Segluromet的适应症和用法

Segluromet™可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善未接受含艾格列净或二甲双胍治疗的2型糖尿病成年人的血糖控制，或已接受艾格列净和二甲双胍治疗的患者。

使用限制

• 不建议在1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者中使用Segluromet。

Segluromet剂量与给药

推荐剂量

• 根据患者当前的治疗方案，个性化Segluromet（依格列净和盐酸二甲双胍）的起始剂量，同时不超过建议的每日最大剂量15毫克依格列净和2,000 mg盐酸二甲双胍：
  • 对于使用二甲双胍的患者，应改用含有2.5毫克ertugliflozin的Segluromet片剂，每日总剂量应与二甲双胍相近。
  • 对于使用ertugliflozin的患者，应改用含500 mg二甲双胍的Segluromet片剂，每日总剂量应与ertugliflozin相似。
  • 在已经接受过艾替格列净和二甲双胍治疗的患者中，应改用Segluromet片剂，其中含有相同的每日总剂量的艾替格列净和相似的每日二甲双胍。
• 每天两餐服用Segluromet，对于那些开始服用二甲双胍的人，应逐步增加剂量以减少由于二甲双胍引起的胃肠道副作用[见不良反应（6.1） ] 。
• 对于先前未使用Ertugliflozin治疗的体力消耗患者，应在开始Segluromet之前纠正此状况[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 可以基于有效性和耐受性来调整剂量。

肾功能不全的患者

• 开始Segluromet之前应评估肾功能，此后应定期评估[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁忌使用Segluromet [参见禁忌症（4） ] 。
• eGFR为30 mL / min / 1.73 m 2至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议开始使用Segluromet [参见警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 当eGFR持续在30和小于60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议继续使用Segluromet。
• 轻度肾功能不全患者无需调整剂量。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Segluromet治疗；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Segluromet [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

• 片剂：ertugliflozin 2.5毫克和盐酸二甲双胍500毫克，粉红色，椭圆形，一侧凹陷“ 2.5 / 500”，另一侧凹陷。
• 片剂：ertugliflozin 2.5毫克和盐酸二甲双胍1000毫克，粉红色，椭圆形，一侧凹陷“ 2.5 / 1000”，另一侧凹陷。
• 片剂：ertugliflozin 7.5 mg和盐酸二甲双胍500 mg，红色，椭圆形，一侧凹陷有“ 7.5 / 500”，另一侧凹陷。
• 片剂：ertugliflozin 7.5 mg和盐酸二甲双胍1000 mg，红色，椭圆形，一侧凹陷“ 7.5 / 1000”，另一侧凹陷。

禁忌症

• 严重肾功能不全，终末期肾脏疾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.4）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。
• 对Segluromet，ertugliflozin或盐酸二甲双胍发生严重超敏反应的历史。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般的支持措施，并立即停用Segluromet。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Segluromet治疗患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止服用Segluromet，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄[见警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ] 。

• 启动Segluromet之前，请获取eGFR。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Segluromet。
• eGFR为30 mL / min / 1.73 m 2至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议开始使用Segluromet。
• 当eGFR持续在30和小于60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议继续使用Segluromet。
• 开始Segluromet之前应评估肾功能，此后应定期评估。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用： Segluromet与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物（例如阳离子药物） [参见药物相互作用（7） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，在碘化造影成像过程中或之前停止Segluromet；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Segluromet。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Segluromet。

缺氧状态：与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾脏前氮质血症。发生此类事件时，请停止使用Segluromet。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者服用Segluromet时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全的患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用Segluromet。

