服务盘

服务说明

Serevent（沙美特罗xinafoate）吸入气雾剂包含沙美特罗xinafoate作为沙美特罗的1-羟基-2-萘甲酸盐的外消旋形式。该制剂中的活性成分为沙美特罗碱，高选择性β2 -肾上腺素能支气管扩张药。沙美特罗羟萘甲酸盐的化学名称是4-羟基- α1 - [[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基] -1,3-苯二甲醇，1-羟基-2-萘甲酸甲酯。昔萘酸沙美特罗具有以下化学结构：

昔萘酸沙美特罗的分子量为603.8，经验公式为C 25 H 37 NO 4 •C 11 H 8 O 3 。沙美特罗西那福酯是白色至类白色粉末。易溶于甲醇。微溶于乙醇，氯仿和异丙醇；难溶于水。

Serevent吸入气雾剂是一种用于口服吸入的加压定量气雾剂。它包含沙美特罗西那福酯在2种氯氟烃推进剂（三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷）与大豆卵磷脂的混合物中的微晶悬浮液。昔萘酸沙美特罗的36.25 mcg相当于沙美特罗碱的25 mcg。每次驱动都会从阀门输送25 mcg的沙美特罗碱（如沙美特罗新萘酸酯），而从执行机构会输送21 mcg的沙美特罗碱（如沙美特诺昔萘酸酯）。每个6.5克的滤罐可吸入60次，每个13克的滤罐可吸入120次。

服务-临床药理学

作用机理

沙美特罗是长效β2 -肾上腺素能激动剂。体外研究和体内药理学研究表明，沙美特罗是选择性的β为2肾上腺素能受体用异丙基肾上腺素，其具有对β1近似等于激动剂活性相比-和β2肾上腺素能受体。在vitrostudies显示沙美特罗成为测试2肾上腺素能受体比沙丁胺醇至少50倍的选择性。虽然测试2肾上腺素能受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体1 -肾上腺素能受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -肾上腺素能受体在人的心脏包括总的β-肾上腺素能受体的10％至50％ 。这些精确的功能尚未确定，但他们提出，即使是高选择性β2受体激动剂可能有强心作用的可能性。

的β2肾上腺素能受体兴奋剂药物，包括沙美特罗的药理作用，至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激作用，催化三磷酸腺苷（ATP）的，以环状3'，5'-单磷酸腺苷转化的酶（循环AMP）。循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛，并抑制细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应的介质释放。

体外测试表明沙美特罗是一种有效和持久的抑制人肺肥大细胞介质（例如组胺，白三烯和前列腺素D 2）释放的抑制剂。当通过吸入途径给药时，沙美特罗可抑制组胺诱导的血浆蛋白外渗，并抑制血小板活化因子诱导的豚鼠肺内嗜酸性粒细胞积累。在人类中，单剂量的沙美特罗可减轻变应原诱导的支气管高反应性。

药代动力学

沙美特罗西那福酯（一种离子盐）在溶液中解离，因此沙美特罗和1-羟基-2-萘甲酸（新那福酯）部分被独立吸收，分布，代谢和排泄。沙美特罗在肺中局部起作用；因此，血浆水平不能预测治疗效果。

由于治疗剂量小，吸入推荐剂量（每天两次两次吸入42 mcg沙美特罗的气雾剂）后，沙美特罗的全身水平较低或无法检测到。每天两次慢性吸入42 mcg吸入剂量后，在6例哮喘患者中，在5至10分钟内在血浆中检测到沙美特罗。血浆浓度非常低，峰值浓度为150 pg / mL，重复剂量无累积。较大的吸入剂量可使血液水平成比例增加。在这些患者中，大约在45分钟时出现了115 pg / mL的第二个峰值浓度，这可能是由于吸收了吞咽部分的剂量（吞咽了定量吸入器提供的大部分剂量）。

在每毫升8至7,722 ng沙美特罗碱的浓度范围内，沙美特罗与人血浆蛋白的结合平均在体外为96％，远高于沙美特罗的治疗剂量后达到的结合水平。

沙美特罗碱通过羟基化而广泛代谢，随后主要在粪便中消除。在尿液或粪便中均未检测到大量未改变的沙美特罗碱。

在2名健康受试者中，口服1mg放射性标记的沙美特罗（如昔萘酸沙美特罗）在7天的时间里分别从尿液和粪便中清除了25％和60％的放射性标记的沙美特罗。最终消除半衰期约为5.5小时（仅1名志愿者）。

