斯凯利德（口服）

速记说明

Skelid是一种双膦酸酯，其特征在于所有双膦酸酯共有的基本PCP结构的碳原子上的（4-氯苯硫基）基团。它的通用名称是tiludronate diodium。 Tiludronate二钠是tiludronicic acid二钠盐的水合半水合物形式。其化学名称为[[（4-氯苯基）硫代]亚甲基]双[膦酸]二钠盐，结构式如下：

替洛膦酸钠
（分子量380.6）

口服的斯凯利特片剂含有240毫克的替洛膦酸二钠，相当于200毫克的替洛膦酸的摩尔当量。 Skelid片剂还包含十二烷基硫酸钠，羟丙基甲基纤维素2910，交聚维酮，硬脂酸镁和乳糖一水合物。

Skelid-临床药理学

作用机理

体外研究表明，tiludronate diodium主要通过一种机制来作用于骨骼，该机制涉及抑制破骨细胞活性，并可能减少导致矿化基质吸收的酶促和转运过程。

破骨细胞募集，激活和极化后发生骨吸收。 Tiludronate二钠似乎通过至少两种机制抑制破骨细胞：破坏细胞骨架环结构，可能是通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，从而导致破骨细胞从骨表面脱离和抑制破骨细胞质子泵。

药代动力学

相对于静脉内（IV）参考剂量，健康男性受试者中替洛膦酸二钠的平均口服生物利用度在禁食过夜后和标准早餐前4小时服用相当于400 mg tiludronic acid的口服剂量后为6％。在单剂量研究中，与标准早餐相比，在隔夜禁食后和标准剂量前4小时给予相同剂量的同等剂量早餐，或在标准早餐后2小时给予等同于400 mg tiludronic acid的口服剂量，生物利用度降低90％早餐。但是，在临床研究中，当斯凯利德在饭前或饭后至少2小时服用时，可以看到疗效。

在向健康的男性受试者服用相当于400毫克tiludronic acid的单剂量后，tiludronic acid被迅速吸收，并在2小时内出现约3 mg / L的峰值血浆浓度。在传呼患者中，连续12天至12周重复服用相当于400毫克/天替洛膦酸的剂量（饭前2小时或饭后2小时），持续12天至12周后，剂量范围为1至4.6 mg / L。

在大鼠中进行的动物药理研究表明，乌龙脑酸广泛分布于骨骼和软组织。在几天的时间里，大多数组织（骨头和软骨除外）都会发生药物流失。然后，根据骨骼更新的状态，替鲁膦酸盐会在骨骼中缓慢释放，半衰期为30天或更长时间。

对非页面性骨关节炎患者口服给予相当于400 mg /天tiludronic acid的剂量后，给药30天后未达到骨骼的稳态。在1至10 mg / L的血浆浓度下，tiludronic acid约90％与人血清蛋白（主要是白蛋白）结合。

在实验动物中，tiludronic acid几乎不进行任何代谢。在体外，tiludronic acid在人肝微粒体和肝细胞中不代谢。

消除替洛膦酸的主要途径是在尿液中。对健康志愿者进行静脉给药后，约有60％的剂量在13天之内以替洛膦酸的形式排泄到尿液中。肾脏清除率与剂量无关，在健康受试者中约为10 mL / min。在接受等同于400 mg /天tiludronic acid的剂量治疗12天的传呼患者中，平均表观血浆消除半衰期约为150小时。从人骨的清除率未知。

特殊人群

老年患者无需调整剂量。老年寻呼患者（≥65岁）血浆中的乌龙脑酸浓度较高；但是，这种差异在临床上并不显着。

未对18岁以下的受试者进行Skelid药代动力学研究。

在男性和女性寻呼患者中反复使用替洛膦酸钠二钠后，血浆浓度在临床上无显着差异。

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

由于缺乏临床经验，不建议将Skelid用于严重肾功能衰竭（肌酐清除率<30 mL / min）的患者。在单次口服剂量相当于400 mg替洛膦酸后，肌酐清除率介于11和18 mL / min之间的受试者在健康志愿者范围内的C max值（约3 mg / L）。但是，血浆消除半衰期约为205小时，这比重复给药后（150小时）和健康受试者单次给药（50小时）后的传呼患者观察到的更长。这些值是通过在健康志愿者和传呼患者之间进行交叉研究比较而获得的。

