Ruxience

麻醉注射的适应症和用途

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

RUXIENCE（rituximab-pvvr）用于治疗以下成年患者：

• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。
• 先前未经治疗的滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL与一线化疗联合使用，并且在与化疗联合使用对利妥昔单抗产品产生完全或部分反应的患者中，作为单药维持治疗。
• 一线环磷酰胺，长春新碱和泼尼松（CVP）化疗后，非进展性（包括稳定疾病），低级，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。
• 先前未经治疗的弥漫性大B细胞CD20阳性NHL联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松（CHOP）或其他基于蒽环类的化疗方案。

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

RUXIENCE与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）结合使用，可用于治疗先前未治疗和CD20阳性CLL的成年患者。

肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿）和显微多发性血管炎（MPA）

RUXIENCE与糖皮质激素联合使用，可用于治疗成年肉芽肿性多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿）和镜下性多发性血管炎（MPA）的成年患者。

麻醉剂注射剂量和给药

重要剂量信息

仅以静脉内输注方式给药[见剂量和给药方式（2.7） ] 。

请勿静脉推注或推注。 RUXIENCE仅应由具有适当医疗支持的医疗保健专业人员进行管理，以管理与输注相关的严重反应，如果发生这种反应可能会导致死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

每次输注前应进行药物治疗[见剂量和用法（2.6） ] 。

首次输注之前：在开始使用RUXIENCE治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛查所有患者的HBV感染[参见警告和注意事项（5.3） ] 。在第一剂之前获得全血细胞计数（CBC），包括血小板。

在RUXIENCE治疗期间：对于患有淋巴样恶性肿瘤的患者，在RUXIENCE单药治疗期间，在每个RUXIENCE疗程之前都要获取全血细胞计数（CBC），包括差异和血小板计数。在RUXIENCE和化学疗法治疗期间，每周一次至每月一次获得CBC的差异和血小板计数，并且在发生血细胞减少症的患者中更频繁[见不良反应（6.1） ]。对于患有GPA或MPA的患者，在RUXIENCE治疗期间每隔2到4个月获取具有差异和血小板计数的CBC。最终剂量后直至消失，继续监测血细胞减少。

• 第一次输注：以50毫克/小时的速度开始输注。在没有输注毒性的情况下，每30分钟以50 mg / hour的增量增加输注速率，最大为400 mg / hour。
• 随后的输液：
  标准输液：以100毫克/小时的速度开始输液。在没有输注毒性的情况下，以30分钟为间隔，以100 mg /小时的增量增加速率，最大为400 mg /小时。
  对于以前未接受治疗的滤泡性NHL和DLBCL患者：如果患者在第1周期内未经历3或4级输注相关不良事件，则可以在第2周期采用含糖皮质激素的化疗方案进行90分钟输注。
  在前30分钟内以总剂量的20％的速率启动，在接下来的60分钟内以总剂量的剩余80％的速率启动。如果在第2周期中允许90分钟输注，则在施用其余治疗方案时（通过第6或第8周期）可以使用相同的速率。
  在第2周期之前具有临床上显着的心血管疾病或循环淋巴细胞计数≥5,000/ mm 3的患者，不应进行90分钟输注[见临床研究（14.4） ] 。
• 中断输液或减慢与输液相关的反应的输液速度[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1） ]。症状改善后，以先前速度的一半继续输注。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）推荐剂量

根据以下时间表，建议剂量为375 mg / m 2静脉滴注：

• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL
  每周一次，共4或8剂。
• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL的再治疗
  每周一次，共4剂。
• 先前未经治疗的滤泡性CD20阳性B细胞NHL
  在每个化疗周期的第1天最多服用8剂。对于完全或部分缓解的患者，在完成利妥昔单抗产品联合化疗后八周开始RUXIENCE维持治疗。每8周以单剂形式服用RUXIENCE，共12剂。
• 一线CVP化疗后非进展性，低级别，CD20阳性，B细胞NHL
  完成6-8个周期的CVP化疗后，每周一次，每6个月一次，共4剂，最多16剂。
• 弥漫性大型B细胞NHL
  在每个化疗周期的第1天服用最多8滴。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的推荐剂量