低血压

Ertugliflozin是Segluromet的成分，可引起血管内体积收缩。因此，开始使用Segluromet后可能会出现症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者[见特定人群的使用（8.6） ] ，老年患者中（≥65岁），收缩压低的患者和利尿剂患者。在开始使用Segluromet之前，应先评估并纠正容积状态。开始治疗后监测低血压的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在临床试验和上市后监测中发现，接受钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者，并已报道了一些病例在临床试验中接受Ertugliflozin治疗的患者。在整个临床计划中，在接受Ertugliflozin治疗的3,409名患者中，有3名（0.1％）发现了酮症酸中毒，而在进行了比较药物治疗的3％（0.1％）患者中发现了酮症酸中毒。据报道，服用含SGLT2抑制剂的患者发生致命性酮症酸中毒。 Segluromet不适用于1型糖尿病患者的治疗[参见适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Segluromet治疗的患者，无论是否出现血糖水平，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Segluromet相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Segluromet，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多报道的病例中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始使用Segluromet之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酗酒。

对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少4天暂时停用Segluromet [请参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知易患酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Segluromet（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）。重新启动Segluromet之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Segluromet，如果出现体征和症状，立即就医。

急性肾损伤和肾功能损害

Segluromet引起血管内体积收缩，并可能导致肾功能损害[见不良反应（6.1） ] 。上市后有急性肾损伤的报道，其中一些需要接受SGLT2抑制剂治疗的患者需要住院和透析。

在开始使用Segluromet之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB，NSAID）。考虑在任何减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Segluromet；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停用Segluromet并开始治疗。

Ertugliflozin是Segluromet的成分，可增加血清肌酐并降低eGFR。中度肾功能不全（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Segluromet后可发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。开始Segluromet之前应评估肾功能，此后应定期评估。不推荐Segluromet的使用时EGFR是持续30之间毫升/分钟/1.73米2且小于60毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且是禁忌在病人与EGFR小于30毫升/分钟/1.73米2 [见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，要求接受含SGLT2抑制剂药物的患者住院治疗。在临床试验中，也有报告称接受厄格列净治疗的患者发生肾盂肾炎。用含有SGLT2抑制剂的药物治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6.1） ] 。

下肢截肢

在临床研究中发现，使用另一种SGLT2抑制剂可降低下肢截肢（主要是脚趾）的风险。在ertugliflozin开发计划的七项三期临床试验中，比较组中1例（0.1％）患者，5 ertugliflozin 5 mg组3例（0.2％）和8例（0.5％）非创伤性下肢截肢）ertugliflozin 15 mg组的患者。尚未确定ertugliflozin与下肢截肢之间的因果关系。

在开始Segluromet之前，请考虑患者病史中可能使他们倾向于截肢的因素，例如先前的截肢史，周围血管疾病，神经病和糖尿病性足溃疡。向患者咨询常规预防性足部护理的重要性。监测接受Segluromet的患者的感染迹象和症状（包括骨髓炎），新的疼痛或压痛，下肢累及溃疡或溃疡，如果发生这些并发症，请停用Segluromet。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

厄格列净

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。艾格列净（Segluromet的一种成分）与胰岛素和/或胰岛素促分泌素联合使用时，可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，与Segluromet组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以降低发生低血糖的风险。

二甲双胍

在通常的使用情况下，接受二甲双胍（Segluromet的成分）的二甲双胍患者不会发生低血糖，但是当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来补偿时，或者与其他降糖药同时使用时，可能会发生低血糖（例如磺脲类和胰岛素）或乙醇。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。据报道，男性和女性都有病例。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

Segluromet治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Segluromet，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

Ertugliflozin是Segluromet的组成部分，会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史或未行割礼的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

维生素B12含量

在为期29周的二甲双胍（赛格洛米特的一种成分）的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用Segluromet的患者每年测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。

某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以两到三年为间隔的常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

与剂量相关的LDL-C升高可与司古罗米特的一个成分ertugliflozin发生[见不良反应（6.1） ] 。进行适当的监控和处理。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Segluromet降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 下肢截肢[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 维生素B 12水平[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

厄替格列净和盐酸二甲双胍

在两个26周的安慰剂对照试验中，在二甲双胍中加入5 mg ertugliflozin 5 mg和15 mg的ertugliflozin的不良反应的发生率和类型，代表了三个26周的安慰剂对照试验的大部分数据，与安慰剂对照相似。不良反应见表1。