昔萘酸酯部分没有明显的药理活性。昔萘酸酯部分是高度蛋白结合的（> 99％），消除半衰期很长，为11天。

沙美特罗碱的药代动力学尚未在老年患者或肝或肾功能不全患者中进行研究。由于沙美特罗主要通过肝代谢清除，因此肝功能损害可能导致沙美特罗在血浆中蓄积。因此，应密切监测肝病患者。

药效学

与其他β-肾上腺素能激动剂药物一样，吸入沙美特罗可在某些患者中产生与剂量相关的心血管作用，并对血糖和/或血清钾产生影响（请参阅预防措施）。沙丁胺醇引起的心血管效应（心率，血压）以相似的频率发生，并且具有相似的类型和严重性，如沙丁胺醇给药后所指出的。

在志愿者和哮喘患者中研究了沙美特罗剂量的增加和沙丁胺醇标准吸入剂量的影响。以吸入气雾剂形式给药的沙美特罗剂量最高为84 mcg，导致心律增加3至16次/分，与以180 mcg的沙丁胺醇通过吸入气雾剂给药（4至10次/分）大致相同。在2项双盲哮喘研究中，每天两次接受42 mcg沙美特罗吸入气雾剂（N = 81）或每天4次（N = 80）每天接受180 mcg沙丁胺醇气雾剂的患者在四个24小时内进行连续心电图监测；没有发现临床上明显的心律失常。在2项慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的双盲研究中，也进行了连续心电图监测（参见ADVERSE REACTIONS）。

对实验室动物（小动物，啮齿动物和狗）的研究表明，同时使用β-激动剂和甲基黄嘌呤时，会发生心律失常和猝死（具有心肌坏死的组织学证据）。这些发现的临床意义尚不清楚。

临床试验

哮喘

在Serevent吸入气雾剂的安慰剂和沙丁胺醇控制的单剂量临床试验中，开始有效支气管扩张的时间（1秒内[FEV 1 ]的强制呼气量改善> 15％）是在42天后10到20分钟-mcg剂量。 FEV 1的最大改善通常在180分钟内发生，并且在大多数患者中，临床上的显着改善持续了12小时。

在2项大型，随机，双盲研究中，比较了轻度至中度哮喘患者（包括接受和不接受吸入性糖皮质激素的患者）中的Serevent吸入气雾剂与沙丁胺醇和安慰剂的比较。在12周的时间内证明了Serevent吸入气雾剂的功效，在这段时间内功效没有变化。在安全性或功效方面没有性别相关的差异。在这些研究中，尚未注意到速激肽对支气管扩张药作用的发展。这两个为期12周的试验的FEV 1测量值（预测值的百分比）在第一个和最后一个治疗日均显示在图1中。

图1. FEV 1 ，按预期的百分比，来自2个大型的12周临床试验

首次治疗日

最后治疗日（第12周）

表1显示了在哮喘患者中使用Serevent吸入气雾剂治疗12周的日常治疗效果。

*与沙丁胺醇和安慰剂相比p <0.001。

†P <0.05与沙丁胺醇。

‡P <0.001相对于安慰剂。

已经证明可以安全使用并保持长达一年的功效。

在成人和青少年哮喘患者（N = 1,922）的4项临床试验中，评估了在吸入性糖皮质激素治疗中加入沙美特罗的效果。这项研究利用了沙美特罗西那福酯的吸入气雾剂，治疗期为6个月。他们将沙美特罗治疗与增加的吸入糖皮质激素剂量（至少加倍）进行了比较。