无需调整剂量。由于替洛膦酸盐几乎不代谢或不代谢，因此未对肝功能不全的受试者进行任何研究。

（另请参见预防措施，药物相互作用。）当同时施用钙和斯凯利德时，钙的斯凯利德的生物利用度降低80％，而在斯凯利德前1小时施用时，某些含铝或镁的抗酸剂使斯凯利德的生物利用度降低。 。在斯凯利德治疗2小时后服用阿司匹林可能会使斯凯利德的生物利用度降低多达50％。吲哚美辛使Skelid的生物利用度提高了2-4倍，并且双氯芬酸的并用并没有显着改变其生物利用度。 Skelid共同给药不会显着改变地高辛的药代动力学参数。体外研究表明，替洛膦酸二钠不会从其在蛋白质上的结合位点上取代华法林。

药效学

骨的佩吉特氏病是一种慢性局灶性骨骼疾病，其特征是骨骼重塑大大增加且紊乱。破骨细胞过度吸收后会形成成骨细胞的新骨，导致正常的骨骼结构被紊乱，扩大和削弱的骨骼结构所取代。

佩吉特氏病的临床表现范围从无症状到严重的骨痛，骨骼畸形，病理性骨折以及神经系统疾病和其他并发症。血清碱性磷酸酶是疾病活动最常用的生化指标，可以客观地衡量疾病的严重程度和对治疗的反应。

在接受Skelid 400 mg /天治疗3个月的分页患者中，尿中羟脯氨酸（骨吸收的生化标志物）和血清碱性磷酸酶（骨形成的标志物）的变化表明骨转换率降低至正常水平。此外，通过组织形态计量学分析和溶胞性病变的放射学改善，破骨细胞数量减少，这表明Skelid可以抑制寻呼病。

临床研究

在两项随机，双盲，安慰剂对照多中心研究和一项阳性对照研究中证明了Skelid 400 mg / day治疗的疗效。这三项研究均包括患有佩吉特氏骨病的男性和女性患者（放射线照相检查和血清碱性磷酸酶[SAP]水平至少是正常上限的两倍）。在北美进行的一项安慰剂对照研究中，患者被随机分配接受每日剂量的安慰剂或200或400 mg /天的斯凯利特治疗3个月，然后再接受12周的不治疗治疗。在英国进行了第二次类似设计的安慰剂对照研究。

在欧洲进行了阳性对照研究，治疗组为400毫克/天的斯凯利德3个月，并进行了3个月的无治疗随访； 400毫克/天的斯凯利德为6个月；依替膦酸400毫克/天为6个月。几个月。在所有这些研究中，Skelid的功效主要通过3个月和6个月后的SAP活性进行评估。

图1

在安慰剂对照试验中，在治疗结束（3个月）和随访（6个月）时，以400 mg / day斯凯利德治疗时，SAP水平的抑制作用明显高于安慰剂（见图1）。在北美研究中，以400 mg / day斯凯利特治疗3个月时，SAP降低至少50％的患者比例在北美研究中为61％，在英国研究中为52％。

图2

在阳性对照试验中，在开始给药后六个月，在3个月的Skelid疗程后停止给药的患者中，SAP水平的下降幅度明显大于依替膦酸盐400毫克/天的6个月，这是等效的达到完成Skelid 6个月疗程的患者的水平（见图2）。

无论所研究的页面患者的基线SAP水平，性别或年龄如何，Skelid的治疗效果均相似。

在19名分页和29名非分页患者中研究了骨的组织形态学。非页面骨的骨活检结果证实，Skelid不会损害骨重塑或导致骨转换率显着下降。在分页和非分页骨骼中获得的结果表明没有骨软化症或未矿化的类骨质积累的迹象，矿化率也没有降低。

斯凯利德的适应症和用法

斯凯利德（Skelid）可用于治疗佩吉特氏骨病（变形性骨炎）。

患有Paget骨病的患者（1）血清碱性磷酸酶（SAP）水平至少是正常上限的两倍，或者（2）有症状，或者（3）有患上心脏病的风险，可以进行治疗他们疾病的未来并发症。

禁忌症

斯凯利德禁用于对本产品任何成分过敏的人。

无法站立或直立至少30分钟。

警告事项

像其他口服双膦酸盐一样，Skelid可能会引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当对患有活动性上消化道问题（例如已知的巴雷特食管，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）的患者给予斯凯利德治疗时应谨慎）。

据报道接受口服双膦酸盐治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，内科医师应警惕任何可能引起食管反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的胃灼热，应指导患者停用Skelid并就医。

