Sivextro

Sivextro的适应症和用法

急性细菌皮肤和皮肤结构感染

Sivextro®是引起的下列革兰氏阳性微生物的敏感株急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的治疗中的恶唑烷酮类抗菌表明：金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感的[ MSSA]分离株），化脓性链球菌，无乳链球菌， Anginosus链球菌组（包括Anginosus链球菌，intermedius链球菌和constellatus链球菌）和粪肠球菌。

用法

为减少耐药菌的产生并保持Sivextro和其他抗菌药物的有效性，Sivextro仅应用于治疗已证明或强烈怀疑由易感细菌引起的ABSSSI。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Sivextro剂量和管理

推荐剂量

Sivextro的推荐剂量为200 mg，每天一次，连续六（6）天，在18岁或18岁以上的患者中口服（带或不带食物）或静脉内（IV）输注。

推荐剂量和给药方式见表1。

从静脉注射改为口服Sivextro时无需调整剂量。

如果患者错过剂量，则应在下一次计划的剂量之前的8小时内的任何时间尽快服用。如果下一次服药前少于8个小时，请等到下一次计划服药。

静脉溶液的制备和给药

Sivextro以无菌冻干粉的形式提供，用于一次性200毫克小瓶中的注射。每个200毫克的小瓶必须用无菌注射用水重新配制，然后仅用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释。

Sivextro小瓶不含抗菌防腐剂，仅供一次性使用。

制备

小瓶的内容物应使用无菌技术按以下方法重新配制：

注意：为减少起泡，重构期间或之后避免剧烈搅动或震动小瓶。

1. 用4 mL无菌注射用水重新配制Sivextro小瓶。
2. 轻轻旋转内容物，使小瓶直立，直到蛋糕完全溶解并且所有泡沫散开。
3. 检查小瓶，以确保溶液中不包含颗粒物，并且在小瓶的侧面没有残留的饼或粉。如有必要，倒转样品瓶以溶解所有残留的粉末，然后轻轻旋转以防止起泡。复溶后的溶液为澄清无色至浅黄色。在室温或2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下，总存储时间不应超过24小时。
4. 倾斜立式样品瓶，将带有适当大小针头的注射器插入样品瓶的底部角落，然后取出4 mL复溶溶液。提取过程中请勿颠倒样品瓶。
5. 重构后的溶液必须在250 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）中进一步稀释。将4 mL的复溶溶液缓慢注入250 mL的0.9％氯化钠注射液USP袋中。轻轻翻转袋子以使其混合。请勿摇晃袋子，因为这可能会引起泡沫。

行政

仅作为静脉输注使用。

请勿静脉推注或推注。服用时请勿将Sivextro与其他药物混合使用。它不适用于动脉内，肌内，鞘内，腹膜内或皮下给药。

给药前，应目视检查装有重构和稀释的静脉内溶液的静脉内袋是否有颗粒物。如果观察到可见的颗粒，则丢弃。所得溶液为澄清无色至浅黄色。

复溶和稀释后，将通过静脉输注使用Sivextro，总时间为1小时。

从复原到给药的总时间在室温或2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下不应超过24小时。

兼容的静脉解决方案

Sivextro与0.9％氯化钠注射液USP兼容。

不兼容

用于注射的Sivextro与任何包含二价阳离子（例如Ca 2 + ，Mg 2+ ）的溶液都不兼容，包括乳酸林格氏注射液和Hartmann溶液。

关于Sivextro与其他静脉内物质，添加剂或其他药物的相容性的可用数据有限，因此不应将其添加到Sivextro一次性小瓶中或同时注入。如果使用相同的静脉管线连续注入几种不同的药物，则在Sivextro注入0.9％氯化钠注射液USP之前和之后都应冲洗管线。

剂型和优势

Sivextro 200 mg片剂是黄色薄膜衣椭圆形片剂；每个平板电脑的凹陷处都有一侧的“ TZD”和另一侧的“ 200”。

注射用的Sivextro是一种无菌的白色至灰白色冻干粉末，用于一次性使用的200毫克小瓶中注射。每个200毫克的小瓶必须用无菌注射用水重新配制，然后仅用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释。

禁忌症

没有

警告和注意事项

中性粒细胞减少症患者

Sivextro在中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<1000细胞/ mm 3 ）患者中的安全性和有效性尚未得到充分评估。在感染的动物模型中，在不存在粒细胞的情况下，Sivextro的抗菌活性降低了[见临床药理学（12.2） ]。治疗中性粒细胞减少和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的患者时，应考虑其他疗法。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有的全身性抗菌剂（包括Sivextro）均已报道艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂治疗可以改变结肠的正常菌群，并可能使艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在施用抗菌剂后两个多月。

如果怀疑或证实了CDAD，应尽可能停用非针对艰难梭菌的抗菌剂。应根据临床情况采取适当的措施，例如液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开处方Sivextro不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

临床试验中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项2期和2期3期临床试验中，评估了1050例接受Sivextro治疗的患者和662例采用比较抗菌药物治疗的患者的不良反应。在2期和3期试验中接受Sivextro治疗的患者的中位年龄为42岁，介于17至86岁之间。 Sivextro治疗的患者主要是男性（65％）和白人（82％）。

严重不良反应和导致停药的不良反应

用Sivextro治疗的患者中有12/662（1.8％）发生严重不良反应，而使用比较药物治疗的患者中有13/662（2.0％）存在严重不良反应。 Sivextro因3/662（0.5％）的患者不良反应而中止，比较器因6/662（0.9％）的不良反应而中断。

最常见的不良反应

用Sivextro治疗的患者最常见的不良反应是恶心（8％），头痛（6％），腹泻（4％），呕吐（3％）和头晕（2％）。 Sivextro和利奈唑胺的不良反应发作中位时间均为5天，两个治疗组的第二天都发生了12％的不良反应。

表2列出了在临床试验中至少有2％接受Sivextro治疗的患者发生的不良反应。

在这些临床试验中，在Sivextro治疗的患者中报告了以下选定的不良反应，发生率低于2％：

血液和淋巴系统疾病：贫血

心血管：心pit，心动过速

眼部疾病：弱视，视力模糊，视力障碍，玻璃体漂浮物

一般性疾病和给药部位情况：与输注有关的反应

免疫系统疾病：药物超敏反应

感染和侵袭：艰难梭菌结肠炎，口腔念珠菌病，外阴阴道真菌感染

调查：肝转氨酶升高，白细胞计数降低

神经系统疾病：感觉减退，感觉异常，第七次神经麻痹

精神疾病：失眠

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，荨麻疹，皮炎

血管疾病：潮红，高血压

实验室参数

表3提供了在汇总的3期ABSSSI临床试验中被确定为潜在临床上显着的血液学实验室异常。

骨髓抑制

在暴露于Sivextro并持续21天的健康成年人中进行的1期研究表明，治疗6天以上可能会对血液学参数产生剂量和持续时间影响。在3期试验中，两个治疗组的这些参数在临床上的显着变化通常相似（见表3）。

周围和视神经病变

用恶唑烷酮类另一种药物治疗超过28天的患者已有周围神经和视神经病变的描述。在3期试验中，两个治疗组的周围神经病变和视神经疾病的不良反应相似（周围神经病变分别为1.2％vs.磷酸泰唑立德和利奈唑胺为0.6％；视神经疾病分别为0.3％和0.2％）。 。没有数据可供暴露于Sivextro超过6天的患者使用。