两项随机，双盲，平行分组的临床试验（N = 997）纳入了患有持续性哮喘的患者（年龄在18至82岁之间），这些患者以前曾接受过治疗，但吸入皮质类固醇治疗并未得到适当控制。在为期2周的试用期内，所有患者每天两次换用168 mcg倍氯米松双丙酸酯。仍未得到适当控制的患者被随机分配，或者每天两次添加Serevent吸入气雾剂42 mcg，或者每天两次添加倍氯米松双丙酸酯至336 mcg。与倍丙酸倍氯米松双丙酸酯相比，沙美特罗的添加在统计学上显着改善了肺功能和哮喘症状，并在统计学上显着减少了补充沙丁胺醇的使用。两组之间总体上哮喘发作加重的患者百分比没有差异（即沙美特罗组为16.2％，而大剂量倍氯米松二丙酸酯组为17.9％）。

两项随机，双盲，平行组临床试验（N = 925）招募了患有持续性哮喘的患者（年龄在12至78岁之间），这些患者先前曾接受过治疗，但先前治疗未得到适当控制。在2至4周的试用期内，所有患者每天两次更换为丙酸氟替卡松88 mcg。仍未得到充分控制的患者被随机分配，或者每天两次添加Serevent吸入气雾剂42 mcg，或者每天两次添加丙酸氟替卡松至220 mcg。与增加剂量的丙酸氟替卡松（2.5倍）相比，沙美特罗的添加在统计学上显着改善肺功能和哮喘症状，并在统计学上显着更大地减少补充沙丁胺醇的使用。与接受更高剂量丙酸氟替卡松的患者相比，接受沙美特罗治疗的患者加重哮喘病的人数更少（8.8％比13.8％）。

沙美特罗多中心哮喘研究试验

沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）是一项随机，双盲研究，入选长效β激动剂2天真的哮喘患者（39岁平均年龄，71％的白人，18％的非裔美国人，8 （％西班牙裔）评估沙美特罗（SereventInhalation气雾剂，在28周内每天两次，每次42 mcg，28周内每天两次）与安慰剂相比的安全性。主要终点是与呼吸有关的死亡或与呼吸有关的威胁生命的经历（插管和机械通气）的总和。次要终点包括合并的哮喘相关死亡或威胁生命的经历以及哮喘相关死亡。当大约一半的预期患者入组时（N = 26,355），进行了计划中的中期分析。

由于研究中主要事件的发生率较低，因此计划中的中期分析的结果尚无定论。但是，对次要终点的分析表明，与接受安慰剂的患者相比，接受沙美特罗治疗的患者发生某些此类事件的风险更高。对总人群的分析显示，沙美特罗组的主要终点相对于安慰剂组的相对风险为1.40（95％CI 0.91，2.14）（分别为13,176人中的50人与13179人中的36人）。在总人口中，与哮喘相关的死亡人数更高（13比3，RR 4.37，95％CI 1.25，15.34），以及与哮喘相关的死亡或威胁生命的综合经历（37比22，RR 1.71，95）沙美特罗治疗的患者发生率高于安慰剂治疗的患者（％CI 1.01、2.89）。非裔美国人亚组的分析显示，与安慰剂组相比，沙美特罗治疗的患者主要终点的相对风险为4.10（95％CI 1.54，10.90）（分别为2366名患者中的20名与2319名患者中的5名） 。在非裔美国人中，与哮喘相关的死亡人数更高（7比1，RR 7.26，95％CI 0.89，58.94），以及与哮喘相关的死亡或威胁生命的综合经历（19比4，RR 4.92，95％）与安慰剂相比，沙美特罗治疗的患者发生CI 1.68，14.45）。对高加索人群的分析显示，与使用安慰剂治疗的患者相比，接受沙美特罗治疗的患者相对于主要终点的相对风险为1.05（95％CI 0.62，1.76）（分别为9,281人中的29人和9,361人中的28人）。在高加索人中，与沙美特罗治疗的患者相比，与沙美特罗治疗的患者发生哮喘相关的死亡人数更高（6比1，RR 5.82，95％CI 0.70，48.37）。在白种人中，相对于安慰剂，沙美特罗治疗的哮喘相关死亡或危及生命的经历的相对风险为1.08（17比16，95％CI 0.55，2.14）。来自其他种族的患者人数太少，无法在这些人群中得出任何结论。即使SMART尚未达到总人群的预定停药标准，但由于非裔美国人患者的发现和招募困难，该研究仍被终止。

