富马酸酯

介绍

在多发性硬化症（MS）中具有免疫调节和疾病改变活性的选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂。 ^{1 2 4}

富马酸西ponimod的用途

多发性硬化症

复发型MS的治疗，包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发进行性疾病。 ^{1 2 3}

Siponimod是用于治疗复发型MS的几种缓解疾病的疗法之一。 ³尽管不能治愈，但已证明所有这些疗法都可以改变疾病活动的几种测量指标，包括复发率，新的或增强的磁共振成像（MRI）病变和残疾进展。 ^{76 77 78}

美国神经病学会（AAN）建议为患有复发型MS且近期复发和/或MRI活跃的患者提供疾病缓解疗法。 ⁷⁶临床医生在选择合适的治疗方法时，除了患者的喜好外，还应考虑药物的不良反应，耐受性，给药方法，安全性，疗效和成本。 ^{76 77}

在患有非活动性（非复发性）疾病的进行性多发性硬化症患者中，西吡莫德的疗效尚未确立。 ³

富马酸西波尼莫德剂量和给药

一般

• 在开始治疗之前，对眼底（包括黄斑）进行基线眼科检查。 ¹ （请参阅“黄斑部水肿”中的“注意事项”。）

• 开始治疗前获取心电图。 ¹ （请参阅“小心时的心律失常和AV传导延迟”。）

• 在开始治疗之前，复查最近（即≤6个月或在停药前的治疗后）转氨酶和胆红素浓度和CBC。 ¹ （请参阅“肝损伤”和“注意事项”下的“感染性并发症”。）

• 在开始治疗之前，先测试患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体；建议在抗体阴性患者中接种VZV疫苗。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“感染性并发症”。）

药物遗传学测试

• 在开始治疗之前确定CYP2C9基因型（目前尚无FDA批准的用于siponimod治疗的特定CYP2C9基因型测试）。 ¹ （请参阅“小心谨慎的药物基因组学”。）

• CYP2C9 * 3 / * 3基因型患者不要开始治疗。 ^1个

• 对于CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3基因型的患者，建议降低剂量。 ^1个

限制发行

• 仅通过专业药房可获得西普尼莫德。 ¹⁷

• 请致电877-629-9368与制造商联系，或咨询Mayzent网站（[Web]）了解更多信息。 ¹⁷

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ^1个

心脏疾病患者的首次剂量监测

对于基线窦性心动过缓（心率<55 bpm），一级或二级（Mobitz I型）房室传导阻滞或有心梗或心衰病史的患者，建议进行第一剂量监测。 ¹ （请参阅“小心时的心律失常和AV传导延迟”。）

在有可用资源的情况下管理首剂，以治疗症状性心动过缓。 ^1个

首次给药后≥6小时观察患者的心动过缓症状和体征；每小时测量一次心率和血压。 ¹在观察期结束时获取心电图。 ^1个

在以下情况下，应持续监测6小时以上，直到发现异常为止：给药后45小时<45 bpm的心率，给药后6小时的心率处于给药后的最低值（建议可能未对心脏产生最大的药效作用），或给药后6小时的ECG显示新发的二级或更高级别的房室传导阻滞。 ^1个

如果服药后出现症状性心动过缓，心律失常或与传导相关的症状，或者服药后6小时ECG表现为新发的二级或更高级别的房室传导阻滞或校正的QT（QT _c ）间隔≥500毫秒，则开始进行适当的治疗，包括连续ECG监控；如果不需要药物干预，则继续观察直至症状缓解。 ¹如果需要药物干预，则应进行连续的过夜心电图监测，并以第二剂量重复第一剂量监测程序。 ^1个

如果在患有某些既往心血管或脑血管疾病的患者，开始治疗前或在6小时观察期内QT _c间隔延长的患者中考虑使用siponimod，请在治疗开始期间咨询心脏病专家以确定最合适的监测策略（可能包括通宵监测） ，具有QT间隔延长风险的其他因素的患者（例如，那些接受已知伴有扭转性尖锐湿疣的QT延长药物的患者）或接受降低心率或AV传导的药物的患者。 ^1个