药物相互作用

口服Sivextro会抑制肠道中的抗乳腺癌蛋白（BCRP），这会增加口服BCRP底物的血浆浓度，并可能产生不良反应。如果可能的话，在用Sivextro进行治疗时，应考虑中断共同给药的BCRP底物药物的治疗，尤其是对于治疗指数较窄的BCRP底物（例如甲氨蝶呤或拓扑替康）。如果无法避免同时给药，请监测与同时给药的BCRP底物（包括瑞舒伐他汀）相关的不良反应。 [参见临床药理学（12.3）。 ]

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

没有关于孕妇的Sivextro的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期使用Sivextro。

在胚胎胎儿研究中，泰替唑磷酸酯被证明在小鼠，大鼠和兔子中产生胎儿发育毒性。在没有母体毒性的情况下在小鼠中发生的胎儿发育影响包括胎儿体重降低和高剂量25 mg / kg / day的肋软骨异常发生率增加（基于AUCs的人体估计暴露水平的4倍）。在大鼠中，以15 mg / kg / day的高剂量观察到胎儿体重减轻和骨骼变异增加，包括胸骨，椎骨和颅骨骨化减少（基于AUCs的估计人体暴露量的6倍），并且与孕产妇毒性（降低孕产妇体重）。在兔子中，在与母体毒性相关的剂量下，胎儿的体重减轻了，但没有发现畸形或变异。没有观察到对小鼠的胎儿毒性（5 mg / kg /天），对大鼠的母体和胎儿毒性（2.5 mg / kg /天）以及对兔子（1 mg / kg /天）的未观察到的不良反应水平（NOAEL）曲线下的替硝唑血浆面积（AUC）值大约等于（小鼠和大鼠）或0.04倍（兔子）与口服人类治疗剂量相关的替硝唑AUC值。

在产后研究中，当雌性大鼠在妊娠和哺乳期间以3.75 mg / kg / day的最高测试剂量使用磷酸替硝唑治疗时，没有母体或后代的不良影响，血浆替硝唑暴露量（AUC）约等于临床剂量为200毫克/天的人血浆AUC暴露量。

护理母亲

Tedizolid从大鼠的乳汁中排出。尚不知道泰唑索德是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在对哺乳妇女服用Sivextro时应格外小心。

儿科用

尚未确定18岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

Sivextro的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在老年受试者和年轻受试者之间未观察到药代动力学的总体差异。

过量

如果发生过量，应停用Sivextro，并给予一般支持治疗。血液透析不会从全身循环中有效去除替泰唑。

Sivextro说明

磷酸前药Sivextro（磷酸替硝唑）是一种磷酸酯前药，在磷酸酶存在下转化为替硝唑。

磷酸Tedizolid的化学名称为[（5 R ）-（3- {3-氟4- [6-（2-甲基-2 H-四唑-5-基）吡啶-3-基]苯基] -2-苯基] -2-氧代恶唑烷-1--5-基]甲基磷酸氢盐。

其经验式为C 17 H 16 FN 6 O 6 P，分子量为450.32。其结构式为：

磷酸替地唑酯为白色至黄色固体，可以口服或静脉内输注。

药理活性部分泰替唑酯是恶唑烷酮类的抗菌剂。

Sivextro片剂含有200毫克的替硝唑磷酸酯和以下非活性成分：微晶纤维素，甘露醇，交聚维酮，聚维酮和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣还包含以下非活性成分：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇/宏醇，滑石粉和氧化铁黄。

注射用Sivextro是一种无菌的白色至灰白色无菌冻干粉，用于一次性使用的200毫克小瓶中注射。非活性成分是甘露醇（105毫克），氢氧化钠和盐酸，其用于调节pH的量很少。

Sivextro-临床药理学

作用机理

磷酸Tedizolid是tedizolid（一种抗菌剂）的前药[参见临床药理学（12.3），（12.4） ]。

药效学

在动物感染模型中，显示出AUC /最小抑制浓度（MIC）与替硝唑活性最佳相关。

在金黄色葡萄球菌的小鼠大腿感染模型中，粒细胞的存在影响抗葡萄球菌的杀伤活性。在粒细胞减少症小鼠（中性粒细胞计数<100个细胞/ mL）中，以相当于人约2000 mg / day的剂量获得了细菌停滞。而在非粒细胞减少症动物中，以相当于人的每日约100 mg的剂量达到停滞。尚未评估Sivextro治疗中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数<1000细胞/ mm 3 ）的安全性和有效性。

心脏电生理学

在一项随机，阳性和安慰剂对照的交叉QTc研究中，对48位入选受试者分别给予200毫克治疗剂量的Sivextro，1200毫克治疗上剂量的Sivextro，安慰剂和阳性对照。没有发现Sivextro对心率，心电图形态，PR，QRS或QT间隔有显着影响。因此，Sivextro不会影响心脏复极。

药代动力学

磷酸Tedizolid是一种前药，经口服和静脉内给药后，可通过磷酸酶转化为替替唑特（微生物活性部分）。由于在口服和静脉内施用后，泰替唑磷酸酯的全身暴露量可忽略不计，因此仅进一步讨论了泰替唑酯的药代动力学特征。每天多次口服或静脉内给药后，在约三天内达到稳定状态的浓度，其中替硝唑的累积量约为30％（替硝唑的半衰期约为12小时）。表4显示了口服和静脉内施用200 mg每日一次的替硝唑磷酸盐后，替硝唑的药代动力学（PK）参数。

吸收性

在禁食条件下口服后约3小时内或静脉滴注替硝唑磷酸盐1小时结束时，血浆替硝唑浓度达到峰值。绝对生物利用度约为91％，在静脉和口服给药之间无需调整剂量。

由于在禁食和进食（高脂，高热量）情况下的全身总暴露量（AUC0 -∞ ）不变，因此可以与食物一起或不与食物一起施用磷酸替地唑啉（口服）。

分配

替硝唑与人血浆蛋白的蛋白结合率约为70％至90％。单次静脉给予200 mg磷酸替硝唑的剂量后，健康成年人中替硝唑的平均稳态分布体积为67到80 L（约为全身水的两倍）。 Tedizolid渗透到脂肪和骨骼肌组织的间质液中，其暴露类似于血浆中的游离药物暴露。

代谢

除了替硝唑（约占血浆中总放射性碳AUC的95％）外，人体中没有其他重要的循环代谢产物。

在人肝微粒体中未出现替硝唑的降解，这表明替硝唑不太可能是肝脏CYP450酶的底物。

体外研究表明，泰替唑的结合是通过多种磺基转移酶（SULT）同工型（SULT1A1，SULT1A2和SULT2A1）介导的。

排泄

在禁食的条件下单次口服14 C标记的替硝唑磷酸盐后，大部分清除是通过肝脏进行的，粪便中回收了82％的放射性剂量，尿液中回收了18％的放射性剂量，主要是作为非循环且无微生物活性的硫酸盐共轭物。替丁唑的大部分消除（> 85％）发生在96小时内。不足3％的替硝唑磷酸酯剂量以未改变的替硝唑形式排泄在粪便和尿液中。