运动诱发的支气管痉挛

在3项对照研究中检查了针对运动诱发的支气管痉挛（EIB）的保护作用。根据中位数，接受Serevent吸入气雾剂的患者运动诱发的FEV 1下降持续低于接受安慰剂的患者，并且与接受沙丁胺醇的患者相比，他们得到的保护时间更长（参见表2）。但是，有些患者在服事后未获得EIB的保护，而另一些患者在连续给药4周后对EIB的保护降低了。

*统计学上优于安慰剂（p≤0.05）。

†在统计学上优于沙丁胺醇（p≤0.05）。

慢性阻塞性肺疾病

在2项大型随机，双盲研究中，比较了COPD（肺气肿和慢性支气管炎）患者（包括可逆性患者（≥12％和≥12％），每天两次服用Serevent吸入气雾剂与安慰剂和异丙托溴铵吸入气雾剂每天4次的比较。沙丁胺醇治疗后基线FEV 1增加≥200 mL），并且不可逆转为沙丁胺醇。单次服用42 mcg Serevent后，在30分钟内肺功能显着改善（平均FEV 1增加12％或更多），平均在4小时内达到峰值，并持续12小时而没有效果下降在12周的治疗期内观察到。图2显示了这两个为期12周的试验在开始和最后治疗日对FEV 1的连续12小时测量。

图2. 2个12周大型临床试验中的FEV 1

首次治疗日

*第6小时评估后立即服用异丙托铵吸入气雾剂（或匹配的安慰剂）。

最后治疗日（第12周）

*第6小时评估后立即服用异丙托铵吸入气雾剂（或匹配的安慰剂）。

服务的适应症和用法

哮喘

对于12岁及以上可逆性阻塞性气道疾病的患者（包括具有以下症状的患者），应使用Serevent吸入气雾剂长期，每天两次（早晨和晚上）给药，以维持哮喘的治疗和预防支气管痉挛。夜间哮喘，谁需要与吸入短效β2受体激动剂正规治疗。它不应该在患者的哮喘可以偶尔使用吸入短效β2受体激动剂的管理使用。

Serevent吸入气雾剂可以单独使用，也可以与吸入或全身性皮质类固醇激素疗法联合使用。

Serevent吸入气雾剂还可用于预防12岁及12岁以上患者运动引起的支气管痉挛。

慢性阻塞性肺疾病

Serevent吸入气雾剂可用于与COPD相关的支气管痉挛（包括肺气肿和慢性支气管炎）的长期维持治疗，每天两次（早晨和晚上）。

禁忌症

Serevent吸入气雾剂对沙美特罗或药物产品的任何其他成分有过敏史的患者禁用（请参见说明）。

警告事项

来自大型地方药控制的安全性研究的数据表明，沙丁胺醇可能与罕见的严重哮喘发作或与哮喘相关的死亡有关，因此在很早以前就被停止了。这项名为Salmeterol多中心哮喘研究试验（SMART）的研究数据进一步表明，非洲裔美国患者的风险可能更大。这些结果导致过早终止研究（请参阅临床试验：哮喘：沙美特罗多中心哮喘研究试验）。 SMART研究的数据不足以确定并用吸入皮质类固醇同时提供这种风险的防护。鉴于测试版2激动剂的作用相似的基本机制，它有可能在SMART研究中观察到的现象可能是一类的效果是一致的。

在英国进行的一项为期16周的临床研究，沙美特罗全国监视（SNS）研究中，报告了与SMART研究相似的发现。在SNS研究中，用沙美特罗（每天两次42 mcg）治疗的哮喘患者的哮喘相关死亡的发生在数字上（尽管不是统计学上）更高，而在常规哮喘治疗中加用沙丁胺醇（每天180 mcg 4次）治疗的患者更高。

对于明显恶化或严重恶化哮喘的患者，不应开始使用频繁吸入气雾剂。当在这种情况下开始使用Serevent吸入气雾剂时，在美国和全世界都报道了严重的急性呼吸道事件，包括死亡。