中断治疗后重新开始治疗

如果连续4天以上中断siponimod治疗，重新引入药物可能会复发与开始治疗时所观察到的心率相似的症状；因此，应执行常规的剂量滴定和首剂监测程序。 ^{1 21}

剂量

富马酸西波莫德的剂量以西波尼莫德表示。 ^1个

剂量基于CYP2C9基因型。 ¹ （请参阅“剂量和给药方式”中的药物遗传学检测。）

低剂量开始治疗并逐渐滴定。 ^{1 19 20}

如果在初始滴定期间错过剂量> 24小时，则必须在滴定方案的第1天重新开始治疗。 ¹如果在维持治疗期间（例如，在完成初始滴定之后）错过了连续≥4个每日剂量，则必须重新确定剂量并进行首次剂量监测。 ^{1 21} （请参阅在剂量和给药方式下治疗中断后重新开始治疗。）

大人

多发性硬化症

CYP2C9基因型* 1 / * 1，* 1 / * 2或* 2 / * 2的患者

适当的滴定后，建议的维持剂量为每天2 mg。 ^1个

根据下面的5天的滴定日程开始治疗：0.25毫克在第1天，0.25毫克在第2天，0.5毫克在第3天，0.75毫克，第4天，和1.25毫克在第5天开始¹ 2毫克维持剂量第6天每天¹

制造商声明要使用Mayzent仅在将滴定至2 mg维持剂量的患者中使用Starter Pack。 ^1个

多发性硬化症

CYP2C9基因型* 1 / * 3或* 2 / * 3的患者

适当的滴定后，建议的维持剂量为每天1 mg。 ^1个

根据下面的4天时间表滴定：0.25毫克在第1天，0.25毫克在第2天，0.5毫克在第3天，和0.75毫克在第4天，每天¹开始的1毫克维持剂量第5天¹

制造商声明Mayzent Starter Pack不适用于滴定至1 mg维持剂量的患者。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

无需调整剂量。 ^1个

肾功能不全

无需调整剂量。 ^1个

富马酸西ponimod的注意事项

禁忌症

• CYP2C9 * 3 / * 3基因型。 ^1个

• 最近（过去6个月）MI，不稳定型心绞痛，中风，TIA，需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III或IV级心力衰竭。 ^1个

• Mobitz II型二级或三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征，除非患者具有起搏器功能。 ^1个

警告/注意事项

传染性并发​​症

西ponimod导致外周淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低至基线值的20–30％。 5月¹日会增加感染的风险；很少有严重甚至致命的感染报告。 ^{1 22}

在开始治疗之前，请复查最近的（例如，在6个月内或终止先前治疗后的）CBC。 ¹在严重活动性感染的患者中延迟开始治疗，直到感染消失。 ^1个

在停药期间和停药后3-4周内监测患者的感染迹象和症状。 ¹如果发生严重感染，请考虑中断治疗并按照临床指示处理感染。 ^1个

西普尼莫德与抗肿瘤药，免疫抑制剂（包括皮质类固醇）或免疫调节疗法同时使用可能会增加免疫抑制的风险。 ¹ （请参阅相互作用下的抗肿瘤药，免疫调节剂或免疫抑制剂）。

另一种S1P受体调节剂报道了隐球菌感染，包括致命的隐球菌性脑膜炎和播散性隐球菌感染。 ¹隐球菌性脑膜炎很少报告使用siponimod。 ¹如果出现与隐球菌性脑膜炎相符的体征和症状，应立即评估和治疗患者；中断西普尼莫德治疗，直至排除感染。 ¹如果诊断出隐球菌性脑膜炎，请开始适当的治疗。 ^1个

报告了疱疹感染，包括导致水痘带状疱疹性脑膜炎的VZV激活。 ¹对于没有经过专业医护人员确认的水痘病史或没有完整接种VZV疫苗的记录的患者，应在开始使用Siponimod之前测试其对VZV的抗体。建议对抗体阴性的患者进行^1次VZV疫苗接种；接种后将西吡莫德推迟4周。 ^1个

尽管尚未报道过使用siponimod进行性多灶性白质脑病（PML），一种由JC病毒引起的机会性脑部感染，据报道接受另一种S1P受体调节剂的患者。 ¹免疫功能低下的患者或接受多种免疫抑制剂治疗的患者的风险增加。 ¹监视患者的临床症状或提示PML的MRI表现。 ¹在临床表现发展之前，MRI迹象可能很明显。 ¹如果怀疑患有PML，请中断siponimod治疗，直到病情排除。 ^1个