特定人群

根据人群药代动力学分析，没有临床相关的人口统计学或临床患者因素（包括年龄，性别，种族，族裔，体重，体重指数以及肾或肝功能的度量）会影响替硝唑的药代动力学。

肝功能不全

给予单次200 mg口服Sivextro后，在中度（n = 8）或严重（n = 8）肝功能不全（Child-Pugh）的患者中，未观察到平均替佐利德C max和AUC 0- ∞的临床意义变化。 B级和C级）与8名匹配的健康对照受试者进行比较。肝功能不全的患者无需调整剂量。

肾功能不全

对8名定义为eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2的严重肾功能不全的受试者给予单次200 mg静脉注射Sivextro后，C max基本不变， AUC0- ∞降低不到10％到8位匹配的健康对照受试者。血液透析并不能有效地从全身循环中去除替硝唑，正如对终末期肾脏疾病（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者所评估的那样。肾功能不全的患者或进行血液透析的患者无需调整剂量。

老年患者

在老年健康志愿者（65岁及以上，至少5名受试者至少75岁； n = 14）与年轻对照受试者（25至45岁； 65岁以上）中进行的1期研究中评估了替硝唑的药代动力学。 n = 14），单次口服Sivextro 200 mg。在老年受试者和较年轻的对照受试者之间，泰迪唑德C max和AUC 0- ∞没有临床上有意义的差异。老年患者无需调整Sivextro的剂量。

性别

在健康的男性和女性的临床试验以及人群药代动力学分析中评估了性别对Sivextro药代动力学的影响。在男性和女性中，替丁唑的药代动力学相似。无需根据性别调整Sivextro的剂量。

药物相互作用研究

药物代谢酶

通过1期肝氧化代谢进行转化并不是消除Sivextro的重要途径。

Sivextro和tedizolid均未检测到抑制或诱导所选CYP酶底物的代谢，这表明基于氧化代谢的药物相互作用不太可能。

膜转运蛋白

对于tedizolid或tedizolid磷酸盐的重要药物摄取探针底物的抑制迁移的可能性（OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1和OCT2）和流出转运蛋白（P-gp和BCRP）在体外进行了试验。除了BCRP，预计这些转运蛋白不会发生临床相关的相互作用。在健康受试者中，多次口服Sivextro（200 mg每天一次）共同给药瑞舒伐他汀（10 mg单次口服剂量）（一种已知的BCRP底物）的Cmax和AUC分别增加约55％和70％[请参阅药物相互作用（7） ]。

单胺氧化酶抑制

Tedizolid是一种可逆的单胺氧化酶（MAO）体外抑制剂。在第二阶段和第三阶段的试验中无法评估与MAO抑制剂的相互作用，因为服用此类药物的受试者被排除在试验之外。

肾上腺素能

进行了两项安慰剂对照的交叉研究，以评估稳态下200 mg口服Sivextro增强健康个体对伪麻黄碱和酪胺的升压反应的潜力。伪麻黄碱未观察到血压或心率的有意义变化。 Sivextro引起的收缩压从给药前基线起≥30 mmHg升高所需的中位酪胺剂量为325 mg，而安慰剂为425 mg。在酪胺激发研究中，有21/29（72.4％）暴露于Sivextro的受试者出现心，而在安慰剂中暴露于安慰剂的13/28（46.4％）。

血清素能药物

磷酸替硝唑剂量的人血清素能作用比人等效剂量高30倍，与预测血清素能活性的小鼠模型中的媒介物对照无差异。在3期试验中，排除了接受包括抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环抗抑郁药和5-羟色胺5-羟色胺（5-HT1）受体激动剂（曲普坦），甲哌丁啶或丁螺环酮）的血清素药物的受试者。

微生物学

Tedizolid属于恶唑烷酮类抗菌药物。

作用机理

通过与细菌核糖体的50S亚基结合来介导泰替唑的抗菌活性，从而抑制蛋白质合成。 Tedizolid通过不同于其他非恶唑烷酮类抗菌药物的作用机理抑制细菌蛋白质的合成；因此，替硝唑与其他种类的抗菌药物之间没有交叉耐药性。体外时间杀灭研究的结果表明，泰地唑对肠球菌，葡萄球菌和链球菌具有抑菌作用。

抵抗机制

通过编码23S rRNA的染色体基因或核糖体蛋白（L3和L4）的突变而对恶唑烷酮具有抗性的生物通常对tedizolid具有交叉抗性。在测试的有限数量的金黄色葡萄球菌菌株中，在不存在染色体突变的情况下，氯霉素-氟苯尼考抗性（ cfr ）基因的存在不会导致对替硝唑的抗性。

抵抗频率

自发性突变导致对tedizolid的敏感性降低，在体外以大约10 -10的频率发生。

与其他抗菌药物的相互作用

在体外用tedizolid和氨曲南，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南，利福平，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，米诺环素，克林霉素，环丙沙星，达托霉素，万古霉素，庆大霉素，两性霉素B，酮康唑药物组合研究，特比萘芬和证明既不协同作用也不拮抗作用。

活动范围

如适应症和用法（1）中所述，在体外和临床感染中，替地唑烷已被证明对下列细菌的大多数分离物均具有活性。

有氧兼性革兰氏阳性细菌

金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的[MRSA]和耐甲氧西林的[MSSA]分离株）

化脓性链球菌

无乳链球菌

链球菌Anginosus组（包括链球菌，中间链球菌和星座链球菌）

粪肠球菌

可获得以下体外数据，但尚未确定其临床意义。至少90％的以下微生物对替硝唑的体外最低抑菌浓度（MIC）小于或等于0.5 mcg / mL。但是，在适当且控制良好的临床试验中，尚未确定Sivextro在治疗由于这些微生物引起的临床感染中的安全性和有效性。

有氧和兼性厌氧革兰氏阳性细菌

表皮葡萄球菌（包括对甲氧西林敏感和耐甲氧西林的分离株）

溶血性葡萄球菌

芦敦葡萄球菌

粪肠球菌

药敏试验方法

如果有的话，临床微生物学实验室应向医师提供在当地医院和实践区域使用的抗菌药物体外药敏试验结果的累积结果，作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医师选择有效的抗菌药物进行治疗。

稀释技术

定量方法用于确定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）。这些MIC值提供了细菌对抗菌化合物敏感性的估计。 MIC值应使用基于稀释方法（肉汤，琼脂或微量稀释）的标准化程序来确定，或者使用标准化接种物和替硝唑的浓度等效地确定。 1，3 MIC值应根据表5中提供的标准进行解释。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法还提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复估算。标准化程序要求使用标准化接种浓度。 2，3此程序使用浸有20 mcg替硝唑的纸质圆盘来测试微生物对替硝唑的敏感性。应根据表5中的标准解释实验室提供的有关使用20 mcg TEDZOLID盘进行标准单盘药敏试验的结果的报告。

“易感”的报告表明，如果抗菌药物达到感染部位通常可达到的浓度，则该抗菌药物可能会抑制病原体的生长。报告“中级”表示该结果应视为模棱两可，如果微生物对替代药物不完全敏感，则应重复测试。该类别暗示在药物在生理上集中的身体部位可能的临床功效。此类别还提供了一个缓冲区，可防止小的不受控制的技术因素导致解释上的重大差异。报告“抗性”表明，如果抗菌药物达到感染部位通常可达到的浓度，则该抗菌药物不太可能抑制病原体的生长。应该选择其他疗法。

