蓝宝石的适应症和用法

Saphris适用于：

• 成人精神分裂症[请参阅临床研究（ 14.1 ）]
• 躁郁症I型[见临床研究（ 14.2 ）]
  • 成人和10至17岁小儿患者的躁狂或混合发作的急性单一疗法
  • 成人锂或丙戊酸盐的辅助治疗
  • 成人维持单药治疗

Saphris剂量和给药

管理说明

Saphris是舌下片。为确保最佳吸收，应指导患者将片剂放在舌头下并使其完全溶解。片剂将在几秒钟内溶解在唾液中。 Saphris舌下含片不应分裂，压碎，咀嚼或吞咽[见临床药理学（ 12.3 ）] 。服药后10分钟内应指导患者不要进食或饮水[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

精神分裂症

Saphris的推荐剂量为5 mg，每天两次。在短期对照试验中，没有建议每天两次10毫克剂量增加益处，但是某些不良反应明显增加。如果可以忍受，则一周后每日两次可将每日剂量增加至10 mg。尚未在临床研究中评估每日两次两次以上10 mg以上剂量的安全性[请参阅临床研究（ 14.1 ）]。

躁郁症

急性治疗躁狂或混合发作：

成人的单药治疗：Saphris的建议起始剂量和治疗剂量为每天两次5毫克至10毫克。尚未在临床试验中评估每日两次两次以上10 mg以上剂量的安全性[请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。

儿科患者的单药治疗：在10至17岁的儿科患者中，Saphris的建议剂量为每日两次2.5毫克至10毫克，并且可以根据个人反应和耐受性调整剂量。 Saphris的起始剂量为每天两次2.5 mg。 3天后，可以将剂量增加到每天两次两次，每次增加5毫克，再经过3天，从每天两次增加到5毫克。如果未遵循建议的逐步升级时间表，则年龄为10至17岁的小儿患者似乎对肌张力障碍更敏感，因此首次使用Saphris进行初次给药[见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。尚没有在临床试验中评估过每日两次大于10 mg的剂量的安全性[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

成人辅助治疗：当以锂或丙戊酸盐作为辅助治疗时，Saphris的建议起始剂量为每天两次，每次5 mg。根据个别患者的临床反应和耐受性，剂量可以每天两次增加至10 mg。尚未在临床试验中评估过每天两次两次服用10毫克以上剂量的锂或丙戊酸作为辅助治疗的安全性。

对于Saphris上的患者，无论是单药治疗还是锂或丙戊酸辅助治疗，通常建议有反应的患者在急性发作后继续治疗。

躁郁症I型的维持治疗：

成人的单药治疗：继续使用患者在稳定期间接受的Saphris剂量（每天两次5毫克至10毫克）。根据个别患者的临床反应和耐受性，每天两次10毫克的剂量可以减少到每天两次5毫克。尚未在临床试验中评估每日两次两次以上10 mg以上剂量的安全性[请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。

剂型和优势

• Saphris 2.5 mg片剂，呈黑樱桃味，是圆形的，白色至灰白色舌下片剂，一侧为六边形。
• Saphris 5毫克片剂，黑樱桃味，为圆形，白色至灰白色舌下片剂，在圆圈内的一侧为“ 5”。
• Saphris 10毫克片剂，黑樱桃味，是圆形的，白色至灰白色舌下片剂，在圆圈内的一侧为“ 10”。

禁忌症

Saphris禁用于以下患者：

• 严重肝功能不全（Child-Pugh C） [见特定人群（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。
• 对阿塞那平过敏反应的历史。反应包括过敏性反应，血管性水肿，低血压，心动过速，舌头肿胀，呼吸困难，喘息和皮疹[见警告和注意事项（ 5.6 ），不良反应（ 6 ）] 。

警告和注意事项

老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加

接受抗精神病药治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（模式持续时间为10周）的分析（主要是在服用非典型抗精神病药的患者中）显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的死亡风险的1.6到1.7倍。在一个典型的10周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。

尽管死亡原因多种多样，但大多数死亡似乎是自然界的心血管疾病（例如，心力衰竭，猝死）或传染性疾病（例如，肺炎）。 Saphris未获准用于治疗与痴呆相关的精神病患者[见盒装警告和警告与注意事项（ 5.2 ）] 。

老年痴呆症相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风

在老年痴呆症患者的安慰剂对照试验中，随机分组使用利培酮，阿立哌唑和奥氮平的患者中风和短暂性脑缺血发作（包括致命性中风）的发生率更高。 Saphris未获准用于治疗与痴呆相关的精神病患者[请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