厄格列净

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自三个26周的安慰剂对照试验。 Ertugliflozin在一项试验中被用作单一疗法，在两项试验中被用作附加疗法[见临床研究（14） ] 。这些数据反映了1,029名患者接受了ertugliflozin的暴露，平均暴露时间约为25周。患者每天一次接受5 mg厄图格列嗪（N = 519），15 mg厄图格列嗪（N = 510）或安慰剂（N = 515）服用。人口的平均年龄是57岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十三（53％）是男性，白人是73％，亚裔是15％，黑人或非裔美国人是7％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.1％，已确定患有糖尿病的微血管并发症为19.4％。基线肾功能（平均eGFR 88.9 mL / min / 1.73 m 2 ）在97％的患者中正常或轻度受损，在3％的患者中为中度受损。

表1显示了与使用ertugliflozin相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，与安慰剂相比，其在ertugliflozin上的发生率更高，并且在至少2％的ertugliflozin 5 mg或ertugliflozin 15 mg治疗的患者中发生。

血容量不足

Ertugliflozin引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积消耗相关的不良反应，尤其是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中。在患有中度肾功能不全的患者中，与安慰剂，Ertugliflozin治疗的患者中有0％，4.4％和1.9％的患者发生了与体质消耗相关的不良反应（例如，脱水，头晕，晕厥，晕厥，低血压和体位性低血压）。 5 mg和ertugliflozin 15 mg。 Ertugliflozin也可能增加其他有体积收缩风险的患者发生低血压的风险[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ] 。

酮症酸中毒

横跨临床程序，酮症酸中毒3 3409（0.1％）ertugliflozin治疗的患者和比较治疗的患者的0.0％被鉴定[见警告和注意事项（5.3） ]。

肾功能受损

ertugliflozin治疗与血清肌酐升高和eGFR降低相关（见表2 ）。基线时有中度肾功能不全的患者平均变化较大。在一项针对中度肾功能不全患者的研究中，观察到这些异常的实验室检查结果在治疗中断后会逆转[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ] 。

ertugliflozin治疗的患者，特别是中度肾功能不全的患者，其肾脏相关不良反应的发生率分别为0.6％，2.5％，分别以安慰剂，5mg ertugliflozin和15mg ertugliflozin治疗的患者为1.3％。

下肢截肢

在七项三期临床试验中，以ertugliflozin作为单一疗法进行研究，并与其他降血糖药联合使用，非ertugliflozin组非创伤性下肢截肢发生在1,450例中的1例（0.1％），1,716例中有3例发生（0.2％） ertugliflozin 5 mg组中的1个，以及ertugliflozin 15 mg组中1,693个（0.5％）中的8个。

低血糖症

表3显示了研究引起的低血糖发生率。

生殖器真菌感染

在三项安慰剂对照的临床试验中，女性生殖器霉菌感染（例如生殖器念珠菌病，生殖器真菌，阴道感染，外阴炎，外阴阴道念珠菌病，外阴阴道真菌病，外阴阴道炎）的发生率分别为3％，9.1％，分别以安慰剂，5mg厄图格列净和15mg厄图格列净治疗的女性中有12.2％（见表1 ）。在女性中，分别由0％和0.6％的安慰剂和ertugliflozin治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。

在同一个池中，男性的生殖器霉菌感染（例如念珠菌龟头炎，龟头囊炎，生殖器感染，生殖器感染真菌）分别发生于接受安慰剂，厄妥格列净5 mg和厄妥格列净15 mg的男性的0.4％，3.7％和4.2％分别。男性生殖器霉菌感染更常见于未割包皮的男性。在男性中，分别由0％和0.2％的安慰剂和ertugliflozin治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。在1,729名男性接受ertugliflozin治疗的患者中，有8例发生包茎，其中4例需要行包皮环切术。