黄斑水肿

据报道黄斑水肿，通常在治疗的前4个月内。 ^1个

如果视力有任何变化，请在基线和治疗期间对眼底（包括黄斑）进行眼科评估。 ¹未评估黄斑水肿患者的继续治疗；权衡每个患者的潜在利益和风险。 ^1个

糖尿病或葡萄膜炎患者黄斑水肿的风险增加；在治疗期间定期对这些患者进行眼科评估。 ^1个

心律失常和房室传导延迟

初次给药期间观察到心率和AV传导延迟的短暂降低。 ^1个

首次给药后，心率下降在1小时内开始，并在大约3-4小时内达到峰值。 ¹随着剂量的增加，心率继续降低；与基线相比，最大下降出现在第5-6天。 ¹给药后第1天的每小时平均心率下降最大，平均下降5-6 bpm。随后几天的下降幅度较小。 ¹持续给药后，心率在6天后开始增加，并在10天内达到基线水平。 ^1个

心动过缓一般无症状。很少有患者出现症状，包括头晕或疲劳。 ¹心率<40 bpm的情况很少见。 ^1个

在剂量滴定期间，AV传导延迟遵循类似的时间模式。 ¹传导异常通常是短暂的，无症状的，可在24小时内解决，很少需要用阿托品治疗，并且不会导致停用siponimod治疗。 ^1个

在开始治疗之前，获取基线心电图。 ¹除非患者具有起搏器功能正常，否则请勿用于患有II级Mobitz II型或更高级别的AV阻滞或病窦综合征的患者。 ¹ （请参阅注意事项中的禁忌症。）对于窦性心动过缓（心率<55 bpm），一级或二级（Mobitz I型）房室传导阻滞或有MI或心力衰竭史的患者，建议进行第一剂量监测。 ¹ （请参阅在剂量和给药方式下患有心脏病的患者的首次剂量监测。）

有心脏骤停，脑血管疾病，高血压不受控制或严重未经治疗的睡眠呼吸暂停史的患者不建议使用；在此类患者中，心动过缓的耐受性可能较差。 ¹根据对潜在风险与获益的评估，对具有反复晕厥或症状性心动过缓史的患者进行个体化使用。 ¹如果考虑对这些患者中的任何患者进行治疗，请咨询心脏病专家以监测建议。 ^1个

如果考虑在QT间隔延长时间较长（例如，校正后的QT [QT _c ]间隔> 500毫秒），需要使用Ia类或III类抗心律不齐药物治疗的心律不齐，缺血性心脏病，心力衰竭，病史的患者，请咨询心脏病专家心脏骤停或心肌梗塞，二级Mobitz II型或更高级别的AV阻滞史，病窦综合征或窦房性心脏阻滞史，以及服用降低心律的药物的患者。 ¹ （请参阅在交互作用下降低心率的药物。）

在近期发生心血管事件（例如，MI，不稳定型心绞痛，中风，TIA，心力衰竭）的患者中禁忌服用。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

呼吸作用

可能会降低肺功能检查。在FEV ₁ ¹剂量依赖性的减少开始治疗后观察到的，早在3个月。 ¹不知道在停用西吡莫德后这些变化是否可逆。 ¹在临床研究中，患有哮喘或COPD的患者和总体人群中FEV _1的变化相似。 ^1个

如果有临床指征，则在西吡莫德治疗期间评估肺功能（例如，肺活量测定）。 ^1个

肝损伤

可能会增加肝酶浓度（ALT，AST或γ-谷氨酰转移酶[GGT]）。 ^{1 19 22}大多数海拔在6个月内发生。 ¹在临床研究中，停药后约1个月内，升高的ALT浓度恢复了正常；没有严重肝毒性的报道。 ^{1 22}

开始治疗前，复查最近（即最近6个月内）的氨基转移酶和胆红素浓度。 ¹检查出现肝功能异常症状（例如，无法解释的恶心，呕吐，腹痛，厌食，乏力，厌食，皮疹，嗜酸性粒细胞增多，黄疸和/或尿黑）的患者，检查肝酶。 ¹如果已确认临床上重要的肝损伤，请停用siponimod。 ^1个