抗精神病药恶性综合症

与抗精神病药的给药有关的潜在致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS）。 NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，del妄和自主神经不稳定。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。如果怀疑存在NMS，请立即停用Saphris，并提供对症治疗和监测。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是由潜在的不可逆的，非自愿的，运动障碍性运动组成的综合征，可能在使用抗精神病药（包括Saphris）治疗的患者中发展。在老年人中，尤其是在老年妇女中，风险似乎最高，但是无法预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药产品引起迟发性运动障碍的潜力是否不同尚不清楚。

迟发性运动障碍的风险及其变得不可逆的可能性随着治疗时间和累积剂量的增加而增加。该综合征可以在相对短暂的治疗期后发展，即使是低剂量。停药后也可能发生。

没有已知的迟发性运动障碍治疗方法，尽管如果停止抗精神病治疗，该综合征可能会部分或完全缓解。但是，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，可能掩盖了潜在的过程。症状抑制对迟发性运动障碍长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，应以最有可能减少迟发性运动障碍风险的方式开具Saphris。慢性抗精神病药物通常应留给患者：1）患有已知对抗精神病药物有反应的慢性疾病； 2）没有针对他们的替代，有效，但危害较小的治疗方法。在确实需要长期治疗的患者中，应寻求使用最低剂量和最短治疗时间以产生令人满意的临床反应的方法。定期重新评估是否需要继续治疗。

如果Saphris患者出现TD的体征和症状，则应考虑停药。然而，尽管存在综合症，某些患者仍可能需要使用Saphris进行治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药，包括Saphris，已引起代谢变化，包括高血糖症，糖尿病，血脂异常和体重增加。尽管迄今已证明该类别的所有药物都会产生某些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在非典型抗精神病药治疗的患者中，据报道高血糖症在某些情况下是极端的，并与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。有报道称用Saphris治疗的患者存在高血糖症。在开始抗精神病药物治疗之前或之后评估空腹血糖，并在长期治疗期间定期监测。

成年患者：表1列出了短期安慰剂对照的精神分裂症和双相躁狂症试验的汇总数据。

在一项为期52周，以双盲，比较者为对照的试验中，主要包括精神分裂症患者，与空腹血糖相比，基线平均增加2.4 mg / dL。

小儿患者：表2列出了双相I型患儿的短期，安慰剂对照试验数据。

血脂异常

非典型抗精神病药会引起脂质不良变化。在开始抗精神病药物治疗之前或之后，应在基线时获得空腹血脂，并在治疗期间定期进行监测。

成年患者：表3列出了短期，安慰剂对照的精神分裂症和双相躁狂症试验的汇总数据。

在短期精神分裂症试验中，Saphris治疗的患者总胆固醇升高≥240mg / dL（终点）的患者比例为8.3％，而安慰剂治疗的患者为7％。 Saphris治疗的患者甘油三酯≥200 mg / dL升高的患者比例（终点）为13.2％，而安慰剂治疗的患者为10​​.5％。在短期，安慰剂对照的双相躁狂试验中，Saphris治疗的患者总胆固醇升高≥240mg / dL（在终点处）的患者比例为7.8％，而安慰剂治疗的患者为7.9％。 Saphris治疗的患者甘油三酸酯≥200 mg / dL（在终点）升高的患者比例为13.1％，而安慰剂治疗的患者为8.6％。

儿科患者：短期，安慰剂对照的双相躁狂症试验的数据列于表4 。

体重增加

在非典型抗精神病药（包括Saphris）中观察到体重增加。监测基线体重，此后经常监测体重。

成年患者：表5列出了短期，安慰剂对照的精神分裂症和双相躁狂症试验的体重平均变化和满足体重增加标准≥体重的7％的受试者比例的汇总数据。

成年患者：在一项为期52周，以双盲，比较者为对照的成人研究中，该研究主要包括精神分裂症患者，较基线平均体重增加0.9千克。体重增加≥7％（终点）的患者比例为14.7％。表6提供了从基线开始的平均体重变化以及体重增加≥7％且按基线的体重指数（BMI）分类的患者比例。

儿科患者：短期，安慰剂对照双相躁狂症试验得出的体重平均变化和达到体重增加标准≥7％的儿科患者比例的数据见表7 。为了调整正常的增长，导出了z得分（以标准差[SD]衡量），通过与年龄和性别相匹配的人群标准进行比较，这些得分针对小儿患者的自然生长进行了标准化。

z分数与0的距离代表百分位数与中位数的距离，以标准差（SD）表示。调整年龄和性别后，每天两次两次的Saphris 2.5 mg，5 mg和10 mg的重量z评分从基线到终点的平均变化分别为0.11、0.08和0.09 SD，而安慰剂为0.02 SD。