尽管无法从这些报告中确定Serevent吸入气雾剂是导致这些不良事件还是仅未能缓解恶化的哮喘，但在这种情况下使用Serevent吸入气雾剂是不合适的。

不应使用急性吸入气雾剂来治疗急性症状。关键是要告知这个患者和处方吸入短效β激动剂2为此，以及警告他们，增加吸入β激动剂2是使用哮喘恶化的信号。

惯用吸入气雾剂不能替代吸入或口服糖皮质激素。启动Serevent吸入气雾剂时，不应停止或减少皮质类固醇激素。

（请参阅预防措施：产品随附的患者信息和患者使用说明。）

1.切勿使用Serevent吸入气雾剂治疗急性恶化的哮喘： Serevent吸入气雾剂旨在维持哮喘的治疗（请参阅适应症和用法），不应引入严重恶化的哮喘中，这可能危及生命健康）状况。有没有数据表明，特罗吸入气雾剂提供了比更高的功效或效力附加到吸入，短效β-激动剂2患者恶化哮喘。在美国和世界范围内，均已报告接受Serevent吸入气雾剂的患者发生了严重的急性呼吸道事件，包括死亡。在大多数情况下，这些情况发生在患有严重哮喘的患者中（例如，具有皮质类固醇依赖史，肺功能低下，插管，机械通气，频繁住院或曾危及生命的急性哮喘急性发作的患者）和/或其中一些患者哮喘已经敏锐地恶化（例如，反应迟钝通常的药物;越来越需要吸入，shortacting公测2激动剂;越来越需要全身皮质类固醇激素，症状显著上升;最近的急诊室，肺功能突然或逐渐恶化）。但是，它们也发生在少数严重程度较轻的哮喘患者中。从这些报告中无法确定是通过事件吸入气雾剂促成这些事件，还是仅仅是未能缓解恶化的哮喘。

2.不要使用特罗吸入气雾剂治疗急性症状：吸入短效β激动剂2，不特罗吸入气雾剂，应该用于缓解急性哮喘或慢性阻塞性肺病的症状。当处方特罗吸入气雾剂，医生还必须提供与吸入短效β-激动剂2（例如，沙丁胺醇）治疗急性即出现症状的病人，尽管经常每天两次（早晚）使用特罗的吸入气雾剂。

当与特罗吸入气雾剂开始治疗，谁一直在服用吸入短效β定期2受体激动剂的患者（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物，并只将其用于急性哮喘或COPD症状的症状缓解（请参阅预防措施：患者信息）。

3.注意增加吸入的速效Beta 2-激动剂的使用，这是哮喘恶化的标志：哮喘可能在数小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效或患者需要更多的吸入比平常，这可能是哮喘的不稳定的标志。在这种情况下，患者需要立即重新评估并重新评估治疗方案，并特别考虑可能需要皮质类固醇激素的情况。如果患者使用每一个吸入，短效β-激动剂2天4个或更多吸入2或更多个连续天，或如果超过1罐（每罐200吸入）的吸入，短效β-激动剂2与Serevent吸入气雾剂一起使用8周后，患者应咨询医生进行重新评估。在这种情况下，增加Serevent吸入气雾剂的每日剂量是不合适的。服务性吸入气雾剂的建议剂量为每天两次吸入，每天（早晨和晚上）两次使用不应超过两次。

4.请勿使用活性吸入气雾剂替代口服或吸入皮质类固醇：仅使用β-肾上腺素能激动剂支气管扩张剂可能不足以控制许多患者的哮喘。应尽早考虑添加抗炎药，例如皮质类固醇。没有数据表明Serevent吸入气雾剂具有临床抗炎作用，可以替代皮质类固醇。已经需要口服或吸入皮质类固醇治疗哮喘的患者，即使因服用Serevent吸入气雾剂而感觉好转，也应继续接受此类治疗。皮质类固醇剂量的任何变化都应仅在临床评估后进行（请参阅预防措施：患者信息）。

5.不要超过推荐用量：与其他吸入β2 -肾上腺素能药物，特罗吸入气雾剂不应该被更经常使用或高剂量超过建议。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。大剂量吸入或口服沙美特罗（推荐剂量的12至20倍）与QTc间隔的临床显着延长有关，这可能导致室性心律失常。

6.悖论性支气管痉挛：频繁吸入气雾剂可产生悖论性支气管痉挛，可能危及生命。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，应立即停用Serevent吸入气雾剂并采取替代疗法。应当认识到，与吸入制剂相关的悖论性支气管痉挛经常在首次使用新的药罐或药瓶时发生。