质量控制

标准化的药敏测试程序要求使用实验室控制微生物来监测和确保测定中所用的耗材和试剂以及进行测试的人员的技术的准确性和精确性。 1、2、3标准化的粉状粉末应提供表6所示的以下MIC值范围。对于使用20 mcg的粉状粉末的扩散技术，应观察到表6规定范围内的结果。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用磷酸替佐唑进行长期致癌性研究。

在所有体外试验（细菌反向突变（Ames），中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变）和所有体内试验（小鼠骨髓微核，大鼠肝脏计划外的DNA合成）中，磷酸Tedizolid的基因毒性均为阴性。还测试了代谢活化后（体外和体内）由替硝唑磷酸酯生成的替地唑胺的遗传毒性。 Tedizolid在体外CHL细胞染色体畸变试验中呈阳性，但在其他体外试验（Ames，小鼠淋巴瘤致突变性）中和在小鼠骨髓微核试验中在体内的遗传毒性均为阴性。

在一项生育力研究中，口服最大剂量的泰戈索德（50 mg / kg /天）磷酸泰替尼索德对雌性大鼠的生育力或生殖性能（包括生精）没有不利影响，其血浆泰替索利德AUC约比单药的5倍大。口服治疗剂量的人血浆AUC值。在最高测试剂量（15 mg / kg /天）剂量下，磷酸替地唑烷对成年雌性大鼠的生育力或生殖性能也没有不利影响。在口服治疗剂量下，雌性大鼠在此NOAEL上的血浆铁定唑暴露（AUC）比人高约4倍。

动物毒理学和/或药理学

在1个月和3个月的毒理学研究中，对大鼠重复口服泰替唑酯磷酸盐进行静脉和静脉给药可产生剂量和时间依赖性的骨髓细胞减少（骨髓，红系和巨核细胞），同时循环RBC，WBC和血小板。这些效果显示出可逆性的证据，并发生在血浆泰替唑德暴露水平（AUC）≥与人类治疗剂量相关的血浆暴露的6倍以上。在一项为期1个月的大鼠免疫毒理学研究中，重复口服替硝唑磷酸酯可显着减少脾脏B细胞和T细胞并降低血浆IgG滴度。这些效应发生在血浆泰替唑酯暴露水平（AUC）大于与治疗剂量相关的预期人血浆暴露的3倍以上时。

临床研究

急性细菌皮肤和皮肤结构感染

共有1333名患有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的成年人被随机分为两个多中心，跨国，双盲，非自卑性试验。两项试验均比较了Sivextro 200 mg /天，连续6天，与利奈唑胺600 mg，每12小时/连续10天。在试验1中，患者接受了口服治疗，而在试验2中，患者可以在至少一天的静脉内治疗后接受口服治疗。患有蜂窝织炎/丹毒，严重皮肤脓肿或伤口感染的患者参加了试验。如有必要，伤口感染患者可以接受氨曲南和/或甲硝唑作为革兰氏阴性细菌覆盖的辅助治疗。意向治疗（ITT）患者人群包括所有随机分组的患者。

在试验1中，将332例ABSSSI患者随机分配至Sivextro，将335例患者随机分配至利奈唑胺。在试验1中，大多数接受Sivextro治疗的患者（91％）小于65岁，中位年龄为43岁（范围：18至86岁）。 Sivextro治疗的患者主要为男性（61％）和白人（84％）； BMI≥35 kg / m 2的患者为13％，糖尿病患者为8％，目前或最近的静脉吸毒者为35％，中度至重度肾功能不全者为2％。感染的总中值表面积为188 cm 2 。 ABSSSI的类型包括蜂窝织炎/丹毒（41％），伤口感染（29％）和主要皮肤脓肿（30％）。除了感染的局部体征和症状外，还要求患者在基线时至少有一种区域或全身感染体征，定义为淋巴结病（占患者的87％），体温38°C或更高（占患者的16％） ，白细胞计数大于10,000个细胞/ mm 3或小于4000个细胞/ mm 3 （42％），或在白细胞差异上占10％或更多的条带形式（4％）。

试验1的主要终点是早期临床反应，定义为在首次给药后48-72小时内基线病变面积没有增加，且口腔温度≤37.6°C，ITT人群在24小时内进行了第二次温度测量证实了这一点。

在试验2中，将332例ABSSSI患者随机分配至Sivextro，将334例患者随机分配至利奈唑胺。在试验2中，大多数接受Sivextro治疗的患者（65％）小于65岁，中位年龄为46岁（范围：17至86岁）。 Sivextro治疗的患者主要是男性（68％）和白人（86％）； BMI≥35 kg / m 2的人中有16％，患有糖尿病的人中有10％，目前或最近的静脉吸毒者中有20％，中度至重度肾功能不全者占4％。感染的总中值表面积为231 cm 2 。 ABSSSI的类型包括蜂窝织炎/丹毒（50％），伤口感染（30％）和主要皮肤脓肿（20％）。除了感染的局部体征和症状外，还要求患者在基线时至少有一种区域或全身性感染体征，定义为淋巴结病（占患者的71％），体温38°C或更高（占患者的31％） ，白细胞计数大于10,000个细胞/ mm 3或小于4000个细胞/ mm 3 （53％），或在白细胞差异上占10％或更多的条带形式（16％）。

试验2的主要终点是早期临床反应，定义为在ITT人群中首次给药后48-72小时与基线病变面积相比降低至少20％（表7）。

在ITT和CE（临床可评估）人群的治疗后评估（PTE）（治疗结束后7-14天）进行了临床反应的研究者评估。临床成功被定义为大多数疾病特有症状和体征的消退或接近消退，基线时存在全身感染体征（淋巴结病，发烧，中性粒细胞> 10％，白细胞异常计数≥10％）且无新发的全身感染征兆不存在或接近消退需要进一步治疗原发灶的由ABSSSI引起的体征，症状或并发症（表8）。

表9和表10列出了两个主要的3期ABSSSI综合研究的主要感染部位或血液培养的基线病原体在微生物学意向治疗（MITT）患者群体中的临床成功率。

从静脉注射改为口服Sivextro时无需调整剂量。

如果患者错过剂量，则应在下一次计划的剂量之前的8小时内的任何时间尽快服用。如果下一次服药前少于8个小时，请等到下一次计划服药。

静脉溶液的制备和给药

Sivextro以无菌冻干粉的形式提供，可注射到200 mg单剂量药瓶中。每瓶200 mg的小瓶必须用无菌注射用水重新配制，然后仅用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释。

Sivextro小瓶不含抗菌防腐剂，仅用于单剂量。丢弃所有未使用的部分。

制备

小瓶的内容物应使用无菌技术按以下方法重新配制：

注意：为减少起泡，重构期间或之后避免剧烈搅动或震动小瓶。

1. 用4 mL无菌注射用水重新配制Sivextro小瓶。
2. 轻轻旋转内容物，使小瓶直立，直到蛋糕完全溶解并且所有泡沫散开。
3. 检查小瓶，以确保溶液中不包含颗粒物，并且在小瓶的侧面没有残留的饼或粉。如有必要，倒转样品瓶以溶解所有残留的粉末，然后轻轻旋转以防止起泡。复溶后的溶液为澄清无色至浅黄色。在室温或2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下，总存储时间不应超过24小时。
4. 倾斜立式样品瓶，将带有适当大小针头的注射器插入样品瓶的底部角落，然后取出4 mL复溶溶液。提取过程中请勿颠倒样品瓶。
5. 重构后的溶液必须在250 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）中进一步稀释。将4 mL的复溶溶液缓慢注入250 mL的0.9％氯化钠注射液USP袋中。轻轻翻转袋子以使其混合。请勿摇晃袋子，因为这可能会引起泡沫。