BP效应

可能会增加血压。 ¹在临床研究中，与安慰剂相比，SBP和DBP的平均增加分别约为3和1.2 mm Hg。在治疗开始后约1个月首先检测到增加，并持续治疗。 ^1个

在治疗过程中监测血压并按照临床指示进行管理。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；在动物中观察到胚胎胎儿毒性和致畸性。 ^1个

治疗期间避免怀孕。 ¹有生育能力的妇女应在停药期间和停药后10天使用有效避孕措施。 ¹ （请参阅“注意事项”下的怀孕。）

后可逆性脑病综合征（PRES）

在接受另一种S1P受体调节剂的患者中报道了PRES。 ^1个

监测是否有任何意外的神经或精神病体征或症状（例如认知缺陷，行为改变，皮层视觉障碍，颅内压增高，神经系统加速恶化）。 ¹如果出现此类表现，请立即进行全面的身体和神经系统检查，并考虑进行MRI评估。 ^1个

虽然症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血； PRES诊断和治疗的延迟可能导致永久性神经系统后遗症。 ^1个

如果怀疑存在PRES，请停止使用siponimod。 ^1个

先前采用免疫抑制或免疫调节疗法的治疗具有意想不到的附加免疫抑制作用

在将患者从具有长期免疫效果的药物转为使用西吡莫德时，应考虑这些药物的作用时间和作用机理，以避免意外的累加免疫抑制作用，同时还可以最大程度地降低疾病复发的风险。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

停产后残障严重增加

在停止使用另一种S1P受体调节剂后，很少有严重恶化的疾病，包括反弹疾病的报道。考虑使用西吡莫德也可能发生这种作用。 ¹观察患者停用西普尼莫德后残疾的严重增加，并按照临床指示进行适当的治疗。 ^1个

停药后的免疫抑制

停药后，Siponimod会在血液中保留长达10天。 ¹在此期间开始使用其他药物需要同时给予相同的考虑因素（例如，增加免疫抑制作用的风险）。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）药效作用（例如，淋巴细胞计数降低）可能会持续长达3-4周。 ^1个

特定人群

怀孕

孕妇没有足够的数据； ¹可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹对哺乳婴儿或产奶的潜在影响尚不清楚。 ¹考虑母乳喂养的已知益处以及母亲对西吡莫德的临床需求以及该药物或疾病对婴儿的任何潜在不利影响。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

≥65岁的患者经验不足。 ¹请谨慎使用。 ^1个

肝功能不全

预计药物动力学的临床重要变化。 ^{1 8} （请参阅“药代动力学特殊人群：吸收”。）无需调整剂量。 ^1个

密切监测严重肝功能不全患者的肝损伤；如果发生肝损伤，则停止治疗。 ^1个

肾功能不全

预计药物动力学的临床重要变化。 ^{1 7} （请参见“药物代谢动力学的特殊人群：吸收”。）无需调整剂量。 ^1个

未在患有终末期肾病或需要血液透析的患者中进行研究；但是，血液透析预计不会影响西吡莫德的浓度。 ^1个

药物基因组学

CYP2C9的遗传多态性对Siponimod的代谢有重要影响。 ^{1 10 11}变异* 2和* 3等位基因与CYP2C9酶活性降低和药物代谢受损有关。 ^{10 11} （请参阅“药代动力学下的特殊人群：吸收”。）

在开始治疗前确定CYP2C9基因型。 ¹具有CYP2C9 * 3 / * 3基因型的患者禁用Siponimod，因为可能会大幅增加血浆药物浓度。 ¹对于CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3基因型的患者，建议减少siponimod的剂量。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量。）