7.立即的超敏反应：服用Serevent吸入气雾剂后可能立即发生超敏反应，如荨麻疹，血管性水肿，皮疹和支气管痉挛的罕见病例所证实。

8.上呼吸道症状：接受Serevent吸入气雾剂的患者很少有喉痉挛，刺激或肿胀的症状，如喘鸣和窒息。

与所有其他β-肾上腺素能激动剂一样，通过脉冲频率，血压和/或症状来衡量，Serevent吸入气雾剂可对某些患者产生临床上显着的心血管效应。尽管在推荐剂量下服用Serevent吸入气雾剂后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于所有患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用Serevent吸入气雾剂，与所有拟交感神经胺一样。

预防措施

一般

1.与垫片或其他设备一起使用：与垫片或其他设备一起使用时，Serevent吸入气雾剂的安全性和有效性尚未得到充分研究。

2.心血管和其他作用：以推荐剂量吸入沙美特罗后通常不会对心血管系统产生影响，但所有拟交感神经药都会对心血管和中枢神经系统产生影响（例如，血压升高，心律加快，兴奋）可能在使用沙美特罗后发生，可能需要停药。与所有拟交感神经胺类药物一样，在有心血管疾病，特别是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用Serevent吸入气雾剂。患有抽搐障碍或甲状腺毒症的患者；对拟交感神经胺反应异常的患者。

正如其他β-肾上腺素能激动剂支气管扩张剂所描述的那样，在沙美特罗的对照临床研究中，个别患者很少见到收缩压和/或舒张压，脉搏率和ECG的临床显着变化。

3.代谢的影响：相关的β2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。推荐剂量的Serevent吸入气雾剂对葡萄糖没有影响。 β-肾上腺素能激动药可能会通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。减少通常是短暂的，不需要补充。

在临床研究中，长期服用推荐剂量的Serevent吸入气雾剂的临床研究很少见到血糖和/或血清钾的临床显着变化。

给患者的信息

参见图示的患者使用说明。使用前请摇匀。

重要的是，患者必须了解如何正确使用Serevent吸入气雾剂，以及如何将其与正在服用的其他哮喘或COPD药物结合使用。患者应获得以下信息：

1. 使用前请摇匀。
2. Serevent吸入气雾剂的作用可持续长达12小时或更长时间。不应超过推荐剂量（每天两次，早晨和晚上两次吸入）。
3. Serevent吸入气雾剂并不旨在缓解急性哮喘或COPD症状，因此不应使用额外剂量。急性症状应与吸入，短效β-待处理2激动剂如舒喘宁（医生应在它应当如何使用为患者提供这样的药物，并指示患者）。
4. 没有医生/医生的指导，患者不得停止Serevent治疗哮喘或COPD的方法，因为停药后症状可能会再次出现。
5. 如果出现以下任何情况，则应立即通知医生，这可能是哮喘严重恶化的征兆。
   • 降低吸入，短效β-激动剂2的有效性
   • 需要比平时吸入短效β2受体激动剂的更吸入
   • 每天连续连续2天或以上每天使用4次或以上的短效β2-激动剂吸入
   • 在8周的时间内使用的吸入，短效β-激动剂2的多于一个200吸入罐（例如，沙丁胺醇）的
6. 服务性吸入气雾剂不应替代口服或吸入性糖皮质激素。 The dosage of these medications should not be changed and they should not be stopped without consulting the physician, even if the patient feels better after initiating treatment with Serevent Inhalation Aerosol.
7. Patients should be cautioned regarding common adverse cardiovascular effects, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness.
8. In patients receiving Serevent Inhalation Aerosol, other inhaled medications should be used only as directed by the physician.
9. When using Serevent Inhalation Aerosol to prevent exercise-induced bronchospasm, patients should take the dose at least 30 to 60 minutes before exercise.
10. Patients who are pregnant or nursing should contact the physician about the use of Serevent Inhalation Aerosol.
11. Effective and safe use of Serevent Inhalation Aerosol includes an understanding of the way that it should be administered.