在治疗儿科患者时，应监测和评估体重增加与正常增长所预期的体重增加之间的关系。

过敏反应

在Saphris治疗的患者中已观察到超敏反应。在某些情况下，这些反应在首次给药后发生。这些超敏反应包括：过敏反应，血管性水肿，低血压，心动过速，舌头肿胀，呼吸困难，喘息和皮疹。

体位性低血压，晕厥和其他血液动力学效应

非典型抗精神病药会引起体位性低血压和晕厥。通常，在初始剂量滴定期间和增加剂量时，风险最大。在短期精神分裂症成人试验中，据报道晕厥的治疗剂量（每天5 mg或10 mg两次，每天两次）的Saphris患者中有0.2％（1/572），而接受过Saphris治疗的患者为0.3％（1/378）。安慰剂。在短期双相躁狂症成人试验中，据报道，使用Saphris治疗剂量（每天5 mg或10 mg两次）的患者中有0.2％（1/620）发生晕厥，而接受治疗的患者中只有0％（0/329）发生晕厥与安慰剂。在成人进行Saphris上市前临床试验期间，包括不与安慰剂进行比较的长期试验，据报道，使用Saphris治疗的患者中有0.6％（11/1953）发生晕厥。在一项为期3周的双相躁狂躁狂儿科试验中，据报道，每天两次两次使用Saphris 2.5 mg的Saphris治疗的患者中有1％（1/104）晕眩，每天两次两次使用Saphris 5 mg的Saphris治疗的患者中有1％（1/99）每天两次Saphris 10 mg治疗的患者为0％（0/99），而安慰剂治疗的患者为0％（0/101）。

应监测易患低血压的患者的直立生命体征（老年患者，脱水，血容量不足，抗高血压药物的同时治疗，已知心血管疾病的患者（心肌梗塞或缺血性心脏病的病史，心力衰竭或传导异常） ）以及患有脑血管疾病的患者，在接受其他可能引起低血压，心动过缓，呼吸或中枢神经系统抑制的药物治疗的患者时，应谨慎使用Sa骨[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。所有此类患者均应考虑降低剂量，如果发生低血压，应考虑降低剂量。

下降

ph骨可能引起嗜睡，体位性低血压，运动和感觉不稳，可能导致跌倒，进而导致骨折或其他伤害。对于患有可能加剧这些影响的疾病，病症或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时应进行完整的跌倒风险评估，对于长期接受抗精神病药物治疗的患者则应反复进行。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和上市后的经验中，已报告白细胞减少症和中性粒细胞减少症在时间上与抗精神病药包括Saphris有关。粒级白细胞增多症（包括致命病例）已在该类别的其他药物中报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括预先存在的白细胞计数低（WBC）或绝对中性粒细胞计数（ANC）以及药物诱发的白细胞减少/中性粒细胞减少的病史。对于先前存在低WBC或ANC或有药物引起的白细胞减少症或中性粒细胞减少病史的患者，在治疗的前几个月中应进行全血细胞计数（CBC）。在此类患者中，在没有其他原因的情况下，在临床上WBC显着下降的第一个迹象时考虑停用Saphris。

监测具有临床意义的中性粒细胞减少症的患者是否发烧或其他症状或感染迹象，并在出现此类症状或迹象时立即进行治疗。严重中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000 / mm 3 ）的患者中止Saphris并遵循其WBC直至恢复。

QT延长

在专门的成人QT研究中评估了Saphris对QT / QTc间隔的影响。该试验涉及Saphris剂量分别为每天两次，分别为5 mg，10 mg，15 mg和20 mg的安慰剂，并在151名临床稳定的精神分裂症患者中进行，并在基线和稳态的整个给药间隔内进行心电图评估。与安慰剂相比，在这些剂量下，Saphris与QTc间隔增加2至5毫秒有关。 Saphris治疗的患者的QTc从基线测量值增加不超过60毫秒，也没有患者的QTc超过500毫秒。

在Saphris临床试验计划期间的不同时间点进行心电图（ECG）测量（每日两次剂量分别为5 mg或10 mg）。在这些短期试验中，据报道Saphris和安慰剂的基线后QT延长超过500毫秒。没有关于扭转性室性心律复极化的Torsade de Pointes或任何其他不良反应的报道。

应避免将Saphris与其他已知会延长QTc的药物联合使用，包括1A类抗心律不齐药物（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）或3类抗心律不齐药物（例如胺碘酮，索他洛尔），抗精神病药物（例如齐拉西酮，氯丙嗪，硫代哒嗪）和抗生素（例如加替沙星，莫西沙星）。具有心律不齐病史的患者以及在其他情况下可能会避免使用Saphris；在其他情况下，可能会因使用延长QTc间隔的药物（包括心动过缓）而增加尖端扭转型和/或猝死的风险；低钾血症或低镁血症;并存在先天性QT间隔延长。