某些药代动力学药物相互作用还取决于CYP2C9基因型。 ^{1 10} （请参阅相互作用下影响肝微粒体酶的药物。）

常见不良反应

头痛，高血压，肝转氨酶浓度升高。 ^1个

富马酸西ponimod的相互作用

主要由CYP2C9代谢，在较小程度上由CYP3A4代谢。 ^{1 9}

似乎没有抑制或诱导主要的CYP同工酶或转运蛋白。 ^{1 3}

影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4抑制剂或诱导剂：对siponimod药代动力学的影响取决于CYP2C9基因型。在具有与CYP2C9活性降低相关的基因型的患者（例如CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3）中，预期CYP3A4的抑制或诱导作用更大。 ^{1 10} CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3基因型患者不建议同时使用siponimod和中度（例如莫达非尼，依非韦伦）或强效CYP3A4诱导剂。 ¹ （请参阅“小心谨慎的药物基因组学”。）

CYP2C9和CYP3A4抑制剂：如果与引起中度抑制CYP2C9的和中度的或CYP3A4的有效抑制药物同时使用可能大大增加siponimod的全身性暴露。 ¹对CYP2C9和CYP3A4的双重抑制可通过使用中度CYP2C9 / CYP3A4双重抑制剂（例如氟康唑）或中度CYP2C9抑制剂和中度或有效CYP3A4抑制剂的组合来发生。 ¹不建议同时使用。 ^1个

CYP2C9抑制剂或诱导剂：如果将siponimod与中度CYP2C9抑制剂或诱导剂同时使用，建议谨慎。 ^1个

CYP2C9和CYP3A4诱导剂：如果与引起CYP2C9的中度诱导和CYP3A4的强效诱导的药物同时使用，可能会大幅降低siponimod的全身暴露。 ¹ CYP2C9和CYP3A4的这种双重诱导可以通过使用中度CYP2C9 /强效CYP3A4双重诱导剂（例如利福平，卡马西平）或中度CYP2C9诱导剂和强效CYP3A4诱导剂的组合来实现。 ¹不建议同时使用。 ^1个

降低心率的药物

经验有限。 ¹ siponimod引发期间同时使用可能会导致严重的心动过缓或心脏传导阻滞。 ^1个

一般不建议与降低心律的药物同时使用。 ¹如果正在考虑进行此类伴随治疗，请咨询心脏病专家。 ^1个

延长QT间隔的药物

伴随使用具有心律失常潜力的QT延长药物对心率的潜在加性影响。 ^1个

通常，在接受具有已知的心律失常活性的QT间隔延长药物的患者中，不应开始使用Siponimod。 ¹如果正在考虑进行此类伴随治疗，请咨询心脏病专家。 ^1个

抗肿瘤药，免疫调节药或免疫抑制剂

可能会产生免疫系统的附加作用。 ¹在开始使用siponimod治疗时，应考虑这些药物的持续时间和作用机理。 ¹ （请参见在谨慎处理下使用免疫抑制或免疫调节疗法的先前治疗产生的意外的附加免疫抑制作用。）

特殊药物

富马酸西ponimod药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对口服生物利用度约为84％。 ^1个