在服用口服双膦酸盐后躺下和/或未能用推荐的全杯水（6-8oz）吞咽和/或继续服用口服双膦酸盐的患者中，发生严重食道不良反应的风险似乎更大。出现暗示食道刺激的症状后。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的（请参阅剂量和管理）。对于因精神或身体残疾而无法遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用Skelid治疗。

上市后有口服双膦酸盐治疗胃和十二指肠溃疡的报道，一些严重且有并发症，尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险。

预防措施

一般

不建议将Skelid用于严重肾功能衰竭的患者，例如肌酐清除率<30 mL / min的患者（请参阅临床药理学，肾功能不全）。

据报道，双膦酸盐治疗的患者主要发生在颌骨坏死。大多数病例发生在接受牙科手术的癌症患者中，但有些发生在绝经后骨质疏松症或其他诊断的患者中。已知的骨坏死危险因素包括癌症的诊断，伴随疗法（例如，化学疗法，放射疗法，皮质类固醇）和合并症（例如贫血，凝血病，感染，既往牙科疾病）。大多数报道的病例是静脉注射双膦酸盐治疗的患者，有些则是口服治疗的患者。

对于在双膦酸盐治疗期间发生颌骨坏死（ONJ）的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，已报道服用双膦酸盐的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛严重且偶发性失能。但是，这种报告很少见。这类药物包括Skelid。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

给患者的信息

应指导接受Skelid的患者：

1. 将Skelid与6到8盎司的白开水一起服用。
2. 服药后至少30分钟不要躺下。
3. 食用后2小时内不应服用速克力。
4. 保持足够的维生素D和钙摄入量。
5. 钙补充剂，阿司匹林和消炎痛不应在Skelid之前2小时内或之后2小时内服用。
6. 如果需要，应在服用Skelid后至少2小时内服用含铝或镁的抗酸剂。

药物相互作用

钙和斯凯利德同时服用时，钙的斯凯利德的生物利用度降低了80％，而在斯凯利德之前1小时施用时，某些含铝或镁的抗酸剂降低了斯凯利德的生物利用度。在斯凯利德治疗2小时后服用阿司匹林可能会使斯凯利德的生物利用度降低多达50％。吲哚美辛使Skelid的生物利用度提高了2-4倍，但并用双氯芬酸并没有显着改变其生物利用度。 Skelid共同给药不会显着改变地高辛的药代动力学参数。体外研究表明，替洛膦酸盐不会从其在蛋白质上的结合位点上取代华法林。

致癌，诱变，生育力受损

致癌性研究尚未完成。

Tiludronate在以下测定中没有遗传毒性：具有和不具有代谢激活的体外微生物诱变测定，人淋巴细胞测定，正向突变和有丝分裂穿越的酵母细胞测定或体内小鼠微核试验。

根据表面积mg / m 2 （75 mg / kg /天tiludronic acid剂量），最高暴露量为400 mg / day人剂量的两倍时，Tiludronate对大鼠的生育能力（雄性或雌性）没有影响。

怀孕

怀孕类别C

在一项针对兔子的妊娠学研究中，在妊娠6–18天以42 mg / kg /天和130 mg / kg /天的剂量（基于人体表面积的400 mg /天人剂量的2和5倍）进行了剂量测定相关的脊柱侧弯可能归因于药物的药理特性。

妊娠6-15天接受375 mg / kg /天的替洛膦酸（按人体表面积400 mg / m 2的人剂量，mg / m 2的7倍）的小鼠表现出轻微的母体毒性（体重增加减少），增加了植入后损失，胎儿/大坝数量减少和胎儿体重降低。在六只胎儿中，375毫克/千克/天存在不常见的爪畸形（手指缩短或缺失，手指之间或代替手指出现水泡），均来自同一窝。

在一项畸胎学研究中，在妊娠第6-18天以375毫克/千克/天的替洛膦酸剂量给药的大鼠中，也观察到了母体毒性（体重降低）（以人体表面积为基础，每毫克400毫克/天人类剂量的10倍， / m 2 ）。在大鼠中植入率降低，植入后损失增加，子宫内死亡增加。对胎儿没有致畸作用。

当从第15天开始对大鼠进行治疗时，推测是由于低血钙导致的长期分娩和产妇死亡是由于75 mg / kg /天tiludronic acid（两倍于400 mg / day人剂量，基于体表面积，mg / m 2 ）。妊娠至产后第25天。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Skelid。