建议的剂量为开始FC化疗前一天的375 mg / m 2 ，然后在第2-6个周期的第1天（每28天）为500 mg / m 2 。

推荐剂量作为Zevalin®的成分用于治疗NHL

当用作Zevalin治疗方案的一部分时，根据Zevalin包装说明书注入250 mg / m 2 。有关Zevalin治疗方案的完整处方信息，请参阅Zevalin包装插页。

肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微多发性血管炎（MPA）的推荐剂量

成人活动性GPA / MPA的诱导治疗

• 对于活动性GPA或MPA的患者，每周4次，每周一次以375 mg / m 2静脉输注RUXIENCE。
• 糖皮质激素以每天1000 mg的甲基泼尼松龙的形式静脉注射1至3天，然后根据临床实践口服泼尼松。该方案应在RUXIENCE开始之前或之后的14天内开始，并且可以在RUXIENCE治疗的4周诱导过程中和之后继续。

通过诱导治疗已实现疾病控制的GPA / MPA成人患者的后续治疗

• 根据临床评估，将RUXIENCE分两次服用500毫克静脉输液，间隔两周，然后每6个月服用500毫克静脉输液。
• 如果使用利妥昔单抗产品对活动性疾病进行诱导治疗，则在最后一次利妥昔单抗产品诱导输注后24周内或根据临床评估，在不超过最后一次利妥昔单抗诱导注射后16周内开始RUXIENCE后续治疗产品。
• 如果活动性疾病的诱导治疗与其他标准的护理免疫抑制剂一起使用，则在实现疾病控制后的4周内开始RUXIENCE随访治疗。

预防和预防药物的推荐剂量

每次输注RUXIENCE之前，先用对乙酰氨基酚和抗组胺药进行药物治疗。对于根据90分钟输注速率服用RUXIENCE的患者，应在输注之前进行化疗方案中的糖皮质激素成分的给药[请参见临床研究（14.4） ] 。

对于GPA和MPA患者，建议在每次输注前30分钟静脉内注射100 mg甲基强的松龙或其等效物。

在治疗期间以及治疗后的12个月内，酌情为患有CLL的患者提供吉氏肺孢子虫肺炎（PCP）和疱疹病毒感染的预防性治疗[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

建议在治疗期间以及最后一次RUXIENCE输注后至少6个月内对GPA和MPA的患者进行PCP预防。

管理和储存

使用适当的无菌技术。给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。 RUXIENCE应该是透明至微乳白色，无色至浅棕黄色液体。如果存在颗粒或变色，请勿使用小瓶。

行政

取出必要量的RUXIENCE，并在装有0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖注射液USP的输液袋中稀释至1 mg / mL至4 mg / mL的终浓度。轻轻翻转袋子以混合溶液。请勿与其他药物混合或稀释。丢弃小瓶中任何未使用的部分。

存储

稀释的RUXIENCE溶液可在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下保存24小时。从冷藏中移除后的8小时内完成管理。尚未发现RUXIENCE和聚氯乙烯袋之间存在不兼容性。

剂型和优势

注射剂：RUXIENCE是澄清至微乳白色，无色至浅棕黄色溶液，用于静脉输液：

• 单剂量小瓶中100 mg / 10 mL（10 mg / mL）
• 单剂量小瓶中500 mg / 50 mL（10 mg / mL）

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输注相关反应

利妥昔单抗产品可能引起严重的，包括致命的输注相关反应。严重反应通常在第一次输注期间发生，发作时间为30至120分钟。利妥昔单抗产品诱导的输注相关反应和后遗症包括荨麻疹，低血压，血管性水肿，缺氧，支气管痉挛，肺部浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，心室纤颤，心源性休克，过敏性反应或死亡。

服药前给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。对于GPA和MPA的患者，建议在每次输注前30分钟静脉内注射100 mg甲基强的松龙或其等效物。必要时，向医学管理机构（例如糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂或氧气）进行与输注相关的反应。根据输液相关反应的严重程度和所需的干预措施，可暂时或永久终止RUXIENCE。症状缓解后，以至少50％的速度恢复输液。密切监视以下患者：患有先前存在的心脏或肺部疾病的患者，经历过先前心肺不良反应的患者以及循环中恶性细胞数量高（≥25,000/ mm 3 ）的患者[请参阅警告和注意事项（5.7） ，不良情况反应（6.1） ] 。

