Sanctura XR

Sanctura XR的适应症和用法

Sanctura XR®是急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的治疗中毒蕈碱拮抗剂。

Sanctura XR剂量和管理

Sanctura XR®的推荐剂量是一个60毫克胶囊，每天早上。 Sanctura XR®胶囊应以水对空腹给药，在餐前至少一小时。

不推荐Sanctura XR®用于患者具有严重肾损伤（肌酐清除率小于30毫升/分钟）[见警告和注意事项（ 5.6 ），使用在特殊人群中（ 8.6 ），和临床药理学（ 12.3 ）]。

剂型和优势

Sanctura XR®60毫克胶囊（白色不透明体和橙色不透明帽，印有SAN 60）被提供。

禁忌症

Sanctura XR®禁用于以下患者：

• 尿retention留
• 胃retention留
• 失控的窄角型青光眼
• 对药物或其成分的超敏反应。据报道有血管性水肿，皮疹和过敏反应。

警告和注意事项

尿tention留的风险

Sanctura XR®胶囊应谨慎给予患者因尿潴留的风险，临床显著膀胱出口梗阻[见禁忌证（ 4 ）]。

血管性水肿

据报道氯化钾与面部，嘴唇，舌头和/或喉部血管性水肿。在一种情况下，在第一剂氯化钾后发生血管性水肿。与上呼吸道肿胀相关的血管性水肿可能危及生命。如果发生舌，下咽或喉部受累，应立即停用氯化钾，并应及时采取适当的治疗和/或措施以确保专利气道。

胃肠动力降低

Sanctura XR®应谨慎给药于患者，因为胃滞留的风险的胃肠阻塞性疾病[见禁忌（ 4 ）]。 Sanctura XR®，像其他抗毒蕈碱剂，可降低胃肠蠕动和应谨慎使用患者如溃疡性结肠炎，肠弛缓和重症肌无力的条件。

控制性窄角青光眼

在用于窄角型青光眼所治疗的患者，Sanctura XR®只应如果潜在利大于弊，并且在那种情况下仅与仔细监测使用[见禁忌（ 4 ）]。

中枢神经系统的影响

Sanctura XR®和SANCTURA®与抗胆碱能药中枢神经系统（CNS）作用有关[见不良反应（ 6.2 ）]。已经报道了中枢神经系统的多种抗胆碱作用，包括头晕，神志不清，幻觉和嗜睡。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后。建议患者不要开车或操作重型机械，直到他们知道Sanctura XR®如何影响他们。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

严重肾功能不全的患者

不推荐Sanctura XR®用于严重肾功能损害（肌酐清除率小于30毫升/分钟）[见剂量和给药（ 2 ），使用在特殊人群中（ 8.6 ），和临床药理学（ 12.3 ）]。

酒精相互作用

酒精不2小时Sanctura XR®管理内食用。此外，应告知患者酒精可能会增强抗胆碱能药物引起的嗜睡感。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

数据如下所述反映第二阶段3双盲暴露于Sanctura XR®在578名患者12周胶囊剂，安慰剂对照试验（n = 1165）。这些研究包括年龄在21至90岁的膀胱过度活动症患者，其中86％为女性，85％为白种人。患者接受60名毫克每天服用Sanctura XR的®。在这些研究中的患者是有资格继续Sanctura XR®60毫克长达一年的治疗。从这两个对照试验相结合，769个238名患者接受治疗Sanctura XR®至少分别为24和52周。

有谁经历了由研究者评定为至少可能与研究药物的一个或多个双盲治疗后出现的不良事件（TEAE的）157（27.2％）Sanctura XR®患者和98（16.7％），服用安慰剂的患者。最常见的TEAE是口干和便秘，据报道，它们通常发生在治疗早期（通常在第一周内）。在两个3期研究，便秘，口干燥，并导致停药在1％，0.7％，以及与Sanctura XR®60毫克，每日，分别治疗的患者为0.5％尿潴留。在安慰剂组中，没有因口干或尿retention留引起的停药，没有因便秘引起的停药。

严重不良事件的发生率接收Sanctura XR®患者和患者接受安慰剂相似。研究者均未在两个治疗组中判定任何与治疗有关的严重不良事件可能与研究药物有关。

表1列出了从由研究者评估为可能与研究药物的临床试验，在Sanctura XR®患者至少有1％的人的治疗出现的不良事件，并更普遍比安慰剂Sanctura XR®组。

其他不良事件报告Sanctura XR比安慰剂治疗的患者，更常见的Sanctura XR®的®小于1％，由研究者至少可能与治疗相关的判断是：视力模糊，粪便硬，背部疼痛，嗜睡，尿潴留和皮肤干燥。