二甲双胍

由于开始使用二甲双胍治疗而引起的最常见的不良反应（发生率在5％以上）是腹泻，恶心，呕吐，肠胃气胀，腹部不适，消化不良，乏力和头痛。

二甲双胍的长期治疗与维生素B 12吸收的减少有关，这可能很少导致临床上明显的维生素B 12缺乏症（例如，巨幼细胞性贫血） 。

实验室测试

厄格列净

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

在三项安慰剂对照试验的总库中，观察到接受厄格列净治疗的患者中LDL-C的剂量相关增加。相对于安慰剂，LDL-C从基线到第26周的平均变化百分数分别为ertugliflozin 5 mg和ertugliflozin 15 mg，分别为2.6％和5.4％。各治疗组的平均基线LDL-C范围为96.6至97.7 mg / dL [见警告和注意事项（5.11） ] 。

血红蛋白增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，从基线到第26周，血红蛋白的平均变化（百分比变化）为：安慰剂为-0.21 g / dL（-1.4％），曲妥净5 mg为0.46 g / dL（3.5％），和0.48 g / dL（3.5％）的15mg厄图格列净。各治疗组的平均基线血红蛋白范围为13.90至14.00 g / dL。在治疗结束时，分别用安慰剂，5mg厄图格列净和15mg厄图格列净治疗的患者分别有0.0％，0.2％和0.4％的血红蛋白增加大于2 g / dL，且高于正常上限。

血清磷酸盐增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，安慰剂的血清磷酸盐相对于基线的平均变化（变化百分比）为0.04 mg / dL（1.9％），曲妥净5 mg的平均变化为0.21 mg / dL（6.8％）和0.26 mg / dL（8.5％）与ertugliflozin 15毫克。各治疗组的平均基线血清磷酸盐范围为3.53至3.54 mg / dL。在一项针对中度肾功能不全患者的临床试验中，安慰剂组在26周时血清磷酸盐的平均变化（均值百分比变化）为-0.01 mg / dL（0.8％），曲妥净5为0.29 mg / dL（9.7％）毫克和0.24毫克/分升（7.8％）与曲妥嗪15毫克。

二甲双胍

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样的降低，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B停药12补充[见迅速可逆警告和注意事项（5.10 ） ] 。

上市后经验

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• SGLT2抑制剂见会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）病例[见警告和注意事项（5.8） ]

药物相互作用

与Ertugliflozin的药物相互作用

与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，艾格列净可能增加低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，与Segluromet组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或促胰岛素药以降低低血糖的风险[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

尿葡萄糖试验阳性

不建议在服用含SGLT2抑制剂的患者中使用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

Monitoring glycemic control with 1,5-AG assay is not recommended as measurements of 1,5-AG are unreliable in assessing glycemic control in patients taking medicines containing an SGLT2 inhibitor. Use alternative methods to monitor glycemic control.

Drug Interactions with Metformin Hydrochloride

碳酸酐酶抑制剂

Topiramate or other carbonic anhydrase inhibitors (eg, zonisamide, acetazolamide or dichlorphenamide) frequently cause a decrease in serum bicarbonate and induce non-anion gap, hyperchloremic metabolic acidosis. Concomitant use of these drugs with Segluromet may increase the risk of lactic acidosis.考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

Concomitant use of drugs that interfere with common renal tubular transport systems involved in the renal elimination of metformin (eg, organic cationic transporter-2 [OCT2] / multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors such as ranolazine, vandetanib, dolutegravir, and cimetidine) could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Consider the benefits and risks of concomitant use.

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。 Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Segluromet.

Drugs that Affect Glycemic Control

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。 These drugs include the thiazides and other diuretics, corticosteroids, phenothiazines, thyroid products, estrogens, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics, calcium channel blocking drugs, and isoniazid. When such drugs are administered to a patient receiving Segluromet the patient should be closely observed to maintain adequate glycemic control.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Based on animal data showing adverse renal effects, from ertugliflozin, Segluromet is not recommended during the second and third trimesters of pregnancy. Published studies with metformin use during pregnancy have not reported a clear association with metformin and major birth defect or miscarriage risk (see Data ) .

The limited available data with Segluromet in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy (see Clinical Considerations ) .