双膦酸盐被掺入骨基质中，并在数周至数年的时间内从中逐渐释放出来。双膦酸盐掺入成年骨骼的程度，以及因此可释放回到体循环中的量，与双膦酸盐的总剂量和使用时间直接相关。尽管尚无有关人类胎儿风险的数据，但双膦酸盐确实会对动物造成胎儿伤害，而动物数据表明，双膦酸盐对胎儿骨骼的吸收大于对母体骨骼的摄取。因此，如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则存在理论上的胎儿伤害风险（例如，骨骼和其他异常）。尚未确定诸如双膦酸盐治疗终止至受孕之间的时间，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径（静脉给药还是口服给药）对此风险的影响。

护理母亲

尚不知道人乳中是否会排泄替洛膦酸盐。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对哺乳妇女服用Skelid时应格外小心。

儿科用

尚未确定Skelid在儿科患者中的安全性和有效性。

不良反应

已在1100多名患者中研究了Skelid的安全性，并且在受控和非受控临床试验中不良反应的发生情况相似。下表列出了用Skelid 400 mg /天治疗的寻呼患者的安慰剂对照试验中发生的不良事件。

每天服用400 mg斯凯利德的患者中最常见的不良反应是胃肠道系统：恶心（9.3％），腹泻（9.3％）和消化不良（5.3％）。

与斯凯利德相关的不良事件通常较轻，一般不需要停止治疗。在两项安慰剂对照试验中，由于任何临床不良事件，接受400 mg Skelid的患者有1.3％，接受安慰剂的患者5.4％。

下表中列出了其他不良事件，但在所有持续至少一个月的临床试验中，≥1％的接受Skelid治疗的传呼患者中报道的此类不良事件，无论其剂量和因果关系评估如何，均列于下表。每个人体系统中的不良事件项以在人群中出现的频率递减的顺序列出。

身体整体：虚弱，晕厥，疲劳

心血管：高血压

中枢和周围神经系统：眩晕，非自愿性肌肉收缩

胃肠道：腹痛，便秘，口干，胃炎

肌肉骨骼：病理骨折

精神科：厌食症，嗜睡症，焦虑症，神经质，失眠

呼吸系统：支气管炎

皮肤和附属物：瘙痒，多汗

泌尿系统：尿路感染

血管（心外膜）：潮红

史蒂文斯-约翰逊型综合症很少见。这与斯凯利德的因果关系尚未建立。

过量

基于替罗膦酸盐的已知作用，低钙血症是斯凯利德用药过量的潜在后果。在一名患有恶性高钙血症的患者中，静脉注射高剂量的斯凯利特（800 mg /天，总剂量6 mg / kg /天，共2天）与急性肾衰竭和死亡有关。

没有关于使用斯凯利德治疗过量的具体信息。透析将无益。如果出现这些迹象，可以使用标准的医学惯例来管理肾功能不全或低钙血症。

斯凯利德剂量和给药

每日一次400毫克的Skelid口服剂量（仅6至8盎司的白开水）应服用3个月。除普通水（包括矿泉水），食物（请参阅下文）和某些药物（请参阅注意事项，药物相互作用）以外的其他饮料可能会减少Skelid的吸收（请参阅《临床药理学》，《药代动力学》 ）。

服用这种药物后，患者至少应躺下30分钟。对于因精神或身体残疾而无法遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用Skelid治疗（请参阅警告）。

食用后2小时内不应服用速克力。

钙或矿物质补充剂应在Skelid之前至少2小时或之后2小时服用。如果需要，应在服用Skelid后至少两个小时服用含铝或镁的抗酸剂。

消炎痛的2小时内不宜服用斯凯利德。

治疗后，间隔3个月以评估疗效。关于再治疗的具体数据是有限的，尽管不受控制的研究结果表明，与最初的斯凯利德治疗相似，其生化水平也得到了改善。

如何提供Skelid

斯凯利德（Skelid）是白色至几乎白色的双凸圆形片剂，其中包含240 mg替洛膦酸二钠，摩尔摩尔当量为200 mg替洛膦酸。 Skelid药片的一侧刻有“ SW”，另一侧刻有“ 200”，并用箔纸条包装，每箱56片（0024-1800-16）。

存储

摆线应在25°C（77°F）下存储；允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。在使用片剂之前，请勿将其从箔条上取下。

赛诺菲-安万特美国有限公司
布里奇沃特，NJ 08807

原产国：法国

2010年3月修订

©2010 sanofi-aventis US LLC

主要显示面板-200毫克片剂纸箱

S-165
NDC 0024-1800-16
56片

Skelid®
替洛膦酸钠

200毫克

每片含有240毫克的tiludronate diodium，
相当于200毫克的tiludronic acid。

仅Rx

赛诺菲安万特