严重的皮肤粘膜反应

利妥昔单抗产品治疗的患者可能发生粘膜皮肤反应，其中一些具有致命的后果。这些反应包括副肿瘤性天疱疮，史蒂文斯-约翰逊综合征，苔藓样皮炎，囊泡性皮炎和中毒性表皮坏死。这些反应的发作是可变的，并且包括在利妥昔单抗暴露的第一天有发作的报告。发生严重粘膜皮肤反应的患者中止RUXIENCE。尚未确定对患有严重粘膜皮肤反应的患者重新给予利妥昔单抗产品的安全性。

乙肝病毒（HBV）激活

使用分类为CD20定向溶细胞抗体的药物（包括利妥昔单抗产品）治疗的患者，可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）活化，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。已经报道了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者和HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性患者的病例。在似乎已解决了乙型肝炎感染（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[anti-HBs]阳性）的患者中也发生了再激活。

HBV重新激活定义为HBV复制突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平快速升高或HBsAg检测。乙型肝炎病毒复制的重新激活通常伴随着肝炎，即转氨酶水平升高。在严重的情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡都可能发生。

在开始使用RUXIENCE治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛选所有患者的HBV感染。对于有先前乙型肝炎感染证据的患者（无论抗体水平为HBsAg阳性还是HBsAg阴性但抗HBc阳性），请在治疗乙肝和/或之前和/或之前咨询管理乙型肝炎的专业医生在RUXIENCE治疗期间。

在RUXIENCE治疗期间以及治疗后的几个月内，应监测有当前或先前HBV感染迹象的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室迹象。据报道，利妥昔单抗治疗完成后长达24个月，HBV会重新激活。

对于在服用RUXIENCE时出现HBV复活的患者，应立即停用RUXIENCE和任何伴随的化学疗法，并采取适当的治疗措施。在发生HBV激活的患者中，恢复RUXIENCE治疗的安全性数据不足。应与具有HBV管理专长的医生讨论在HBV激活消失的患者中恢复RUXIENCE治疗的情况。

进行性多灶性白质脑病（PML）

利妥昔单抗产品治疗的血液系统恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者可能发生导致PML并死亡的JC病毒感染。大多数诊断为PML的血液系统恶性肿瘤患者接受了利妥昔单抗联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。自身免疫性疾病患者曾接受过或同时进行免疫抑制治疗。大多数PML病例在最后一次输注利妥昔单抗后12个月内被诊断出。

对于任何出现新发神经系统表现的患者，请考虑诊断PML。 PML的评估包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰穿。

停止服用RUXIENCE，并考虑终止或减少发生PML的患者的任何伴随化学疗法或免疫抑制疗法。

肿瘤溶解综合征（TLS）

在NHL患者首次输注利妥昔单抗产品后的12-24小时内，可能发生由肿瘤溶解引起的急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症或高磷血症，有时甚至是致命的。大量循环恶性细胞（≥25,000/ mm 3 ）或高肿瘤负荷会增加TLS的风险。

对TLS高危患者进行积极的静脉水合作用和抗高尿酸疗法。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并进行支持性护理，包括所示的透析治疗[请参见警告和注意事项（5.8） ] 。

传染病

在基于利妥昔单抗产品的治疗完成期间和之后，可能发生严重的病毒感染，包括致命的，细菌的，真菌的以及新的或重新激活的病毒感染。据报道，一些长期的低丙种球蛋白血症（定义为利妥昔单抗暴露后> 11个月后的丙种球蛋白）发生感染。新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，细小病毒B19，水痘带状疱疹病毒，西尼罗河病毒以及乙型和丙型肝炎。对严重感染停用RUXIENCE并采取适当的抗感染治疗[见不良反应（6.1） ] 。不建议将RUXIENCE用于患有严重活动性感染的患者。

心血管不良反应

接受利妥昔单抗产品的患者可能发生心脏不良反应，包括心室纤颤，心肌梗塞和心源性休克。停止输注严重或危及生命的心律不齐。对于出现临床上明显的心律不齐或有心律不齐或心绞痛病史的患者，在输注RUXIENCE期间和之后进行心脏监测[见不良反应（6.1） ] 。

