5）。

*对应于图1中第48周的费率。

†在第48周或之前发生病毒学故障。

•在分析中被视为治疗失败。

§包括因同意撤回，失去随访，违反规程，违规，怀孕，从未治疗和其他原因而终止。

禁忌症

Agenerase与CYP3A4的清除高度依赖且血浆浓度升高与严重和/或威胁生命的事件有关的药物禁忌使用。这些药物列于表6。

如果将Agenerase与ritonavir并用，则禁忌抗心律不齐药flecainide和propafenone。

由于Agenerase口服溶液中所含大量赋形剂丙二醇有潜在的毒性，因此该制剂在某些患者人群中是禁忌的，在其他人群中应谨慎使用。有关完整信息，请查阅Agenerase口服液的完整处方信息。

先前已证明对本产品任何成分具有临床显着超敏反应的患者禁止使用Agenerase。

警告事项

警报

了解不应该与Agenerase一起服用的药物。

安普那韦和胺碘酮，利多卡因（全身性），三环类抗抑郁药和奎尼丁之间可能发生严重和/或威胁生命的药物相互作用。如果这些试剂与Agenerase一起使用，则建议对这些试剂进行浓度监测（请参阅禁忌症）。

利福平不宜与氨普那韦合用，因为它可使血浆浓度和氨普那韦的AUC降低约90％。

在健康受试者中进行的药物相互作用研究表明，利托那韦显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露，从而导致血清皮质醇浓度显着降低。预计将Agenerase与利托那韦和丙酸氟替卡松同时使用会产生相同的效果。据报道，在接受利托那韦，吸入或经鼻给予丙酸氟替卡松的患者上市后使用期间，全身性类固醇激素作用包括库欣综合征和肾上腺抑制作用。因此，不建议并用丙酸氟替卡松和Agenerase / ritonavir，除非给患者带来的潜在好处超过全身性皮质类固醇副作用的风险（请参阅预防措施：药物相互作用）。

不建议同时使用Agenerase和圣约翰草（贯叶连翘）或含有圣约翰草的产品。蛋白酶抑制剂（包括Agenerase）与圣约翰草的共同给药有望大大降低蛋白酶抑制剂的浓度，并可能导致安普那韦的水平达最佳水平，并导致病毒学应答丧失以及可能对Agenerase或蛋白酶抑制剂的耐药性。

不建议将Agenerase与洛伐他汀或辛伐他汀同时使用。如果将HIV蛋白酶抑制剂（包括Agenerase）与同样通过CYP3A4途径代谢的其他HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，阿托伐他汀）同时使用，应谨慎行事。当艾滋病毒蛋白酶抑制剂（包括安普那韦）与这些药物联合使用时，可能会增加包括横纹肌溶解在内的肌病的风险。

在接受安普那韦的患者中处方西地那非时应特别谨慎。预计将Agenerase与Sildenafil并用会大大增加sildenafil的浓度，并可能导致与sildenafil相关的不良事件增加，包括低血压，视力改变和阴茎异常勃起（请参阅注意事项：患者的药物相互作用和信息，以及有关该药物的完整处方信息西地那非）。

由于Agenerase口服溶液中所含大量赋形剂丙二醇有潜在的毒性，因此该制剂在某些患者人群中是禁忌的，在其他人群中应谨慎使用。有关完整信息，请查阅Agenerase口服液的完整处方信息。

使用Agenerase治疗的患者发生了严重且危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（请参阅ADVERSE REACTIONS）。据报道，使用Agenerase治疗的患者患有急性溶血性贫血。

据报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染患者的上市后监测期间，新发糖尿病，先前存在的糖尿病加剧和高血糖症已有报道。一些患者需要胰岛素或口服降糖药的开始或剂量调整来治疗这些事件。在某些情况下，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖症在某些情况下持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，并且蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

预防措施

一般

Agenerase胶囊和Agenerase口服液不可按毫克/毫克互换（请参阅临床药理学：儿科患者）。

阿普那韦是一种磺酰胺。磺胺类药物与氨普那韦之间存在交叉敏感性的潜力尚不清楚。对于已知磺胺过敏的患者，应谨慎使用Agenerase。

Agenerase主要通过肝脏代谢。当单独或与低剂量利托那韦联合使用时，Agenerase与某些患者的SGOT（AST）和SGPT（ALT）升高有关。给患有肝功能不全的患者服用Agenerase时应格外小心（参见剂量和用法）。在开始使用Agenerase进行治疗之前以及治疗期间应定期进行适当的实验室测试。

Agenerase的配方每天提供高剂量的维生素E（请参阅患者信息，说明以及剂量和管理信息）。长期，大剂量服用维生素E对人的影响尚不明确，尚未在感染HIV的个体中进行专门研究。高剂量的维生素E可能加剧由抗凝治疗或吸收不良引起的维生素K缺乏症的血液凝结缺陷。