行政

仅作为静脉输注使用。

请勿静脉推注或推注。服用时请勿将Sivextro与其他药物混合使用。它不适用于动脉内，肌内，鞘内，腹膜内或皮下给药。

给药前，应目视检查装有重构和稀释的静脉内溶液的静脉内袋是否有颗粒物。如果观察到可见的颗粒，则丢弃。所得溶液为澄清无色至浅黄色。

复溶和稀释后，将通过静脉输注使用Sivextro，总时间为1小时。

从复原到给药的总时间在室温或2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下不应超过24小时。

丢弃未使用的部分。

兼容的静脉解决方案

Sivextro与0.9％氯化钠注射液USP兼容。

不兼容

用于注射的Sivextro与任何包含二价阳离子（例如Ca 2 + ，Mg 2+ ）的溶液都不兼容，包括乳酸林格氏注射液和Hartmann溶液。

关于Sivextro与其他静脉内物质，添加剂或其他药物的相容性的可用数据有限，因此不应将其添加到Sivextro单剂量小瓶中或同时注入。如果使用相同的静脉管线连续注入几种不同的药物，则在Sivextro注入0.9％氯化钠注射液USP之前和之后都应冲洗管线。

剂型和优势

Sivextro 200 mg片剂是黄色薄膜衣椭圆形片剂；每个平板电脑的凹陷处都有一侧的“ TZD”和另一侧的“ 200”。

注射用Sivextro是一种无菌的白色至灰白色冻干粉末，可注射到200 mg单剂量药瓶中。每个200毫克的小瓶必须用无菌注射用水重新配制，然后仅用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释。

禁忌症

没有

警告和注意事项

中性粒细胞减少症患者

Sivextro在中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<1000细胞/ mm 3 ）患者中的安全性和有效性尚未得到充分评估。在感染的动物模型中，在没有粒细胞的情况下，Sivextro的抗菌活性降低了[见临床药理学（12.2） ] 。治疗中性粒细胞减少症和ABSSSI患者时应考虑其他疗法。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有的全身性抗菌剂（包括Sivextro）都已报道难辨梭状芽孢杆菌引起的腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂治疗可以改变结肠的正常菌群，并可能使艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在施用抗菌剂后两个多月。

如果怀疑或证实了CDAD，应尽可能停用非针对艰难梭菌的抗菌剂。应根据临床情况采取适当的措施，例如液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开处方Sivextro不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成年病人

在两项2期和4期3期临床试验中对1425名接受Sivextro治疗的成年患者进行了不良反应评估（3期3期临床试验治疗6天，一项3期临床试验治疗7-21天）。在2期和3期试验中，接受Sivextro治疗的成年患者的中位年龄为44岁，介于17至94岁之间。 Sivextro治疗的大多数成年患者是男性（66％）和白人（67％）。

严重的不良反应和导致成年人停药的不良反应

使用Sivextro治疗的成年患者中有37/1425（2.6％）发生严重不良反应，而使用比较药物治疗的成年患者中有25/1000（2.5％）发生严重不良反应。成年患者中有14/1425（1％）的不良反应而终止了Sivextro，成年患者中有13/1000（1.3％）的不良反应而中止了比较器。

成人中最常见的不良反应

在接受Sivextro治疗的成年患者中，最常见的不良反应是恶心（7.1％），头痛（4.5％），腹泻（3.6％），呕吐（2.7％）和头晕（1.6％）。 Sivextro和利奈唑胺的不良反应发作中位时间均为5天，两个治疗组的第二天都发生了12％的不良反应。

表2列出了在临床试验中至少有2％接受Sivextro治疗的成年患者发生的不良反应。

在这些临床试验中，在接受Sivextro治疗的成年患者中报告了以下选定的不良反应，发生率低于2％：

血液和淋巴系统疾病：贫血

心血管：心pit，心动过速

眼部疾病：弱视，视力模糊，视力障碍，玻璃体漂浮物

免疫系统疾病：药物超敏反应

感染和侵染：艰难梭菌结肠炎，口腔念珠菌病，外阴阴道真菌感染

研究：肝转氨酶升高（ALT增加，AST增加），γ-谷氨酰转移酶（GGT）增加，白细胞计数减少

神经系统疾病：感觉减退，感觉异常，第七次神经麻痹

精神疾病：失眠

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，荨麻疹，皮炎

血管疾病：潮红，高血压

实验室参数

表3提供了在汇总的3期ABSSSI临床试验中被确定为具有潜在临床意义的血液学实验室异常。

骨髓抑制

在暴露于Sivextro并持续21天的健康成年人中进行的1期研究表明，治疗6天以上可能会对血液学参数产生剂量和持续时间影响。在3期试验中，两个治疗组的这些参数的临床显着变化通常相似（请参见表3 ）。

周围和视神经病变

用恶唑烷酮类另一种药物治疗超过28天的患者已有周围神经和视神经病变的描述。在成人的3期临床试验中，报告的两个治疗组对周围神经病变和视神经疾病的不良反应相似（分别为TEDZolid磷酸盐和利奈唑胺的周围神经病1.2％对0.7％；视神经疾病0.3％对0.1％，分别）。

小儿患者

在91名12至<18岁的ABSSSI儿科患者中评估了不良反应，这些患者接受IV和/或口服Sivextro 200 mg治疗6天，以及29例接受比较药物治疗10天的患者。 Sivextro治疗的大多数儿科患者为男性（64％）和白人（88％）。

用Sivextro治疗的小儿患者中有1/91（1％）发生了严重的不良反应，而用比较剂治疗的29名患者中均没有发生严重的不良反应。导致停药的不良反应发生在Sivextro组的1名（1％）小儿患者中，而在比较组中没有发生。

在ABSSSI临床试验中，接受Sivextro的儿科患者最常见的不良反应是静脉炎（3％），肝转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶），（3％），贫血和呕吐（1％）。

未评估12岁以下小儿患者的安全性。

实验室参数

药物相互作用

口服Sivextro会抑制肠道中的抗乳腺癌蛋白（BCRP），这会增加口服BCRP底物的血浆浓度，并可能产生不良反应。如果可能的话，在用Sivextro进行治疗时，应考虑中断共同给药的BCRP底物药物的治疗，尤其是对于治疗指数较窄的BCRP底物（例如甲氨蝶呤或拓扑替康）。如果无法避免同时给药，请监测与同时给药的BCRP底物（包括瑞舒伐他汀）相关的不良反应。 [请参见临床药理学（12.3） 。]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究，Sivextro对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。关于孕妇使用Sivextro的现有数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。建议孕妇注意胎儿的潜在风险。在用Sivextro治疗的小鼠和大鼠中观察到胎儿发育毒性。在小鼠和大鼠的胚胎-胎儿研究中，泰替唑磷酸酯可在小鼠中产生胎儿发育毒性，并在大鼠中产生母体毒性和胎儿发育毒性。在小鼠体内没有母体毒性的情况下，器官发育过程中口服给予替地唑烷磷酸盐与减少胎儿体重和增加肋软骨异常的发生率有关；在最大推荐人剂量（MRHD）为200毫克/天的血浆暴露下，大鼠的血浆暴露量约为母体的4倍和6倍时，母体毒性，胎儿体重减少和骨骼变化增加。在雌性大鼠中，通过哺乳在器官发生过程中施用磷酸泰替唑，没有证据表明在血浆中的暴露与在MRHD时的人类血浆暴露相当时，胎儿毒性，发育延迟或后代生殖功能受损。 （请参阅数据）