肾毒性

NHL患者服用利妥昔单抗产品后可能发生严重的致命性肾脏毒性。在临床试验期间，发生肿瘤溶解综合征的患者和接受NHL联合顺铂治疗的患者均发生了肾脏毒性。顺铂和RUXIENCE的组合不是批准的治疗方案。密切监测肾肌酐升高或少尿症患者的肾功能衰竭迹象，并停止RUXIENCE治疗[见警告和注意事项（5.5） ] 。

肠梗阻和穿孔

接受利妥昔单抗产品联合化疗的患者可能会发生腹部疼痛，肠梗阻和穿孔，在某些情况下甚至导致死亡。在售后报告中，NHL患者记录胃肠道穿孔的平均时间为6天（范围1–77）。评估是否出现阻塞症状，如腹痛或反复呕吐。

免疫接种

尚未研究利妥昔单抗产品治疗后用活病毒疫苗免疫的安全性，不建议在治疗前或治疗期间用活病毒疫苗进行疫苗接种。

对于接受RUXIENCE治疗的患者，医生应检查患者的疫苗接种状况，并且在可能的情况下，应在开始RUXIENCE之前，按照现行的免疫指南，对所有疫苗进行最新的接种，并至少提前4周接种非活疫苗参加RUXIENCE课程。

胚胎-胎儿毒性

根据人类数据，利妥昔单抗产品可因子宫内暴露的婴儿的B细胞淋巴细胞减少而对胎儿造成伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受RUXIENCE期间以及最后一次服药后至少12个月内使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ） ”） 。

在GPA和MPA中与其他生物制剂和DMARDS并用

关于使用生物制剂或抗风湿药（DMARD）的安全性方面的数据有限。如果同时使用生物制剂和/或DMARD，则密切观察患者的感染迹象。在使用利妥昔单抗产品治疗后表现出外周B细胞耗竭的GPA或MPA患者中，尚未研究使用皮质类固醇以外的其他伴随免疫抑制剂。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 严重的皮肤粘膜反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 暴发性肝炎引起的乙型肝炎再激活[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.5） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 心血管不良反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肾毒性[见警告和注意事项（5.8） ]
• 肠梗阻和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

淋巴恶性肿瘤的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下述数据反映了2783名患者接受利妥昔单抗的暴露，暴露范围从单次输注到长达2年不等。在单组试验和对照试验中均研究了利妥昔单抗（n = 356和n = 2,427）。人群包括1,180例低度或滤泡性淋巴瘤患者，927例DLBCL患者和676例CLL患者。大多数NHL患者每次接受rituximab的输注量为375 mg / m 2 ，每周单剂最多8剂，联合化疗最多8剂，或在化疗之后最多16剂。 CLL患者首次接受rituximab 375 mg / m 2初次输注，随后以500 mg / m 2的最高剂量5联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗。 71％的CLL患者接受了6个周期的治疗，而90％的患者接受了至少3个基于利妥昔单抗的治疗。

在NHL患者的临床试验中观察到的最常见的利妥昔单抗不良反应（发生率≥25％）是与输注有关的反应，发烧，淋巴细胞减少，发冷，感染和乏力。

在CLL患者的临床试验中观察到的最常见的利妥昔单抗不良反应（发生率≥25％）为：输注相关反应和中性粒细胞减少。

输注相关反应

在大多数NHL患者中，首次利妥昔单抗输注期间发生与输注相关的反应，包括发烧，发冷/严峻，恶心，瘙痒，血管性水肿，低血压，头痛，支气管痉挛，荨麻疹，皮疹，呕吐，肌痛，头晕或高血压。 。与输注相关的反应通常在第一次输注开始后30到120分钟内发生，并通过减缓或中断rituximab输注以及给予支持治疗（苯海拉明，对乙酰氨基酚和静脉注射生理盐水）解决。第一次输注过程中，与输注相关的反应发生率最高（77％），其后每次输注都降低[见警告和注意事项（5.1） ] 。对于先前未治疗的滤泡性NHL或先前未治疗的DLBCL的患者，在第1周期中未经历3或4级输注相关反应，而在第2周期接受了90分钟的利妥昔单抗输注，则发生3–4级输注的发生率-输液当天或输液后的相关反应为1.1％（95％CI [0.3％，2.8％]）。对于第2-8个周期，在90分钟输注的当天或之后，发生与3-4级输注相关的反应的发生率为2.8％（95％CI [1.3％，5.0％]） [请参阅警告和注意事项（5.1） ，临床研究（14.4） ] 。

