适应症和用途

Starlix被指示为饮食和运动的辅助剂，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制：

Starlix不适用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

剂量和给药

推荐的Starlix剂量为每天三餐前口服120毫克。

对于开始治疗时接近血糖目标的患者，Starlix的建议剂量是饭前口服，每天三剂，每次60毫克。

指导患者饭前1至30分钟服用Starlix。

在不进餐的患者中，指示患者跳过预定的Starlix剂量以降低低血糖的风险[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

剂量形式和强度

• 60 mg片剂：粉红色，圆形，斜切的边缘薄膜包衣片，一侧凹陷有“ Starlix”，另一侧凹陷有“ 60”
• 120毫克片剂：黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ Starlix”，另一侧凹陷有“ 120”

禁忌症

具有对Starlix或其非活性成分过敏史的患者禁用Starlix。

警告和注意事项

低血糖症

所有格列内酯，包括Starlix，都可能引起低血糖[见不良反应（6.1） ]。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。对于患有长期糖尿病的患者，患有糖尿病性神经病变（神经疾病）的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂）的患者，对低血糖的症状意识可能不太明显[见药物相互作用（7）] ，或出现反复低血糖的患者。

可能增加低血糖风险的因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量），体育活动水平的变化，共同用药的变化[见药物相互作用（7）]，以及与其他降糖药同时使用。肾或肝功能不全的患者低血糖的风险可能更高[请参见“在特定人群中使用（8.6，8.7），临床药理学（12.3）”” 。

患者应在进餐前服用Starlix，如果不进餐，则应指示其跳过Starlix的剂量[见剂量和用法（2）] 。必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

大血管结局

尚无临床研究建立Starlix降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还描述了以下严重不良反应：

• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.1）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，使用Starlix治疗了大约2,600位2型糖尿病患者。其中，约1,335例患者接受了6个月或更长时间的治疗，约190例患者接受了1年或更长时间的治疗。表1显示了与Starlix相关的最常见不良反应。

低血糖症

据报道，接受Starlix治疗的两名患者出现严重的低血糖发作（血浆葡萄糖低于36 mg / dL）。在Starlix治疗的患者中有2.4％发生了非严重的低血糖症，在安慰剂治疗的患者中发生了0.4％的非严重性低血糖[见警告和注意事项（5.1）] 。

体重增加

与安慰剂相比，接受Starlix治疗的患者的体重平均增加具有统计学意义。在临床试验中，与安慰剂相比，Starlix 60 mg（每天3次）和Starlix 120 mg（每天3次）的平均体重增加分别为1.0 kg和1.6 kg。

实验室测试

尿酸增加：单独使用Starlix，联合Starform联合二甲双胍，单独使用二甲双胍和单独使用格列本脲治疗的患者的平均尿酸水平增加。与安慰剂的差异分别为0.29 mg / dL，0.45 mg / dL，0.28 mg / dL和0.19 mg / dL。

上市后经验

在Starlix的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应：皮疹，瘙痒和荨麻疹
• 肝胆疾病：黄疸，胆汁淤积性肝炎和肝酶升高

药物相互作用

表2列出了与Starlix一起给药或撤回时具有临床重要药物相互作用的药物清单，以及管理或预防药物的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚无孕妇中那格列奈的充分且对照良好的研究。向孕妇服用时，Starlix是否会引起胎儿伤害尚不得而知。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Starlix。

在兔子中，胚胎发育受到不利影响，并且在500 mg / kg的剂量下，胆囊发育不全或小胆囊的发生率增加（约为人体治疗暴露量的27倍，每天120毫克，三倍于人体表面积） 。那格列奈在大鼠中的剂量最高为1,000 mg / kg（基于人体表面积的人体治疗暴露量的27倍左右）时，不会致畸。