药物相互作用

Salmeterol should be administered with extreme caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants, or within 2 weeks of discontinuation of such agents, because the action of salmeterol on the vascular system may be potentiated by these agents.

In clinical trials, inhaled corticosteroids and/or inhaled cromolyn sodium did not alter the safety profile of Serevent Inhalation Aerosol when administered concurrently.

The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (eg, aminophylline, theophylline) by patients receiving Serevent Inhalation Aerosol has not been completely evaluated. In 1 clinical asthma trial, 87 patients receiving Serevent Inhalation Aerosol 42 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 71 patients receiving Serevent Inhalation Aerosol without theophylline. Resting heart rates were slightly higher in the patients on theophylline but were little affected by Serevent Inhalation Aerosol therapy.

Beta-adrenergic receptor blocking agents not only block the pulmonary effect of beta-agonists, such as Serevent Inhalation Aerosol, but may also produce severe bronchospasm in patients with asthma. Therefore, patients with asthma should not normally be treated with beta-blockers. However, under certain circumstances, eg, as prophylaxis after myocardial infarction, there may be no acceptable alternatives to the use of beta-adrenergic blocking agents in patients with asthma. In this setting, cardioselective beta-blockers could be considered, although they should be administered with caution.

The ECG changes and/or hypokalemia that may result from the administration of nonpotassium-sparing diuretics (such as loop or thiazide diuretics) can be acutely worsened by beta-agonists, especially when the recommended dose of the beta-agonist is exceeded. Although the clinical significance of these effects is not known, caution is advised in the coadministration of beta-agonists with nonpotassium-sparing diuretics.

致癌，诱变，生育力受损

In an 18-month oral carcinogenicity study in CD-mice, salmeterol xinafoate at oral doses of 1.4 mg/kg and above (approximately 9 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults based on comparison of the areas under the plasma concentration versus time curves [AUCs]) caused dose-related increases in the incidence of smooth muscle hyperplasia, cystic glandular hyperplasia, leiomyomas of the uterus, and cysts in the ovaries. The incidence of leiomyosarcomas was not statistically significant. No tumors were seen at 0.2 mg/kg (comparable to the maximum recommended human daily inhalation dose in adults based on comparison of the AUCs).

In a 24-month inhalation and oral carcinogenicity study in Sprague Dawley rats, salmeterol caused dose-related increases in the incidence of mesovarian leiomyomas and ovarian cysts at inhalation and oral doses of 0.68 mg/kg/day and above (approximately 55 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults on a mg/m 2 basis). No tumors were seen at 0.21 mg/kg/day (approximately 15 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults on a mg/m 2 basis). These findings in rodents are similar to those reported previously for other beta-adrenergic agonist drugs. The relevance of these findings to human use is unknown.

Salmeterol xinafoate produced no detectable or reproducible increases in microbial and mammalian gene mutation in vitro. No clastogenic activity occurred in vitro in human lymphocytes or in vivo in a rat micronucleus test. No effects on fertility were identified in male and female rats treated orally with salmeterol xinafoate at doses up to 2 mg/kg (approximately 160 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults on a mg/m 2 basis).

怀孕

Pregnancy Category C. No teratogenic effects occurred in the rat at oral doses up to 2 mg/kg (approximately 160 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults on a mg/m 2 basis). In pregnant Dutch rabbits administered oral doses of 1 mg/kg and above (approximately 20 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults based on the comparison of the AUCs), salmeterol xinafoate exhibited fetal toxic effects characteristically resulting from beta-adrenoceptor stimulation; these included precocious eyelid openings, cleft palate, sternebral fusion, limb and paw flexures, and delayed ossification of the frontal cranial bones. No significant effects occurred at an oral dose of 0.6 mg/kg (approximately 10 times the maximum recommended human daily inhalation dose in adults based on comparison of the AUCs).

New Zealand White rabbits were less sensitive since only delayed ossification of the frontal cranial bones was seen at oral doses of 10 mg/kg (approximately 1,600 times the maximum recommended human daily inhalation dose on a mg/m 2 basis). Extensive use of other beta-agonists has provided no evidence that these class effects in animals are relevant to use in humans. There are no adequate and well-controlled studies with Serevent Inhalation Aerosol in pregnant women. Serevent Inhalation Aerosol should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Use in Labor and Delivery

There are no well-controlled human studies that have investigated effects of salmeterol on preterm labor or labor at term. Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Serevent Inhalation Aerosol for prevention of bronchospasm during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks.