传染病

在单臂研究中，只有不到5％的NHL患者发生严重感染（NCI CTCAE 3或4级），包括败血症。感染的总发生率为31％（细菌19％，病毒10％，未知6％和真菌1％） [请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

在随机对照研究中，化疗后给予利妥昔单抗治疗滤泡性或低度NHL，感染率在接受利妥昔单抗的患者中较高。在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，接受利妥昔单抗的患者中病毒感染的发生频率更高。

Cytopenias和hypogamgamlobulinemia

在接受利妥昔单抗单药治疗的NHL患者中，有48％的患者报告了NCI-CTC 3和4级血细胞减少。这些包括淋巴细胞减少症（40％），中性粒细胞减少症（6％），白细胞减少症（4％），贫血（3％）和血小板减少症（2％）。淋巴细胞减少的中位持续时间为14天（范围1–588天），中性粒细胞减少症的中位持续时间为13天（范围2–116天）。在单臂研究中，发生单次短暂性再生障碍性贫血（纯红细胞发育不良）和两次利妥昔单抗治疗后的溶血性贫血。

在单一疗法的研究中，利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭发生在70％至80％的NHL患者中。这些患者中有14％的患者IgM和IgG血清水平降低。

在CLL试验中，与接受FC治疗的患者相比，接受利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）治疗的患者长期中性粒细胞减少和迟发性中性粒细胞减少的频率更高。长期嗜中性白血球减少症定义为3至4级嗜中性白血球减少症，在最后一剂研究治疗药物后24至42天内仍未消失。迟发性中性粒细胞减少症定义为上次治疗剂量后至少42天开始的3-4级中性粒细胞减少症。

在先前未接受CLL治疗的患者中，接受R-FC的患者中性粒细胞减少的频率为8.5％（n = 402），接受FC的患者中性粒细胞减少的频率为5.8％（n = 398）。在没有长期嗜中性白血球减少症的患者中，迟发性嗜中性白血球减少症的发生率在接受R-FC的209例患者中为14.8％，在接受FC的230例患者中为4.3％。

对于先前接受过CLL治疗的患者，接受R-FC的患者（n = 274）的中性粒细胞减少的频率为24.8％，接受FC的患者（n = 274）的中性粒细胞减少的频率为19.1％。在没有长期嗜中性白血球减少症的患者中，接受R-FC的160例患者中晚期发作的嗜中性白血球减少的频率为147例接受FC的患者中13.6％的晚期发作。

复发性或难治性低等级NHL

表1所示不良反应发生于356例复发或难治，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL的患者中，该研究以利妥昔单抗单药单药治疗[见临床研究（14.1） ] 。大多数患者每周接受375 mg / m 2的利妥昔单抗，共4剂。

在这些单臂利妥昔单抗研究中，闭塞性细支气管炎发生于利妥昔单抗输注期间及之后六个月。

NHL以前未经治疗的低级或滤泡型

在NHL研究4中，与CVP手臂患者相比，R-CVP手臂患者的输注毒性和中性粒细胞减少症发生率更高。与单独使用CVP相比，接受R-CVP的患者发生以下不良反应的频率更高（≥5％）：皮疹（17％对5％），咳嗽（15％对6％），潮红（14％对3） ％），严厉（10％vs. 2％），瘙痒（10％vs. 1％），中性粒细胞减少症（8％vs. 3％）和胸闷（7％vs. 1％） [参见临床研究（14.2 ） ] 。