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在器官发生过程中（孕期[GD] 6至GD15）以1、5和25 mg / kg / day的剂量给怀孕小鼠口服磷酸泰唑立德与胎儿发育影响有关。没有母体毒性，包括胎儿体重减轻和高剂量下肋软骨异常的发生率增加（基于血浆AUC比较，在MRHD时人体血浆暴露量约为4倍）。在器官形成过程中（GD6至GD17）以口服，口服2.5、5和15 mg / kg / day剂量的磷酸替地唑酯与孕产妇毒性（孕产妇体重减少），胎儿体重减少以及骨骼变异增加（包括减少）有关15 mg / kg /天的高剂量（基于血浆AUC比较，MRHD人体血浆暴露量的6倍）使胸骨，椎骨和颅骨骨化。与小鼠的胎儿毒性以及大鼠的母体和胎儿毒性无关的剂量分别为5和2.5 mg / kg /天（根据血浆AUC的比较，这两种物种大约等于人类在MRHD的血浆暴露量）。

在产前研究中，在雌性大鼠的妊娠和哺乳期（哺乳期第20天为GD6）以1.25、2.5和3.75 mg / kg / day的剂量口服泰地唑磷与母体毒性，胎儿毒性，发育无关。最高剂量为3.75 mg / kg /天的剂量（根据血浆AUC比较，相当于MRHD处的人血浆暴露）会延缓或损害生殖。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在替硝唑的信息。 Tedizolid存在于大鼠乳汁中。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。没有关于Sivextro对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Sivextro的临床需求以及Sivextro或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Sivextro治疗ABSSSI的安全性和有效性已在12岁及12岁以上的儿科患者中确立。 Sivextro用于治疗ABSSSI的证据来自对成年人进行充分且严格对照的研究，并提供了12岁以上小儿科患者的其他药代动力学和安全性数据[请参阅不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和[临床研究（14.1） 。

尚未确定Sivextro在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

Sivextro的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在老年受试者和年轻受试者之间未观察到药代动力学的总体差异。

过量

如果发生过量，应停用Sivextro，并给予一般支持治疗。血液透析不会从全身循环中有效去除替泰唑。

Sivextro说明

磷酸前药Sivextro（磷酸替硝唑）是一种磷酸酯前药，在磷酸酶存在下转化为替硝唑。

磷酸Tedizolid的化学名称为[（5 R ）-（3- {3-氟4- [6-（2-甲基-2 H-四唑-5-基）吡啶-3-基]苯基] -2-苯基] -2-氧代恶唑烷-1--5-基]甲基磷酸氢盐。

其经验式为C 17 H 16 FN 6 O 6 P，分子量为450.32。其结构式为：

磷酸替地唑酯为白色至黄色固体，可以口服或静脉内输注。

药理活性部分泰替唑酯是恶唑烷酮类的抗菌剂。

Sivextro片剂含有200 mg的替硝唑磷酸盐和以下非活性成分：交聚维酮，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素和聚维酮。此外，薄膜包衣还包含以下非活性成分：聚乙二醇/宏醇，聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛和黄色氧化铁。

注射用的Sivextro是无菌的白色至灰白色无菌冻干粉，装在透明的玻璃单剂量药瓶中。每个小瓶包含200 mg磷酸替硝唑和非活性成分甘露醇（105 mg）。根据需要使用氢氧化钠和盐酸调节pH。当按照4 mL注射用无菌水重新配制时，每mL含有50 mg磷酸替硝唑。重构溶液的pH为7.4至8.1。

Sivextro-临床药理学

作用机理

Tedizolid是一种抗菌药物[请参见Microbiology（12.4） ] 。

药效学

在动物感染模型中，显示出AUC /最小抑制浓度（MIC）与替硝唑活性最佳相关。

在金黄色葡萄球菌的小鼠大腿感染模型中，粒细胞的存在影响抗葡萄球菌的杀伤活性。在粒细胞减少症小鼠（中性粒细胞计数<100个细胞/ mL）中，以相当于人约2000 mg / day的剂量获得了细菌停滞。而在非粒细胞减少症动物中，以相当于人的每日约100 mg的剂量达到停滞。尚未评估Sivextro治疗中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数<1000细胞/ mm 3 ）的安全性和有效性。

心脏电生理学

在一项随机，阳性和安慰剂对照的交叉QTc研究中，对48位入选受试者分别给予200毫克治疗剂量的Sivextro，1200毫克治疗上剂量的Sivextro，安慰剂和阳性对照。没有发现Sivextro对心率，心电图形态，PR，QRS或QT间隔有显着影响。因此，Sivextro不会影响心脏复极。

药代动力学

磷酸Tedizolid是一种前药，经口服和静脉内给药后，可通过磷酸酶转化为替替唑特（微生物活性部分）。由于在口服和静脉内施用后，泰替唑磷酸酯的全身暴露量可忽略不计，因此仅进一步讨论了泰替唑酯的药代动力学特征。每天多次口服或静脉内给药后，在约三天内达到稳定状态的浓度，其中替硝唑的累积量约为30％（替硝唑的半衰期约为12小时）。表5显示了口服和静脉内施用200 mg每天一次的替硝唑磷酸盐后，替硝唑的药代动力学（PK）参数。

吸收性

在禁食条件下口服后约3小时内或静脉滴注替硝唑磷酸盐1小时结束时，血浆替硝唑浓度达到峰值。绝对生物利用度约为91％，在静脉和口服给药之间无需调整剂量。

由于在禁食和进食（高脂，高热量）情况下的全身总暴露量（AUC0 -∞ ）不变，因此可以与食物一起或不与食物一起施用磷酸替地唑啉（口服）。

分配

替硝唑与人血浆蛋白的蛋白结合率约为70％至90％。单次静脉给予200 mg磷酸替硝唑的剂量后，健康成年人中替硝唑的平均稳态分布体积为67到80 L（约为全身水的两倍）。 Tedizolid渗透到脂肪和骨骼肌组织的间质液中，其暴露类似于血浆中的游离药物暴露。

消除

代谢

除了替硝唑（约占血浆中总放射性碳AUC的95％）外，人体中没有其他重要的循环代谢产物。

在人肝微粒体中未出现替硝唑的降解，这表明替硝唑不太可能是肝脏CYP450酶的底物。

体外研究表明，泰替唑的结合是通过多种磺基转移酶（SULT）同工型（SULT1A1，SULT1A2和SULT2A1）介导的。

排泄

在禁食的条件下单次口服14 C标记的替硝唑磷酸盐后，大部分清除是通过肝脏进行的，粪便中回收了82％的放射性剂量，尿液中回收了18％的放射性剂量，主要是作为非循环且无微生物活性的硫酸盐共轭物。替丁唑的大部分消除（> 85％）发生在96小时内。不足3％的替硝唑磷酸酯剂量以未改变的替硝唑形式排泄在粪便和尿液中。