高泌乳素血症

像其他能拮抗多巴胺D 2受体的药物一样，Saphris可以升高催乳素水平，并且在长期给药期间这种升高可以持续。高泌乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过削弱女性和男性患者的性腺类固醇生成而抑制生殖功能。据报道，接受催乳激素升高化合物的患者有溢乳，闭经，男性乳房发育无力和阳imp。与性腺功能减退相关的长期高泌乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。在Saphris成人上市前临床试验中，与催乳素水平异常相关的不良事件发生率为0.4％，而安慰剂为0％。在为期3周的双相躁狂躁狂儿科试验中，与Salacris 2.5 mg每日两次的治疗组相比，与催乳素水平异常相关的不良事件的发生率为0％，在Saphris 5 mg每日两次的治疗组为2％，而Saphris 5 mg每天两次的治疗组为1％。 Saphris 10 mg每日两次治疗组，而安慰剂组为1％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

组织培养实验表明，大约有三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳激素依赖性的，如果考虑在先前发现乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，则这是潜在的重要因素。迄今为止，尚未进行的临床研究或流行病学研究均未显示出此类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联，但现有证据过于局限，尚无定论。

癫痫发作

据报告，每天两次服用Saphris的5 mg和10 mg剂量的成年患者分别有0％和0.3％（0/572，1/379）发作，而0％（0/503，0/203）分别在上市前短期精神分裂症和双相躁狂症试验中接受安慰剂治疗的患者人数。在使用Saphris进行的成人上市前临床试验（包括不与安慰剂进行比较的长期试验）中，有0.3％（5/1953）的Saphris治疗患者发生癫痫发作。在为期3周的双相躁狂症试验中，尚无关于使用Saphris治疗的小儿癫痫发作的报道。

与其他抗精神病药物一样，对于有癫痫病史或有可能降低癫痫发作阈值的患者，应谨慎使用Saphris。降低癫痫发作阈值的疾病可能在65岁或65岁以上的患者中更为普遍。

认知和运动障碍的潜力

据报道，用Saphris治疗的患者嗜睡。它通常是短暂的，在治疗的第一周内发生率最高。在短期，固定剂量，安慰剂对照的精神分裂症成人试验中，每天两次服用Saphris 5 mg的患者中有15％（41/274）的患者每天两次嗜睡，而在Saphris 10 mg的患者中有13％（26/208）的患者有嗜睡现象。每天两次，而安慰剂患者为7％（26/378）。在短期，安慰剂对照的双相躁狂成人试验中，治疗剂量为每天5-10 mg，两次，每天两次，在Saphris上有23％（145/620）的患者嗜睡，而安慰剂为5％（18/329）耐心。在为期3周的固定剂量研究中，每天两次5mg的剂量20％（24/122）的发生率较低，而每天两次10mg的剂量26％（31/119）的发生率则为4％（5/126） ）在安慰剂患者中。在成人使用Saphris进行的上市前临床试验（包括不与安慰剂进行比较的长期试验）中，有18％（358/1953）的Saphris治疗患者报告嗜睡。在短期的安慰剂对照试验中，嗜睡导致0.6％（12/1953）的患者停药。

在一项为期3周，以安慰剂为对照的双相I儿科试验中，安慰剂，Saphris每天两次2.5 mg，每天两次5 mg和每天两次10 mg的安慰剂的嗜睡（包括镇静和失眠）发生率为12％（12 / 101），46％（48/104），53％（52/99）和49％（49/99）。安慰剂和安慰剂治疗的患者中，有0％，3％，1％和2％的患者因嗜睡而终止服用，Saphris分别为每日两次，每天两次，两次，每次5mg和一次两次10mg。

在合理确定Saphris疗法不会对其产生不利影响之前，应警告患者操作危险机械，包括机动车辆。

体温调节

非典型抗精神病药可能会破坏人体降低核心体温的能力。在针对精神分裂症和急性双相性I型障碍的上市前短期安慰剂对照试验中，表明体温升高的不良反应发生率较低（≤1％），与安慰剂相当（0％）。在Saphris的上市前临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，表明体温升高（发热和发烧）的不良反应发生率≤1％。

剧烈运动，暴露于极热，脱水和抗胆碱能药物可能会导致核心体温升高。对于可能遇到这些情况的患者，请谨慎使用Saphris。

吞咽困难

食道动力障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。 Saphris有吞咽困难的报道。应使用沙弗里斯等抗精神病药