表2为试验列出了所有治疗中出现的不良事件报告的所有Sanctura XR®患者至少2％，更常见的为Sanctura XR®组较安慰剂组没有考虑到研究者的判断药物相关性。

其他不良事件报告Sanctura XR治疗的患者®小于2％，两倍频繁的Sanctura XR®与安慰剂相比，无论治疗报道的关系是：心动过速，眼睛干涩，腹痛，消化不良，腹胀，便秘加重，鼻干燥和皮疹。

在开放标签治疗阶段，最常见的TEAE报道，在769例至少6个月暴露于Sanctura XR®为：便秘，口干等。还报告了几例患者的尿路感染和皮疹，包括由研究者判断为可能与治疗有关的每一例。据报道，在开放标签治疗阶段有数种严重不良反应，包括一例尿路感染，两例尿retention留事件和一例便秘加重。

上市后经验

在批准使用氯化钾后，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道–胃炎；心血管–心pit，室上性心动过速，胸痛，晕厥，“高血压危象”；免疫学-史蒂文斯-约翰逊综合征，过敏反应，血管性水肿；神经系统–头晕，神志不清，视力异常，幻觉，嗜睡和del妄；肌肉骨骼–横纹肌溶解；一般-皮疹。

药物相互作用

Trospium通过酯水解代谢，并通过肾小管分泌物和肾小球滤过作用被肾脏排泄。基于体外数据，没有临床意义的药物代谢性相互作用与预期XR Sanctura®。然而，一些药物，正在积极由肾脏分泌可以由肾小管分泌的竞争与Sanctura XR互动®。

伴随使用Sanctura XR的®与产生口干，便秘，和其它抗胆碱能作用可能增加这样的效果的频率和/或严重程度的其它抗毒蕈碱剂。 Sanctura XR®可以潜在地改变的一些同时给药药物的吸收由于对胃肠运动的抗胆碱作用。

地高辛

每天两次两次使用氯化镁20mg和地高辛不影响任何一种药物的药代动力学[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

抗酸剂

尽管在有和没有抗酸剂的情况下，含氢氧化铝和碳酸镁的抗酸剂的全身暴露量是可比的，但在一项药物相互作用研究中，有11个人中有5个人在存在抗酸剂的情况下显示了增加或减少了抗酸剂暴露。这些发现的临床相关性未知[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

二甲双胍

每天两次两次共同服用500毫克二甲双胍速释片，对于平均AUC （0-24）和平均C max而言，减少的稳态稳态全身暴露量约为29％。在Sanctura XR®的疗效曲司氯铵曝光的减少的影响是未知的。当带有或不带有60毫克Sanctura XR®禁食条件下每天给予一次二甲双胍的稳态药代动力学是相当的。未知高剂量二甲双胍对肌钙蛋白的作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用

妊娠C类：有Sanctura XR的®在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。 Sanctura XR®应仅在对患者的潜在益处大于风险的患者和胎儿在怀孕期间使用。谁Sanctura XR®治疗期间怀孕妇女被鼓励医生联系。

在大鼠或兔子中，最高剂量为200 mg / kg / day时，氯化四氯化钾没有致畸统计学意义。这相当于分别以60 mg的最大推荐人剂量（MRHD）进行临床暴露的全身暴露量分别约为16倍和32倍（基于AUC）。但是，在兔子中，三个治疗剂量组（分别是MRHD的1倍，1倍和32倍）中的一只胎儿表现出多种畸形，包括脐疝和骨骼畸形。观察到的母体和胎儿毒性无影响水平，大约等于MRHD的临床暴露水平（大鼠和兔子为20 mg / kg /天）。在产前和产后暴露于200 mg / kg / day的雌性大鼠的后代中未观察到发育毒性。

人工与分娩

Sanctura XR®胶囊对生产和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

氯化钾（口服2 mg / kg，静脉内50 mcg / kg）在一定程度上（少于1％）排泄到哺乳期大鼠的乳汁中（主要是母体化合物）。尚不知道这种药物是否会排泄到人乳中。因为许多药物被排泄到母乳，Sanctura XR®哺乳期应只有在潜在利益的潜在风险时使用。

儿科用

Sanctura XR®在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

1165名在患者的阶段3项Sanctura XR®的临床研究中，37％（N = 428）是65岁以上，12％（N = 143）为年龄75岁以上。

在65岁及以上的受试者与较年轻的受试者之间未观察到总体效果差异。在Sanctura XR®科目65岁以上相比，年轻患者，下列不良反应报道发病率较高：口干，便秘，腹痛，消化不良，尿路感染及尿潴留。在75岁及以上的受试者中，有3人报告跌倒，其中1人与事件的关系无法排除。