在NHL研究5中，详细的安全数据收集仅限于严重不良反应，≥2级感染和≥3级不良反应。与观察组相比，在接受利妥昔单抗加化疗后接受利妥昔单抗单药维持治疗的患者中，报告的感染发生率更高（37％对22％）。利妥昔单抗组发生的3-4级不良反应发生率较高（≥2％）是感染（4％vs. 1％）和中性粒细胞减少症（4％vs. <1％）。

在NHL研究6中，与未接受进一步治疗的患者相比，接受CVP后接受利妥昔单抗的患者发生以下不良反应的频率更高（≥5％）：疲劳（39％对14％），贫血（35％对20％） ％），周围感觉神经病变（30％比18％），感染（19％比9％），肺毒性（18％比10％），肝胆毒性（17％比7％），皮疹和/或瘙痒（17％对5％），关节痛（12％对3％）和体重增加（11％对4％）。与未接受进一步治疗的患者相比，中性白细胞减少症是唯一在利妥昔单抗组中发生频率更高（≥2％）的3级或4级不良反应（4％对1％） [见临床研究（14.3） ] 。

DLBCL

在NHL研究7（NCT00003150）和研究8（ [参见临床研究（14.3） ]中，与R-CHOP相比，年龄≥60岁的患者发生以下不良反应的频率更高，≥60％，而不论严重程度如何仅CHOP：发热（56％对46％），肺部疾病（31％对24％），心脏疾病（29％对21％）和发冷（13％对4％）。这些研究中详细的安全数据收集主要限于3级和4级不良反应和严重不良反应。

在NHL研究8中，对心脏毒性的评估确定，室上性心律失常或心动过速是造成心脏疾病的大部分差异（R-CHOP为4.5％，CHOP为1.0％）。

与CHOP组相比，R-CHOP组患者发生以下3或4级不良反应的频率更高：血小板减少症（9％对7％）和肺部疾病（6％对3％）。在接受R-CHOP的患者中，其他更常见的3级或4级不良反应是病毒感染（NHL研究8），中性粒细胞减少症（NHL研究8和9（NCT00064116））和贫血（NHL研究9）。

CLL

以下数据反映了在CLL研究1（NCT00281918）或CLL研究2（NCT00090051）中的676例CLL患者中，利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺的暴露[参见临床研究（14.5） ] 。年龄范围是30-83岁，男性占71％。 CLL研究1中详细的安全数据收集仅限于3级和4级不良反应和严重不良反应。

与输注相关的不良反应是由在输注开始时或输注开始后24小时内发生的以下任何不良事件来定义的：恶心，发热，发冷，低血压，呕吐和呼吸困难。

在CLL研究1中，与接受FC治疗的患者相比，接受R-FC治疗的患者发生以下3级和4级不良反应的频率更高：与输注相关的反应（R-FC组为9％），中性粒细胞减少（30％vs. 19％），发热性中性粒细胞减少症（9％比6％），白细胞减少症（23％比12％）和全血细胞减少症（3％比1％）。

在CLL研究2中，与接受FC治疗的患者相比，接受R-FC治疗的患者发生以下3或4级不良反应的频率更高：输注相关反应（R-FC组为7％），中性粒细胞减少（49％vs. 44％），发热性中性粒细胞减少症（15％对12％），血小板减少症（11％对9％），低血压（2％对0％）和乙型肝炎（2％对<1％）。在接受R-FC治疗的患者中，有59％经历了任何严重程度的输液相关反应。

肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微多发性血管炎（MPA）的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人活动性GPA / MPA的诱导治疗（GPA / MPA研究1）

以下来自GPA / MPA研究1（NCT00104299）的数据反映了197个成年活动性GPA和MPA接受利妥昔单抗或环磷酰胺治疗的成年患者的经验，该研究分两个阶段进行：6个月随机两次盲目，双假人，主动控制的缓解诱导期和另外的12个月缓解维持期[参见临床研究（14.6） ] 。在6个月的缓解期诱导阶段，将197名GPA和MPA患者随机分配至rituximab 375 mg / m 2 ，每周一次，连续4周，加糖皮质激素，或口服口服环磷酰胺，每日2 mg / kg（根据肾功能，白细胞进行调整）计数和其他因素）加上糖皮质激素诱导缓解。一旦达到缓解或在6个月缓解诱导期结束时，环磷酰胺组接受硫唑嘌呤以维持缓解。利妥昔单抗组未接受其他治疗以维持缓解。初步分析是在6个月缓解诱导期结束时进行的，该阶段的安全性结果如下所述。