特定人群

根据人群药代动力学分析，没有临床相关的人口统计学或临床患者因素（包括年龄，性别，种族，族裔，体重，体重指数以及肾或肝功能的度量）会影响替硝唑的药代动力学。

肝功能不全患者

服用单次200 mg口服Sivextro后，在患有中度（n = 8）或严重（n = 8）肝功能不全的成年患者（Child-Child）中，未观察到平均tedizolid C max和AUC 0- ∞的临床意义变化。 Pugh B级和C级）与8名匹配的健康对照受试者进行比较。肝功能不全的患者无需调整剂量。

肾功能不全的患者

在对8名定义为eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2的严重肾功能不全的成年受试者给予单次200 mg静脉注射Sivextro后，C max基本不变， AUC0- ∞降低不到10％与8位相匹配的健康对照成人受试者进行比较。血液透析并不能有效地从全身循环中去除替硝唑，正如对终末期肾脏疾病（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者所评估的那样。肾功能不全的患者或进行血液透析的患者无需调整剂量。

老年患者

在老年健康志愿者（65岁及以上，至少5名受试者至少75岁； n = 14）与年轻对照受试者（25至45岁； 65岁以上）中进行的1期研究中评估了替硝唑的药代动力学。 n = 14），单次口服Sivextro 200 mg。在老年受试者和较年轻的对照受试者之间，泰迪唑德C max和AUC 0- ∞没有临床上有意义的差异。老年患者无需调整Sivextro的剂量。

男性和女性患者

在成年健康的男性和女性的临床试验以及人群药代动力学分析中评估了性别对Sivextro药代动力学的影响。在男性和女性中，替丁唑的药代动力学相似。无需根据性别调整Sivextro的剂量。

小儿患者

与成年患者相比，在多次静脉内或口服Sivextro给药后12至18岁以下的儿童患者中，teizolid的暴露量更高（几何平均C max 3.13 vs.2.00 mcg / mL，AUC 24h 28.6 vs.21.0 mcg * h / mL）;但是，这种增加的暴露在临床上并不重要。

药物相互作用研究

药物代谢酶

通过1期肝氧化代谢进行转化并不是消除Sivextro的重要途径。

Sivextro和tedizolid均未检测到抑制或诱导所选CYP酶底物的代谢，这表明基于氧化代谢的药物相互作用不太可能。

膜转运蛋白

对于tedizolid或tedizolid磷酸盐的重要药物摄取探针底物的抑制迁移的可能性（OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1和OCT2）和流出转运蛋白（P-gp和BCRP）在体外进行了试验。除了BCRP，预计这些转运蛋白不会发生临床相关的相互作用。

在健康成人受试者中，多次口服Sivextro（200 mg每天一次）共同给药瑞舒伐他汀（10 mg单次口服剂量）（已知的BCRP底物）的C max和AUC分别增加约55％和70％ [请参见[药物相互作用（7） ] 。

单胺氧化酶抑制

Tedizolid是一种可逆的单胺氧化酶（MAO）体外抑制剂。在第二阶段和第三阶段的试验中无法评估与MAO抑制剂的相互作用，因为服用此类药物的受试者被排除在试验之外。

肾上腺素能

进行了两项安慰剂对照的交叉研究，以评估稳态状态下200 mg口服Sivextro增强健康成年人对伪麻黄碱和酪胺的升压反应的潜力。伪麻黄碱未观察到血压或心率的有意义变化。 Sivextro引起的收缩压从给药前基线起≥30 mmHg升高所需的中位酪胺剂量为325 mg，而安慰剂为425 mg。在酪胺激发研究中，有21/29（72.4％）暴露于Sivextro的成年受试者发生心，而在安慰剂中暴露于安慰剂的13/28（46.4％）。

血清素能药物

磷酸替硝唑剂量的人血清素能作用比人等效剂量高30倍，与预测血清素能活性的小鼠模型中的媒介物对照无差异。在3期试验中，排除了接受包括抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环抗抑郁药和5-羟色胺5-羟色胺（5-HT1）受体激动剂（曲普坦），甲哌丁啶或丁螺环酮）的血清素药物的受试者。

微生物学

作用机理

通过与细菌核糖体的50S亚基结合来介导泰替唑的抗菌活性，从而抑制蛋白质合成。 Tedizolid通过不同于其他非恶唑烷酮类抗菌药物的作用机理抑制细菌蛋白质的合成；因此，替硝唑与其他种类的抗菌药物之间没有交叉耐药性。体外时间杀灭研究的结果表明，泰地唑对肠球菌，葡萄球菌和链球菌具有抑菌作用。

抵抗性

通过编码23S rRNA的染色体基因或核糖体蛋白（L3和L4）的突变而对恶唑烷酮具有抗性的生物通常对tedizolid具有交叉抗性。在测试的有限数量的金黄色葡萄球菌菌株中，在不存在染色体突变的情况下，氯霉素-氟苯尼考抗性（ cfr ）基因的存在不会导致对替硝唑的抗性。

自发性突变导致对tedizolid的敏感性降低，在体外以大约10 -10的频率发生。

与其他抗菌药物的相互作用

在体外用tedizolid和氨曲南，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南，利福平，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，米诺环素，克林霉素，环丙沙星，达托霉素，万古霉素，庆大霉素，两性霉素B，酮康唑药物组合研究，特比萘芬和证明既不协同作用也不拮抗作用。

抗菌活性

如适应症和用法（1）中所述，在体外和临床感染中，替地唑烷已被证明对下列细菌的大多数分离物均具有活性。

有氧细菌

革兰氏阳性菌

金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的[MRSA]和耐甲氧西林的[MSSA]分离株）

化脓性链球菌

无乳链球菌

Streptococcus anginosus Group (including S. anginosus , S. intermedius , and S. constellatus )

Enterococcus faecalis

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90% of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for tedizolid against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of Sivextro in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials.

Aerobic bacteria

Gram-positive bacteria

Staphylococcus epidermidis (including methicillin-susceptible and methicillin-resistant isolates)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Enterococcus faecium

药敏试验

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性

Long-term carcinogenicity studies have not been conducted with tedizolid phosphate.

诱变

Tedizolid phosphate was negative for genotoxicity in all in vitro assays (bacterial reverse mutation (Ames), Chinese hamster lung (CHL) cell chromosomal aberration) and in all in vivo tests (mouse bone marrow micronucleus, rat liver unscheduled DNA synthesis). Tedizolid, generated from tedizolid phosphate after metabolic activation ( in vitro and in vivo ), was also tested for genotoxicity. Tedizolid was positive in an in vitro CHL cell chromosomal aberration assay, but negative for genotoxicity in other in vitro assays (Ames, mouse lymphoma mutagenicity) and in vivo in a mouse bone marrow micronucleus assay.