肾功能不全

重度肾损害（肌酐清除率小于30毫升/分钟）可以显著改变Sanctura XR的配置®。在一项即时释放的氯化钾治疗中，严重肾功能不全患者的平均AUC （0-∞）和C max分别升高了4.2倍和1.8倍。患者严重肾损伤[见警告和注意事项（不推荐Sanctura XR®的用途5.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。尚未在肌酐清除率介于30-80 mL / min的患者中研究氯化钾的药代动力学。

已知Trospium基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者发生不良反应的风险可能更大。

肝功能不全

有关于重度肝功能损害的暴露于Sanctura XR®影响的信息。在对轻度和中度肝功能不全患者的一项研究中，给予40 mg速释氯化托普氯铵，平均C max分别增加12％和63％，平均AUC （0-∞）减少5％和15％，分别与健康受试者进行比较。这些发现的临床意义尚不清楚。但是警告的是，当施用XR Sanctura®到患者的中度至重度肝功能损害。

过量

【药物过量】有毒蕈碱剂，包括Sanctura XR®，可导致严重的抗胆碱作用。应根据症状提供支持治疗。如果发生过量，建议监测心电图。

Sanctura XR说明

Sanctura XR®是曲司氯铵的延长释放制剂，季铵化合物与螺的化学名称[8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷8,1'-吡咯烷]，3 - [（hydroxydiphenylacetyl）氧基] -氯化物（1α，3β，5α）。氯化钾的经验公式为C 25 H 30 ClNO 3 ，分子量为427.97。氯化钾的结构式如下所示：

氯化钾是一种精细的无色至微黄色结晶固体。该化合物在水中的溶解度约为1 g / 2 mL。

Sanctura XR®胶囊含有60毫克的曲司氯铵，毒蕈碱拮抗剂，用于口服给药。每个胶囊还包含以下非活性成分：糖球，甲基丙烯酸共聚物，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，柠檬酸三乙酯，滑石，和欧巴代白色®。

Sanctura XR-临床药理学

作用机理

氯化钙是一种解痉，抗毒蕈碱剂。

氯化钙拮抗乙酰胆碱对胆碱能神经支配器官（包括膀胱）中毒蕈碱受体的影响。它的副交感神经作用减少了膀胱平滑肌的张力。

体外受体结合研究表明，氯化钾对毒蕈碱的选择性高于烟碱样受体，并且对M 2和M 3毒蕈碱受体亚型的亲和力相似。 M 2和M 3受体存在于膀胱中，可能在膀胱过度活动症的发病机理中起作用。

药效学

安慰剂对照研究评估了以特发性逼尿肌收缩为特征的患者对氯化钾速释制剂对尿动力学变量的影响。结果表明，氯化钙在首次逼尿肌收缩时增加了最大膀胱测量膀胱的容量和体积。

电生理学

在单盲，随机，安慰剂和活性药物（莫西沙星每天400 mg）控制的5天中评估每天20 mg每日两次和高达100 mg每日两次两次的氯化亚硫酸钾速释制剂对QT间隔的影响。在170名年龄在18至45岁之间的男性和女性健康志愿者中进行了平行试验。在稳定状态下的24小时内测量QT间隔。在稳态测量期间，氯化钙与个人校正（QTcI）或Fridericia校正（QTcF）QT间隔的增加无关，而莫西沙星与QTcF的增加6.4毫秒相关。

在这项研究中，治疗五天后，接受氯化钾治疗的患者比接受莫西沙星或安慰剂治疗的患者更经常观察到无症状的，非特异性的T波倒置。在本研究中，T波反演的临床意义尚不清楚。在常规安全性监测期间，在2项安慰剂对照临床试验的591例患者中进行了过度活动的膀胱患者的常规安全监测，未观察到每天两次两次20mg速释氯化钾的治疗，在2例578例安慰剂对照临床试验中也未观察到与Sanctura XR®胶囊治疗。

同样在这项研究中，氯化钾速释制剂与心率增加有关，后者与血浆浓度的增加有关，与安慰剂相比，在20毫克剂量和9毫克/分钟的情况下，平均心律升高为每分钟9次。对于100毫克剂量，每分钟18次。在第二阶段3 Sanctura XR®试验中平均增加心脏率与安慰剂相比，在两项研究中大约每分钟3次。