下表2中显示的不良反应是不良事件，在利妥昔单抗组中的发生率大于或等于10％。该表反映了接受利妥昔单抗治疗的99位GPA和MPA患者的经验，共计47.6患者年的观察数，以及接受环磷酰胺治疗的98位GPA和MPA患者，共47.0患者年的观察数。感染是所报告的最常见的不良事件类别（47-62％），下面将进行讨论。

输注相关反应

GPA / MPA研究1中与输注相关的反应定义为在输注后24小时内发生的任何不良事件，研究者认为与输注相关。在接受利妥昔单抗治疗的99名患者中，有12％经历了至少一种与输液相关的反应，而环磷酰胺组的98名患者中有11％经历了这种情况。输液相关的反应包括细胞因子释放综合征，潮红，喉咙刺激和震颤。在利妥昔单抗组中，在第一次，第二次，第三次和第四次输注后发生输注相关反应的患者比例分别为12％，5％，4％和1％。每次输注利妥昔单抗前，患者均已接受抗组胺药和对乙酰氨基酚的药物治疗，并且正在接受口服皮质类固醇激素治疗，这些激素可减轻或掩盖与输注有关的反应。但是，没有足够的证据来确定服药是否会减少与输注相关的反应的频率或严重性。

传染病

在GPA / MPA研究1中，在第6个月时，利妥昔单抗组中62％（61/99）的患者经历了任何类型的感染，而环磷酰胺组中47％（46/98）的患者经历了任何类型的感染。利妥昔单抗组为上呼吸道感染，尿路感染和带状疱疹。

在接受利妥昔单抗治疗的患者中，严重感染的发生率为11％，在经环磷酰胺治疗的患者中为10％，其发生率分别为每100患者年约25和28。最常见的严重感染是肺炎。

低球蛋白血症

在GPA / MPA研究1中，在接受利妥昔单抗治疗的GPA和MPA患者中观察到了低球蛋白血症（IgA，IgG或IgM低于正常下限）。在6个月时，利妥昔单抗组分别为27％，58％和51％在基线时免疫球蛋白水平正常的患者中，IgA，IgG和IgM水平分别较低，而环磷酰胺组为25％，50％和46％。

通过诱导治疗实现疾病控制的GPA / MPA成人患者的后续治疗（GPA / MPA研究2）

在GPA / MPA研究2（NCT00748644）中，这是一项开放标签，对照临床研究[请参阅临床研究（14.6） ] ，评估非美国许可的利妥昔单抗与硫唑嘌呤在成年糖尿病患者中的随访治疗的有效性和安全性在用环磷酰胺诱导治疗后已实现疾病控制的GPA，MPA或肾脏受限的ANCA相关血管炎，共有57例疾病缓解的GPA和MPA患者接受了后续治疗，并接受了两剂500 mg静脉输注未经美国许可的利妥昔单抗，在第1天和第15天间隔两周，然后每6个月静脉输注500 mg，持续18个月。

安全性与GPA和MPA中利妥昔单抗的安全性一致。

输注相关反应

在GPA / MPA研究2中，未经美国许可的利妥昔单抗组中有7/57（12％）患者报告了与输注相关的反应。 IRR症状的发生率在首次输注期间或之后最高（9％），而在随后的输注时下降（<4％）。一名患者有两个严重的IRR，两个IRR导致剂量调整，并且没有IRR严重，致命或导致退出研究。

传染病

在GPA / MPA研究2中，未经美国许可的利妥昔单抗组中30/57（53％）名患者和硫唑嘌呤组中33/58（57％）名患者报告了感染。 The incidence of all grade infections was similar between the arms. The incidence of serious infections was similar in both arms (12%). The most commonly reported serious infection in the group was mild or moderate bronchitis.

Long-term, Observational Study with Rituximab in Patients with GPA/MPA (GPA/MPA Study 3)

In a long-term observational safety study (NCT01613599), 97 patients with GPA or MPA received treatment with rituximab (mean of 8 infusions [range 1–28]) for up to 4 years, according to physician standard practice and discretion. Majority of patients received doses ranging from 500 mg to 1,000 mg, approximately every 6 months. The safety profile was consistent with the safety profile for rituximab in GPA and MPA.