血友病患者

有报道用蛋白酶抑制剂治疗血友病A和B的患者自发性出血。在某些患者中，需要额外的VIII因子。在许多报道的病例中，蛋白酶抑制剂的治疗继续或重新开始。蛋白酶抑制剂治疗与这些发作之间没有因果关系。

免疫重建综合症：已报道接受抗逆转录病毒疗法（包括Agenerase）联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和治疗。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/积累，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部消耗，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

脂质升高

单独使用Agenerase或与ritonavir联合治疗导致总胆固醇和甘油三酸酯浓度增加。甘油三酸酯和胆固醇测试应在开始使用Agenerase进行治疗之前以及治疗期间定期进行。血脂异常应在临床上适当处理。有关与Agenerase和HMG-CoA还原酶抑制剂的潜在药物相互作用的更多信息，请参见预防措施表8：已建立的和其他潜在的潜在药物相互作用。

电阻/交叉电阻

由于尚未充分探究蛋白酶抑制剂之间HIV交叉耐药的可能性，因此尚不清楚氨普那韦疗法对随后给药的蛋白酶抑制剂的活性会有什么影响。同样未知的是，先前用其他蛋白酶抑制剂进行的治疗将对氨普那韦的活性产生什么样的影响（参见微生物学）。

给患者的信息

产品的瓶标签上包含对患者和医疗保健提供者的声明：警报：查找有关不应与Agenerase一起服用的药物的信息。可使用Agenerase胶囊的患者包装说明书（PPI）获取患者信息。

与AGENERASE胶囊治疗应该是病人告诫不要因为从AGENERASE口服液大量丙二醇的不良事件的风险增加切换到AGENERASE口服液。请参阅有关Agenerase口服液的完整处方信息，以获取完整信息。

应告知患者Agenerase不能治愈HIV感染，并且他们可能会继续发展机会感染和其他与HIV疾病相关的并发症。目前尚不清楚Agenerase（amprenavir）的长期作用。应该告知患者，目前没有数据表明使用Agenerase疗法可以降低通过性接触将HIV传播给他人的风险。

使用Agenerase时，患者应保持在医生的照料下。应建议患者按规定每天服用Agenerase。 Agenerase必须始终与其他抗逆转录病毒药物联合使用。患者不得在未咨询医生的情况下改变剂量或中止治疗。如果错过了剂量，则患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常计划。但是，如果跳过某个剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

如果患者对磺胺过敏，应告知医生。磺胺类药物与氨普那韦之间存在交叉敏感性的潜力尚不清楚。

Agenerase可能与许多药物相互作用。因此，应建议患者向医生报告使用任何其他处方药或非处方药或草药产品，特别是圣约翰草。

服用抗酸剂（或双羟肌苷的缓冲制剂）的患者应在抗酸剂（或双氧肌苷的缓冲制剂）使用前后至少1小时服用Agenerase。

应告知接受西地那非的患者，其发生西地那非相关不良事件（包括低血压，视力改变和阴茎异常勃起）的风险增加，并应立即向医生报告任何症状。

应指示服用Agenerase的患者不要使用激素避孕药，因为已发现某些避孕药（含有乙炔雌二醇/炔诺酮的避孕药）会降低​​氨普那韦的浓度。因此，应指导接受激素避孕的患者在使用Agenerase的治疗期间使用其他避孕措施。

高脂饮食可能会降低Agenerase的吸收，因此应避免食用。 Agenerase可以与正常脂肪含量的食物一起服用。

应告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者可能会发生体内脂肪的重新分布或积累，并且目前尚不清楚这些疾病的病因和长期健康影响。

应建议成人和儿科患者不要服用补充维生素E，因为Agenerase胶囊和口服溶液的维生素E含量超过参考每日摄入量（成人30 IU，儿科约10 IU）。

实验室测试

在一些患者中，Agennerase和低剂量利托那韦的组合与胆固醇和甘油三酸酯，SGOT（AST）和SGPT（ALT）升高有关。在开始使用Agenerase和ritonavir的联合治疗之前，应定期进行适当的实验室检查，或者在治疗期间发生任何高脂血症的临床体征或症状或肝功能检查升高。对于与利托那韦相关的有关化验改建全面的信息，医生应参阅NORVIR®（利托那韦）的完整处方信息。

药物相互作用

另请参见禁忌症，警告和临床药理学：药物相互作用。

Agenerase是细胞色素P450 3A4代谢的抑制剂，因此不应与治疗窗口狭窄的药物同时使用，这些药物是CYP3A4的底物。还有其他药物可能导致严重的和/或威胁生命的药物相互作用（请参阅禁忌症和警告）。

*有关相互作用的大小，请参见临床药理学，表3和表4。