药代动力学

吸收： 20毫克速释剂量的平均绝对生物利用度为9.6％（范围4.0-16.1％）。的2.0以下Sanctura XR®，峰血浆浓度（C最大）的单个60毫克的剂量毫微克/毫升时发生5.0小时后剂量。相比之下，在单次20 mg剂量的氯化钾速释制剂中，C max为2.7 ng / mL。

食品的效果：高（50％）的脂肪含量饭后立即Sanctura XR®胶囊的给药降低的曲司氯铵的口服生物利用度由35％AUC（0-TLAST），并通过用于C最大值的60％。在有食物的情况下，其他药物动力学参数，例如T max和t½不变。

的平均值的总结（±标准偏差）为60毫克Sanctura XR的单剂量药代动力学参数®在提供表3中。

平均样品浓度-时间Sanctura XR（+标准差）简档®示于图1 。

图1：平均（+ SD）浓度-时间曲线在健康志愿者单个60毫克Sanctura XR口服剂量®

高（50％）的脂肪含量饭后立即Sanctura XR®胶囊的给药AUC（0-TLAST），并通过用于C最大值降低60％的曲司氯铵的口服生物利用度由35％。在有食物的情况下，其他药物动力学参数，例如T max和t½不变。合用抗酸对Sanctura XR®的口服生物利用度不一致的效果。

分布：当将一定浓度范围的氯化钾（0.5-50 mcg / L）与人血清体外孵育时，取决于所使用的评估方法，蛋白质结合的范围为50％至85％。

血浆中3 H-氯化钾与全血的比例为1.6：1。该比例表明3 H-氯化钾的大部分分布在血浆中。

氯化钾分布广泛，表观分布体积> 600L。

代谢：尚未有人明确人类中trospium的代谢途径。口服后吸收的剂量中，代谢物约占排泄剂量的40％。假定营养菌的主要代谢途径是酯水解，随后与苄酸缀合，与葡萄糖醛酸形成氮杂螺阿糖醇。 CYP P450并不能显着地消除。来自人类肝脏微粒体体外研究的数据，该研究调查了sp对7种CYP P450同工酶底物（CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）的抑制作用，表明在临床相关浓度下没有抑制作用。

排泄：血浆半衰期为曲司以下Sanctura XR®的口服给药是大约35小时。口服给予14 C标记的氯化亚氯铵的速释制剂后，大部分剂量（85.2％）从粪便中回收，而少量（5.8％）从尿液中回收。在排泄到尿液中的放射性中，有60％的钙保留不变。

trospium的平均肾脏清除率（29.07 L /小时）比平均肾小球滤过率高4倍，表明活动性肾小管分泌是主要的清除途径。可能存在与其他也通过肾脏消除的化合物进行消除竞争的竞争[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

药物相互作用

地高辛：伴随使用20毫克SANCTURA®（曲司氯铵立即释放）的每天两次在稳定状态下和0.5mg地高辛的在交叉研究单一剂量与40名男性和女性受试者不影响任一药物的药物动力学。

抗酸剂：一种药物相互作用进行研究，以评估抗酸剂的含有上Sanctura XR®（N = 11）的药物动力学氢氧化铝和碳酸镁的效果。虽然在有或没有抗酸药的情况下，平均的全身暴露量与相当，但有5个人在有抗酸剂的情况下表现出增加或减少的肌酸暴露量。

二甲双胍：一种药物相互作用研究是其中Sanctura XR®60毫克，每天一次用格华止®（盐酸二甲双胍）500 mg，每天两次在44名健康受试者的稳态条件下，共同施用。每天两次两次共同服用500毫克二甲双胍速释片，对于平均AUC 0-24 ，平均稳态C max降低约40％的稳态稳态全身暴露量。减少对曲司氯铵暴露于Sanctura XR®疗效的影响尚不清楚。当带有或不带有60毫克Sanctura XR®禁食条件下每天给予一次二甲双胍的稳态药代动力学是相当的。未知高剂量二甲双胍对肌钙蛋白的作用。

特定人群

年龄：在Sanctura XR的3期临床试验®，所观察到的血浆曲司浓度在年龄较大的（大于或等于65岁）和年轻（小于65岁）患者OAB类似。

儿童：Sanctura XR®的药代动力学在儿科患者没有进行评估。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

性别：在Sanctura XR的药代动力学的性别差异®尚未正式评估。健康受试者的数据表明，与女性相比，男性的接触率更低。

肝损伤：有关于重度肝功能损害的暴露于Sanctura XR®影响的信息。在对轻度（Child-Pugh评分为5-6）和中度（Child-Pugh评分为7-8）肝功能不全的患者的研究中，给予40 mg速释氯化钾氯化钾，平均C max增加12％和63％与健康受试者相比，平均AUC （0-∞）分别降低了5％和15％。