生育能力受损

In a fertility study, oral tedizolid phosphate administered in doses of 5, 15, and 50 mg/kg/day for 28 days before mating and during mating to male rats had no adverse effects on the fertility or reproductive performance, including spermatogenesis, at the maximum tested dose (50 mg/kg/day) with a plasma tedizolid AUC approximately 5-fold greater than the plasma AUC value in humans at the maximum recommended human dose (MRHD). Tedizolid phosphate administered in doses of 2.5, 5, and 15 mg/kg/day for 14 days before mating, during mating, and until Gestation Day (GD)7 to female rats also had no adverse effects on the fertility or reproductive performance at doses up to the maximum tested dose of 15 mg/kg/day (approximately 4-fold higher than exposures in humans at the MRHD based on plasma AUC comparison).

Animal Toxicology and/or Pharmacology

Repeated-oral and intravenous dosing of tedizolid phosphate in rats in 1-month and 3-month toxicology studies produced dose- and time-dependent bone marrow hypocellularity (myeloid, erythroid, and megakaryocyte), with associated reduction in circulating RBCs, WBCs, and platelets. These effects showed evidence of reversibility and occurred at plasma tedizolid exposure levels (AUC) ≥6-fold greater than the plasma exposure associated with the human therapeutic dose. In a 1-month immunotoxicology study in rats, repeated oral dosing of tedizolid phosphate was shown to significantly reduce splenic B cells and T cells and reduce plasma IgG titers. These effects occurred at plasma tedizolid exposure levels (AUC) ≥3-fold greater than the expected human plasma exposure associated with the therapeutic dose.

临床研究

Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections

大人

A total of 1333 adults with acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI) were randomized in two multicenter, multinational, double-blind, non-inferiority trials. Both trials compared Sivextro 200 mg once daily for 6 days versus linezolid 600 mg every 12 hours for 10 days. In Trial 1, patients were treated with oral therapy, while in Trial 2, patients could receive oral therapy after a minimum of one day of intravenous therapy. Patients with cellulitis/erysipelas, major cutaneous abscess, or wound infection were enrolled in the trials. Patients with wound infections could have received aztreonam and/or metronidazole as adjunctive therapy for gram-negative bacterial coverage, if needed. The intent-to-treat (ITT) patient population included all randomized patients.

In Trial 1, 332 patients with ABSSSI were randomized to Sivextro and 335 patients were randomized to linezolid. The majority (91%) of patients treated with Sivextro in Trial 1 were less than 65 years old with a median age of 43 years (range: 18 to 86 years). Patients treated with Sivextro were predominantly male (61%) and White (84%); 13% had BMI ≥35 kg/m 2 , 8% had diabetes mellitus, 35% were current or recent intravenous drug users, and 2% had moderate to severe renal impairment. The overall median surface area of infection was 188 cm 2 . The types of ABSSSI included were cellulitis/erysipelas (41%), wound infection (29%), and major cutaneous abscess (30%). In addition to local signs and symptoms of infection, patients were also required to have at least one regional or systemic sign of infection at baseline, defined as lymphadenopathy (87% of patients), temperature 38°C or higher (16% of patients), white blood cell count greater than 10,000 cells/mm 3 or less than 4000 cells/mm 3 (42%), or 10% or more band forms on white blood cell differential (4%).

The primary endpoint in Trial 1 was early clinical response defined as no increase from baseline lesion area at 48-72 hours after the first dose and oral temperature of ≤37.6°C, confirmed by a second temperature measurement within 24 hours in the ITT population.

In Trial 2, 332 patients with ABSSSI were randomized to Sivextro and 334 patients were randomized to linezolid. The majority (87%) of patients treated with Sivextro in Trial 2 were less than 65 years old with a median age of 46 years (range: 17 to 86 years). Patients treated with Sivextro were predominantly male (68%) and White (86%); 16% had BMI ≥35 kg/m 2 , 10% had diabetes mellitus, 20% were current or recent intravenous drug users, and 4% had moderate to severe renal impairment. The overall median surface area of infection was 231 cm 2 . The types of ABSSSI included were cellulitis/erysipelas (50%), wound infection (30%), and major cutaneous abscess (20%). In addition to local signs and symptoms of infection, patients were also required to have at least one regional or systemic sign of infection at baseline, defined as lymphadenopathy (71% of patients), temperature 38°C or higher (31% of patients), white blood cell count greater than 10,000 cells/mm 3 or less than 4000 cells/mm 3 (53%), or 10% or more band forms on white blood cell differential (16%).

The primary endpoint in Trial 2 was early clinical response defined as at least a 20% decrease from baseline lesion area at 48-72 hours after the first dose in the ITT population ( Table 6 ).

An investigator assessment of clinical response was made at the post-therapy evaluation (PTE) (7 - 14 days after the end of therapy) in the ITT and CE (Clinically Evaluable) populations. Clinical success was defined as resolution or near resolution of most disease-specific signs and symptoms, absence or near resolution of systemic signs of infection if present at baseline (lymphadenopathy, fever, >10% immature neutrophils, abnormal WBC count), and no new signs, symptoms, or complications attributable to the ABSSSI requiring further treatment of the primary lesion ( Table 7 ).

Table 7: Investigator-Assessed Clinical Response at Post-therapy Evaluation in ITT and CE Adult Patient Populations from Two Phase 3 ABSSSI Trials

	Sivextro (200 mg) n/N (%)	利奈唑胺 (1200 mg) n/N (%)	Treatment Difference (2-sided 95% CI)
CI=confidence interval; ITT=intent-to-treat; CE=clinically evaluable
Trial 1
ITT	284/332 (85.5)	288/335 (86.0)	-0.5 (-5.8, 4.9)
CE	264/279 (94.6)	267/280 ( 药物相互作用（41） 疾病相互作用（2） 已知总共有41种药物可与Sivextro（tedizolid）相互作用。 4种主要药物相互作用 37种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与S​​ivextro（tedizolid）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Sivextro（tedizolid）的相互作用。 最常检查的互动 查看Sivextro（泰替唑）与以下药物的相互作用报告。 阿普唑仑 阿那曲唑 Augmentin（阿莫西林/克拉维酸盐） 头孢氨苄 环丙沙星 克林霉素 环苯扎林 强力霉素 加巴喷丁 布洛芬 Lexapro（依他普仑） 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 褪黑激素 二甲双胍 Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 奥美拉唑 曲马多 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Sivextro（替佐利德）疾病相互作用 与Sivextro（tedizolid）有2种疾病相互作用，包括： 结肠炎 中性粒细胞减少症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 凯福斯 灭滴灵 Bactrim DS 阿莫西林 强力霉素 阿奇霉素 头孢芬 环丙沙星 Augmentin 头孢曲松 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 Hemay022联合内分泌治疗用于晚期 ER 阳性和 Her2 阳性乳腺癌Ⅲ期临床研究 MW11注射液治疗乳腺癌临床试验 GB491联合来曲唑治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验 AZD9833单药治疗和与哌柏西利或依维莫司联合治疗用于转移性乳腺癌患者 注射用A166治疗末线HER2阳性乳腺癌患者的II期临床研究 GB491联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验 一项评估重组人源化抗HER2单抗-Tub114偶联剂（DX126-262）在HER2阳性不可切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中的有效性及安全性的Ⅱ期临床研究 HRS8807单药及联合SHR6390在晚期乳腺癌患者中的I期研究 评估 Capivasertib + 氟维司群对比安慰剂 + 氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究 哌柏西利胶囊在健康受试者中空腹/餐后状态下生物等效性研究。