In animal studies, adverse renal changes were observed in rats when ertugliflozin was administered during a period of renal development corresponding to the late second and third trimesters of human pregnancy. Doses approximately 13 times the maximum clinical dose caused renal pelvic and tubule dilatations and renal mineralization that were not fully reversible. There was no evidence of fetal harm in rats or rabbits at exposures of ertugliflozin approximately 300 times higher than the maximal clinical dose of 15 mg/day when administered during organogenesis (see Data ) .

The estimated background risk of major birth defects is 6-10% in women with pre-gestational diabetes with a HbA1c >7 and has been reported to be as high as 20-25% in women with HbA1c >10.对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

Poorly-controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, pre-eclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, stillbirth, and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, stillbirth, and macrosomia related morbidity.

数据

人数据

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和严重的先天缺陷，流产或妊娠期间使用二甲双胍对母亲或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

Ertugliflozin

When ertugliflozin was orally administered to juvenile rats from PND 21 to PND 90, increased kidney weight, renal tubule and renal pelvis dilatation, and renal mineralization occurred at doses greater than or equal to 5 mg/kg (13-fold human exposures, based on AUC). These effects occurred with drug exposure during periods of renal development in rats that correspond to the late second and third trimester of human renal development, and did not fully reverse within a 1-month recovery period.

In embryo-fetal development studies, ertugliflozin (50, 100 and 250 mg/kg/day) was administered orally to rats on gestation days 6 to 17 and to rabbits on gestation days 7 to 19. Ertugliflozin did not adversely affect developmental outcomes in rats and rabbits at maternal exposures that were approximately 300 times the human exposure at the maximum clinical dose of 15 mg/day, based on AUC. A maternally toxic dose (250 mg/kg/day) in rats (707 times the clinical dose) was associated with reduced fetal viability and a higher incidence of a visceral malformation (membranous ventricular septal defect). In the pre- and post-natal development study in pregnant rats, ertugliflozin was administered to the dams from gestation day 6 through lactation day 21 (weaning). Decreased post-natal growth (weight gain) was observed at maternal doses ≥100 mg/kg/day (greater than or equal to 331 times the human exposure at the maximum clinical dose of 15 mg/day, based on AUC).

Metformin hydrochloride

Metformin did not adversely affect development outcomes when administered to rats and rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 and 6 times the maximum recommended human dose of 2,000 mg based on body surface area comparisons for rats and rabbits, respectively.胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

风险摘要

There is no information regarding the presence of Segluromet or ertugliflozin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Limited published studies report that metformin is present in human milk (see Data ) . However, there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant and no available information on the effects of metformin on milk production. Ertugliflozin (see Data ) and metformin are present in the milk of lactating rats. Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney, based on data with ertugliflozin. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women that the use of Segluromet is not recommended while breastfeeding.

数据

人数据

There is no information regarding the presence of Segluromet in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ertugliflozin is present in the milk of lactating rats (see Data ) . Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney. Published studies report that metformin is present in human milk which resulted in infant doses approximately 0.11% to 1% of the maternal weight adjusted dosage and a milk/plasma ratio ranging between 0.13 and 1. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women that the use of Segluromet is not recommended while breastfeeding.

数据

Ertugliflozin

The lacteal excretion of radiolabeled ertugliflozin in lactating rats was evaluated 10 to 12 days after parturition. Ertugliflozin derived radioactivity exposure in milk and plasma were similar, with a milk/plasma ratio of 1.07, based on AUC. Juvenile rats directly exposed to ertugliflozin during a developmental period corresponding to human kidney maturation were associated with a risk to the developing kidney (persistent increased organ weight, renal mineralization, and renal pelvic and tubular dilatations).

Metformin hydrochloride

Published clinical lactation studies report that metformin is present in human milk, which resulted in infant doses approximately 0.11% to 1% of the maternal weight-adjusted dosage and a milk/plasma ratio ranging between 0.13 and 1. However, the studies were not designed to definitely establish the risk of use of metformin during lactation because of small sample size and limited adverse event data collected in infants.

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

Safety and effectiveness of Segluromet in pediatric patients under 18 years of age have not been established.

老人用

Segluromet

No dosage adjustment of Segluromet is recommended based on age. Elderly patients are more likely to have decreased renal function