肾损害：Sanctura XR®患者严重肾功能损害的药代动力学尚未评估。在一项氯化钾速释制剂的研究中，患有严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL）的患者的平均AUC （0-∞）和C max分别增加了4.2倍和1.8倍/分钟），并显示出具有较长半衰期（〜33小时vs. 18小时）的附加消除阶段。患者不建议严重肾功能损害Sanctura XR®使用[见剂量和给药方法（ 2 ）]。尚未在肌酐清除率范围为30-80 mL / min的人群中研究氯化钾的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用：在最大耐受剂量下，分别在小鼠和大鼠中进行了氯化钾致癌性研究，分别进行了78周和104周的研究。在每天最高200 mg / kg / day（分别为AUC的大约1倍和16倍）的小鼠或大鼠中均未发现致癌作用的证据，在最大推荐人剂量（MRHD）下预期的临床暴露水平60毫克

诱变：在体外在细菌（Ames试验）和哺乳动物细胞（L5178Y小鼠淋巴瘤和CHO细胞）中进行的测试，或在小鼠微核试验中进行的体内测试中，氯化钾均无致突变性或遗传毒性。

生育能力受损：在大鼠服用最高200 mg / kg /天的剂量（基于AUC，在MRHD的预期临床暴露量的16倍左右）中，没有观察到生育能力受损的证据。

临床研究

Sanctura XR®进行了评估患者的膀胱过度活动症谁曾在两个12周，随机，双盲，安慰剂对照研究尿频，尿急和急迫性尿失禁的症状的治疗。对于这两项研究，入选标准均要求存在急迫性尿失禁（主要是急迫性），每天至少失禁发作一次，每天至少10次或以上排尿（无效）（通过3天的泌尿日记进行评估）。病史和基线尿日记的数据证实了诊断。大约88％的患者完成了为期12周的研究。平均年龄为60岁，大多数患者为女性（84％）和白种人（86％）。

试验中的共同主要终点是从基线到第12周的排尿次数/ 24小时的平均变化（尿频减少）和从基线到第12周的尿失禁发作/ 24小时的平均变化。次要终点包括每个空隙的体积从基线到第12周的平均变化。

研究1纳入592例患者均Sanctura XR®60毫克组和安慰剂组。如在示出的表4和图2和3 ，Sanctura XR®证明统计学显著（P <0.01）在尿频和尿失禁发作更大的减少，以及在空隙体积增加时相比，安慰剂起始于第1周，并通过星期4保持和12。

图2：按访视/研究得出的尿频/ 24小时基线值的平均变化：研究1

图3：按访问量计算的失禁事件/每周基线相对于基线的平均变化：研究1

研究2包括543例患者中都Sanctura XR®60毫克组和安慰剂组，是在设计上与研究1。作为相同所示表5和图4和5 ，Sanctura XR®胶囊统计学证明显著（P <0.01）更大的降低在与第4周和第12周的安慰剂相比，尿频和尿失禁发作以及排尿量增加。但是，在第1周，尿失禁发作和仅排尿量在统计学上显着减少。

图4：研究中尿频/ 24小时基线相对变化：研究2

图5：尿失禁情节/每周按访问量从基线的平均变化：研究2

供应/存储和处理方式

Sanctura XR®被提供为60个毫克胶囊（白色不透明体和橙色不透明帽，印有SAN 60）：60毫克胶囊，30计数，HDPE瓶：NDC 0023-9350-30

存储在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下。允许在15°至30°C的温度范围内漂移（请参阅USP）。

病人咨询信息

“请参阅FDA批准的患者标签（患者信息）”

血管性水肿

患者应被告知Sanctura XR®可能会产生血管性水肿，可能导致危及生命的气道阻塞。应建议患者及时中止Sanctura XR®疗法，并立即就医，如果他们遇到舌水肿，咽喉水肿或呼吸困难。

何时不使用

在治疗之前，患者应充分了解Sanctura XR®的风险和收益。特别是，患者应毫不知情采取Sanctura XR®胶囊，如果他们：

• 有尿retention留
• 胃retention留
• 不受控制的窄角青光眼；
• 是过敏Sanctura XR的任何组件®。

行政

患者应有关Sanctura XR的®的推荐剂量和给药被指示：

• 每天服用一个Sanctura XR®胶囊在早上水。
• 采取在空腹或至少1小时餐前Sanctura XR®。
• 不建议使用2小时Sanctura XR®计量的范围内饮用含酒精饮料。

不良反应

应告知患者最