口服后约4小时达到峰值血浆浓度（范围：3-8小时）。 ^1个

在每天0.3–20 mg的剂量范围内，西ponimod浓度成比例增加。 ^1个

餐饮

食物会延迟约2-3小时达到峰值血浆浓度，但不会改变全身暴露。 ^1个

特殊人群

中度肝功能不全（Child-Pugh评分7–9）：未结合的西吡莫德的全身暴露高15％；预计在临床上不重要。 ^{1 8}

严重肝功能不全（Child-Pugh评分10–15）：未结合的西吡莫德的全身暴露高50％；预计在临床上不重要。 ^{1 8}

严重肾功能不全（eGFR 30-59 mL /分钟）：未结合的西吡莫德的全身暴露量增加33％；预计在临床上不重要。 ^{1 7}

CYP2C9基因型变异患者的siponimod全身暴露增加如下： ¹

CYP2C9 * 2 / * 2基因型：与* 1 / * 1（野生型）基因型相比，全身暴露预期高25％。 ^1个

CYP2C9 * 1 / * 3基因型：与* 1 / * 1基因型相比，全身暴露预期高61％。 ^1个

CYP2C9 * 2 / * 3基因型：与* 1 / * 1基因型相比，全身暴露量约高两倍，血浆血浆峰值浓度高21％。 ^{1 11}

CYP2C9 * 3 / * 3基因型：与* 1 / * 1基因型相比，全身暴露量大约高四倍，血浆峰值浓度高16％。 ^{1 11}

分配

程度

穿过血脑屏障。 ^1个

分布在大鼠乳汁中；不知道是否会分布到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

> 99.9％。 ^{1 7}

消除

代谢

广泛代谢，主要被CYP2C9代谢，在较小程度上被CYP3A4代谢； ^{1 9} CYP2C9和CYP3A4的贡献取决于CYP2C9基因型。 ^{1 10}

CYP2C19的遗传多态性可实质上影响代谢。 ^{1 10 11} （请参阅“药物基因组学”中的“注意事项”。）

主要代谢物M3和M17预期没有药理活性。 ^1个

淘汰路线

主要通过胆汁/粪便排出，为代谢产物。 ^1个

尿中未检出未改变的药物。 ^1个

半衰期

大约30小时。 ^{1 10 11}

特殊人群

CYP2C9 * 2 / * 3基因型患者的平均半衰期延长至51小时，而CYP2C9 * 3 / * 3基因型患者的平均半衰期延长至126小时。 ^{1 10 11} （请参阅“药物基因组学”中的“注意事项”。）

稳定性

存储

口服

平板电脑

未打开的容器：2–8°C。 ^1个

打开的泡罩包装（即，Mayzent入门级套装）：20–25°C≤1周。 ^1个

打开的瓶子：20–25°C≤1个月。 ^1个

动作

• S1P受体调节剂；选择性结合S1P受体亚型1和5并具有高亲和力^{。1 4 5 6 9}

• S1P受体在多个器官和系统中表达，并参与多种生理过程的调节，包括免疫，心脏和神经功能。 ^{4 5 6}

• S1P1受体调节淋巴细胞从外周淋巴器官的流出，对于淋巴细胞再循环至关重要。 ^{4 5 6} S1P1受体的调节可阻止淋巴细胞从淋巴结流出的能力，从而减少外周血中的淋巴细胞数量。 ^{1 6}

• MS中的确切机制尚不清楚，但可能涉及减少淋巴细胞向CNS的迁移。 ^1个

• 剂量依赖性降低外周血淋巴细胞计数在首次给药后的6小时内发生，并随着每天的给药而持续，达到基线的20％至30％的最低点。 ¹每天继续给药，淋巴细胞计数仍然很低。 ¹停药后，淋巴细胞计数通常在10天内恢复正常；但是，最后一次服药后，降低的水平可能会持续长达3-4周。 ^1个

给病人的建议

• 建议患者阅读制造商的患者信息的重要性（用药指南）。 ^1个

• 以下说明对正确保存西吡莫德的重要性。 ¹ （请参阅“稳定性”下的存储。）

• 在不先咨询临床医生的情况下，建议患者不要停用西吡莫德的重要性。 ¹据报道，停用另一种S1P受体调节剂后，残疾严重加剧。 ¹如果患者停用西吡莫德后出现MS恶化症状，建议患者联系其医师。 ^1个

• 感染风险增加。 ¹如果患者在治疗期间以及停药后的3–4周出现任何感染症状（例如发烧，发冷，疲倦，身体疼痛，恶心，呕吐），建议患者立即与临床医生联系。 ¹告知患者先前或同时使用抑制免疫系统的药物可能会增加感染的风险。 ^1个

• 告知患者，在停药后，西吡莫德的免疫抑制作用（例如，外周淋巴细胞计数降低）可能会持续长达3-4周。 ^1个

• 告诫患者在西吡莫德治疗期间应避免使用某些含有活病毒的疫苗（减毒活疫苗）。应在计划的疫苗接种之前1周和直到疫苗接种4周后停止^1种Siponimod治疗。 ¹在VZV疫苗接种后，应将Siponimod治疗延迟1个月以上。 ^1个

• 黄斑水肿的风险。 ¹如果患者在siponimod治疗期间视力有任何变化，建议患者联系其临床医生。 ¹如果患者患有糖尿病或有葡萄膜炎病史，请告知他们发生黄斑水肿的风险较高。 ^1个