免疫原性

As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。 For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other rituximab products may be misleading.

Using an ELISA assay, anti-rituximab antibody was detected in 4 of 356 (1.1%) patients with low-grade or follicular NHL receiving single-agent rituximab. Three of the four patients had an objective clinical response.

A total of 23/99 (23%) rituximab-treated adult patients with GPA and MPA developed anti-rituximab antibodies by 18 months in GPA/MPA Study 1. The clinical relevance of anti-rituximab antibody formation in rituximab-treated adult patients is unclear.

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of rituximab.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• Hematologic: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3–4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom's macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia [see Warnings and Precautions (5.6) ] .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: viral infections, including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), increase in fatal infections in HIV-associated lymphoma, and a reported increased incidence of Grade 3 and 4 infections [see Warnings and Precautions (5.6) ] .
• Neoplasia: disease progression of Kaposi's sarcoma.
• Skin: severe mucocutaneous reactions, pyoderma gangrenosum (including genital presentation).
• Gastrointestinal: bowel obstruction and perforation.
• Pulmonary: fatal bronchiolitis obliterans and fatal interstitial lung disease.
• Nervous system: Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)/Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS).

药物相互作用

Formal drug interaction studies have not been performed with rituximab products. In patients with CLL, rituximab did not alter systemic exposure to fludarabine or cyclophosphamide. In clinical trials of patients with another indication, concomitant administration of methotrexate or cyclophosphamide did not alter the pharmacokinetics of rituximab.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Based on human data, rituximab products can cause adverse developmental outcomes including B-cell lymphocytopenia in infants exposed in-utero (see Clinical Considerations ) . In animal reproduction studies, intravenous administration of rituximab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis caused lymphoid B-cell depletion in the newborn offspring at doses resulting in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Advise pregnant women of the risk to a fetus.

Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications.对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 The estimated background risk in the US general population of major birth defects is 2%–4% and of miscarriage is 15%–20% of clinically recognized pregnancies.

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

Observe newborns and infants for signs of infection and manage accordingly.

数据

人数据

Postmarketing data indicate that B-cell lymphocytopenia generally lasting less than six months can occur in infants exposed to rituximab in-utero. Rituximab was detected postnatally in the serum of infants exposed in-utero.

动物资料

An embryo-fetal developmental toxicity study was performed on pregnant cynomolgus monkeys. Pregnant animals received rituximab via the intravenous route during early gestation (organogenesis period; post coitum Days 20 through 50). Rituximab was administered as loading doses on post coitum (PC) Days 20, 21, and 22, at 15, 37.5, or 75 mg/kg/day, and then weekly on PC Days 29, 36, 43, and 50, at 20, 50, or 100 mg/kg/week. The 100 mg/kg/week dose resulted in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Rituximab crosses the monkey placenta. Exposed offspring did not exhibit any teratogenic effects but did have decreased lymphoid tissue B cells.

A subsequent pre- and postnatal reproductive toxicity study in cynomolgus monkeys was completed to assess developmental effects including the recovery of B cells and immune function in infants exposed to rituximab in-utero. Animals were treated with a loading dose of 0, 15, or 75 mg/kg every day for 3 days, followed by weekly dosing with 0, 20, or 100 mg/kg dose. Subsets of pregnant females were treated from PC Day 20 through postpartum Day 78, PC Day 76 through PC Day 134, and from PC Day 132 through delivery and postpartum Day 28. Regardless of the timing of treatment, decreased B cells and immunosuppression were noted in the offspring of rituximab-treated pregnant animals. The B-cell counts returned to normal levels, and immunologic function was restored within 6 months postpartum.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of rituximab products in human milk, the effect on the breastfed child, or the effect on milk production. However, rituximab is detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys and IgG is present in human milk. Because of the potential of serious adverse reactions in the breastfed child, advise women not to breastfeed during treatment with RUXIENCE and for at least 6 months after the last dose.

生殖潜力的男性和女性

避孕

Rituximab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1)</