护理母亲

Plasma levels of salmeterol after inhaled therapeutic doses are very low. In rats, salmeterol xinafoate is excreted in milk. However, since there is no experience with use of Serevent Inhalation Aerosol by nursing mothers, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Caution should be exercised when salmeterol xinafoate is administered to a nursing woman.

儿科用

The safety and effectiveness of Serevent Inhalation Aerosol in children younger than 12 years of age have not been established.

老人用

Of the total number of patients who received Serevent Inhalation Aerosol in all asthma clinical studies, 241 were 65 years of age and older. Geriatric patients (65 years and older) with reversible obstructive airway disease were evaluated in 4 well-controlled studies of 3 weeks' to 3 months' duration. Two placebo-controlled, crossover studies evaluated twice-daily dosing with salmeterol for 21 to 28 days in 45 patients. An additional 75 geriatric patients were treated with salmeterol for 3 months in 2 large parallel-group, multicenter studies. These 120 patients experienced increases in AM and PM PEF and decreases in diurnal variation in PEF similar to responses seen in the total populations of the 2 latter studies. The adverse event type and frequency in geriatric patients were not different from those of the total populations studied.

In 2 large, randomized, double-blind, placebo-controlled 3-month studies involving patients with COPD, 133 patients using Serevent Inhalation Aerosol were 65 years and older. These patients experienced similar improvements in FEV 1 as observed for patients younger than 65.

No apparent differences in the efficacy and safety of Serevent Inhalation Aerosol were observed when geriatric patients were compared with younger patients in asthma and COPD clinical trials. As with other beta 2 -agonists, however, special caution should be observed when using Serevent Inhalation Aerosol in geriatric patients who have concomitant cardiovascular disease that could be adversely affected by this class of drug. Based on available data, no adjustment of salmeterol dosage in geriatric patients is warranted.

不良反应

Adverse reactions to salmeterol are similar in nature to reactions to other selective beta 2 -adrenoceptor agonists, ie, tachycardia; palpitations;immediate hypersensitivity reactions, including urticaria, angioedema, rash, bronchospasm (see WARNINGS);头痛; tremor;紧张and paradoxical bronchospasm (see WARNINGS).

Asthma

Two multicenter, 12-week, controlled studies have evaluated twice-daily doses of Serevent Inhalation Aerosol in patients 12 years of age and older with asthma. Table 3 reports the incidence of adverse events in these 2 studies.

* The only adverse event classified as serious was 1 case of upper respiratory tract infection in a patient treated with albuterol.

Table 3 includes all events (whether considered drug-related or nondrug-related by the investigator) that occurred at a rate of over 3% in the group treated with Serevent Inhalation Aerosol and were more common in the group treated with Serevent Inhalation Aerosol than in the placebo group.

Pharyngitis, allergic rhinitis, dizziness/giddiness, and influenza occurred at 3% or more but were equally common on placebo. Other events occurring in the group treated with Serevent Inhalation Aerosol at a frequency of 1% to 3% were as follows:

Tachycardia, palpitations.

Rhinitis, laryngitis.

Nausea, viral gastroenteritis, nausea and vomiting, diarrhea, abdominal pain.

Urticaria.

Dental pain.

Pain in joint, back pain, muscle cramp/contraction, myalgia/myositis, muscular soreness.

Nervousness, malaise/fatigue.

Tracheitis/bronchitis.

Rash/skin eruption.

Dysmenorrhea.

Data from small dose-response studies show an apparent dose relationship for tremor, nervousness, and palpitations.

In clinical trials evaluating concurrent therapy of salmeterol with inhaled corticosteroids, adverse events were consistent with those previously reported for salmeterol, or might otherwise be expected with the use of inhaled corticosteroids.

慢性阻塞性肺疾病

Two multicenter, 12-week, controlled studies have evaluated twice-daily doses of Serevent Inhalation Aerosol in patients with COPD. Table 4 reports the incidence of adverse events in these 2 studies.