• 告知患者西吡莫德的启动会导致心率短暂降低，并且需要进行剂量调整以最大程度地降低这种影响。 ¹ Retitration of the dosage also is required if a dose is missed for >24 hours during the titration period or if ≥4 consecutive daily maintenance doses are missed. ¹ Importance of informing patients with certain preexisting cardiac conditions that they will need to be observed in their clinician's office or other medical facility for ≥6 hours after the first dose and that such monitoring is also required after reinitiation if treatment is interrupted or discontinued for certain periods. ^1个

• Risk of breathing problems. ¹ Importance of advising patients to contact their clinician if they experience any trouble breathing such as new onset or worsening dyspnea. ^1个

• Risk of increased liver enzymes. ¹ Importance of advising patients to contact their clinician if they experience any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine during siponimod therapy. ^1个

• Risk of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES). ¹ Importance of advising patients to immediately inform their clinician if they experience sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbances, or seizure. ¹ Inform patients that delayed treatment could lead to permanent neurological sequelae. ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹ Importance of discussing possible fetal risk with women of childbearing potential and advising such women of the need for effective contraception during and for 10 days after discontinuance of siponimod. ¹妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕的重要性。 ^1个

• Importance of patients informing clinicians of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs and dietary or herbal supplements (eg, antiarrhythmic or antihypertensive agents, β-adrenergic blocking agents, other immunosuppressive or immunomodulatory agents), as well as any concomitant illnesses (eg, cardiovascular or cerebrovascular disease, cardiac arrhythmias, breathing problems including during sleep, liver disease, diabetes mellitus, history of uveitis). ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

Distribution of siponimod is restricted. ¹⁷ (See Restricted Distribution under Dosage and Administration.)

对于消费者

适用于siponimod：口服片剂

需要立即就医的副作用

siponimod及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用siponimod时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 快，慢或不规则心跳
• 头痛
• 头晕，头晕或昏厥
• 紧张
• 敲打耳朵
• 体重快速增加
• 手或脚刺痛
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不常见

• 焦虑
• 视力改变
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 说话困难
• 双重视野
• 发热
• 嘶哑
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 脸，手臂或腿麻木或刺痛
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 躯干疼痛的水泡
• 排尿困难或困难
• 剧烈的心跳缓慢
• 癫痫发作
• 言语缓慢
• 出汗
• 震颤
• 说话，思考或行走时遇到麻烦
• 呼吸困难
• 呕吐

发病率未知

• 改变现有痣的大小，形状或颜色
• 会漏液或流血的痣
• 新痣

不需要立即就医的副作用

可能会出现siponimod的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 手臂或腿部疼痛
• 腹泻
• 下降

不常见

• 力量不足或丧失

对于医疗保健专业人员

适用于siponimod：口服片剂

血液学

常见（1％至10％）：淋巴细胞减少症^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：感染（例如带状疱疹，支气管炎，鼻窦炎，上呼吸道感染，真菌性皮肤感染）（49％） ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：四肢疼痛^[Ref]

眼科

常见（1％至10％）：黄斑水肿^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：周围水肿（例如周围水肿，关节肿胀，体液fluid留，面部肿胀） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：转氨酶升高（例如，丙氨酸转氨酶增加，γ-谷氨酰转移酶增加，肝酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，血液碱性磷酸酶增加，肝功能检查增加，肝功能异常，肝功能检查异常，转氨酶升高）（10％），胆红素升高（10％） ^[参考]

肿瘤的

未报告的频率：恶性肿瘤（例如原位黑色素瘤，精原细胞瘤） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：支气管炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

常见（1％至10％）：肺栓塞，肺功能检查下降^[参考]

其他

很常见（10％或以上）：跌倒（11％）

常见（1％至10％）：黄斑水肿，乏力^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（例如头痛，紧张性头痛，窦性头痛，宫颈源性头痛，停药性头痛，程序性头痛）（15％）

常见（1％至10％）：头晕，癫痫发作，震颤

未报告频率：后可逆性脑病综合征（PRES） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：高血压（例如，血压升高，血压收缩压升高，原发性高血压，血压舒张压升高）（13％）

常见（1％至10％）：一级房室传导阻滞，二级房室传导阻滞（通常为Mobitz I型），心动过缓，缺血性中风，心肌梗塞^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：真菌皮肤感染^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，腹泻^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人多发性硬化症的常用剂量

CYP450 2C9基因型* 1 / * 1，* 1 / * 2或* 2 / * 2 ：
-滴定方案：第1天和第2天每天口服0.25 mg，第3天每天口服0.5 mg，第4天每天口服0.75 mg，第5天每天口服1.25 mg
-维持剂量：从第6天开始每天口服2 mg
注意：对于将要滴定至2 mg维持剂量的患者，请使用入门包。

CYP450 2C9基因型* 1 / * 3或* 2 / * 3 ：
-滴定方案：第1天和第2天每天口服0.25 mg，第3天每天口服0.5 mg，第4天每天口服0.75 mg
-维持剂量：从第5天开始每天口服1 mg
注意：对于将要滴定至1毫克维持剂量的患者，请勿使用入门包。
-如果错过了一个滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案的第1天重新开始治疗。

评论：
-如果错过了一个滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案的第1天重新开始治疗。
-建议对窦性心动过缓，一度或二度房室传导阻滞或有心肌梗塞或心力衰竭病史的患者进行第一剂量监测。
-在可处理症状性心动过缓的环境中管理第一剂。
-首次服用心动过缓后监测患者6小时，并每小时测量一次血压和血压。在第1天结束时获得这些患者的心电图。
-如果在6小时后（即使没有症状的情况下）出现以下任何一种异常情况，则继续进行监测直至该异常情况消失：给药后6小时的心率小于45 bpm；服药后6小时的心率处于服药后的最低值，表明对心脏的最大药效作用可能尚未发生；心电图发布6小时后
剂量显示新发的二级或更高级别的房室传导阻滞。
-如果在用药后出现症状性心动过缓，心律失常或传导相关症状，或者如果用药后6小时ECG出现新的发作度或更高的AV阻滞或QTc大于或等于500毫秒，则开始治疗，开始连续ECG监测，以及如果不需要治疗，请继续监测直至症状消失。如果需要治疗，请继续监测过夜，并在第二剂后重复6小时监测。
-初始滴定完成后，如果中断治疗连续4天或更长时间，则在滴定方案的第1天重新开始治疗；还建议对建议的患者进行首次剂量监测。

用途：用于成人的复发型多发性硬化症（MS），包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发进行性疾病

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

不建议调整。

预防措施

禁忌症：
-具有CYP450 2C9 * 3 / * 3基因型的患者。
-最近6个月内经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，TIA，需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III或IV级心力衰竭的患者
-除非患者的起搏器功能正常，否则存在Mobitz II型二级，三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

该药物与血浆蛋白结合率为99.9％；因此，血液透析不会改变总浓度和未结合浓度，因此不建议调整剂量。

其他的建议

行政建议：
-在开始使用这种药物之前，先测试患者以确定CYP450 2C9的基因型。
-查看最近的全血细胞计数（CBC）的结果。
-对包括黄斑在内的眼底进行评估。
-获取心电图（ECG），以确定是否存在预先存在的传导异常。对于患有某些特定疾病的患者，建议心脏病专家和首次剂量监测。
-确定患者是否正在服用会减慢心率或房室传导的药物。
-如果患者正在采取抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法，或者以前有使用这些药物的病史，请在开始使用该药物之前考虑可能的附加免疫抑制作用。
-在开始使用此药之前，先测试水痘带状疱疹病毒（VZV）的抗体。建议在治疗开始之前对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种。
-获得最近（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平。
-如果在患有某些先天性心脑血管疾病或在服药前或服药期间QTc间隔较长的患者中考虑使用该药物，应寻求心脏病专家的建议以确定治疗开始期间的最佳监测策略（可能包括通宵监测）。 6小时观察，或处于QT延长的额外风险中，或与QT延长药物同时治疗，已知有Torsades de Points风险，或同时接受减慢心率或AV传导的药物治疗。

储存要求：
-将未打开的容器存放在2C至8C（36F至46F）的冰箱中。
-在打开泡罩后，将入门包在20C至25C（68F至77F）下存储最多1周。存放在原始容器中。
-打开瓶子后，将瓶子在20C至25C（68F至77F）下保存最多1个月。

患者建议：
-服药前请阅读患者标签。
-在未与医疗服务提供者讨论之前，请勿停止使用该药物。
-如果您不小心服用了超出规定范围的药物，请立即与您的医疗保健提供者联系。