护理母亲

不知道那格列奈是否会在人乳中排泄。那格列奈在大鼠乳汁中排泄。暴露于1,000 mg / kg的那格列奈的大鼠的后代（按体表面积计算，约为人类每天120 mg的治疗性暴露的3倍，约27倍，按体表面积计）是其较低的体重。由于哺乳婴儿可能存在低血糖的可能性，因此应决定是否应在哺乳母亲中停用Starlix，或者母亲是否应停止哺乳。

儿科用

Starlix在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床研究中，有436名65岁及以上的患者和80名75岁及以上的患者接触了Starlix。在65岁以上和65岁以下的患者之间，未观察到Starlix的安全性或疗效存在差异。但是，不能排除某些老年人对Starlix治疗的敏感性更高。

肾功能不全

对于轻度至重度肾功能不全的患者，建议不调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。尚未研究在中度至重度肝功能不全患者中使用Starlix，因此在这些患者中应谨慎使用[见临床药理学（12.3）] 。

过量

在临床试验中，没有出现过量服用Starlix的情况。但是，过量使用可能会导致降血糖症状，并导致夸张的降糖作用。无需失去意识或神经系统发现的降血糖症状应通过口服葡萄糖治疗并调整剂量和/或进餐方式。患有昏迷，癫痫发作或其他神经系统症状的严重降糖反应应通过静脉注射葡萄糖治疗。由于Starlix具有高度的蛋白质结合能力，因此透析不是将其从血液中去除的有效方法。

描述

Starlix（那格列奈）是一种格列奈类口服降血糖药物。 Starlix（-）-N-[（反式-4-异丙基环己烷）羰基] -D-苯丙氨酸在结构上与口服磺酰脲类胰岛素促分泌剂无关。

结构式如下所示：

那格列奈是一种白色粉末，分子量为317.43 g / mol。它易溶于甲醇，乙醇和氯仿，易溶于醚，微溶于乙腈和辛醇，几乎不溶于水。 Starlix双凸片剂含有60毫克或120毫克的那格列奈口服。

非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，氧化铁（红色或黄色），乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮，滑石粉和二氧化钛。

临床药理学

作用机理

那格列奈可通过刺激胰腺分泌胰岛素来降低血糖水平。该作用取决于胰岛中功能性的β细胞。那格列奈与胰腺β细胞上的ATP敏感钾（K + ATP ）通道相互作用。 β细胞随后的去极化打开了钙通道，产生钙内流和胰岛素分泌。胰岛素释放的程度是葡萄糖依赖性的，并且在低葡萄糖水平下会减少。那格列奈具有高度的组织选择性，对心脏和骨骼肌的亲和力低。

药效学

Starlix在口服20分钟内刺激胰腺胰岛素分泌。饭前服用Starlix时，血浆胰岛素的峰值升高发生在给药后约1小时，到给药后4小时降至基线。

药代动力学

在2型糖尿病患者中，那格列奈在60 mg至240 mg剂量范围内的多剂量给药显示曲线下面积（AUC）和C max均呈线性药代动力学。在2型糖尿病患者中，每天最多3次每天最多7次，每次240 mg时，没有明显的那格列奈蓄积。

吸收性

那格列奈的绝对生物利用度约为73％。在禁食条件下给予那格列奈治疗时，血浆分布特征在于多个血浆浓度峰。当餐前服用那格列奈时，这种作用减弱。饭后立即口服后，血浆那格列奈平均峰值浓度（C max ）通常在给药后1小时内（T max ）出现。 T max与剂量无关。

那格列奈的药代动力学不受餐食成分（高蛋白，脂肪或碳水化合物）的影响。但是，与固体餐相比，在液体餐前10分钟服用Starlix时，血浆峰值水平明显降低。在饭后或饭后服用时，那格列奈吸收量（AUC）保持不变。然而，吸收速率存在延迟，其特征在于C max的降低和血浆峰浓度（T max ）的时间延迟。

通过对乙酰氨基酚测试评估，Starlix对健康受试者的胃排空没有任何影响。

分配

在静脉注射（IV）那格列奈后，健康受试者中那格列奈的稳态分布体积估计约为10L。那格列奈与血清蛋白（主要是血清白蛋白）广泛结合（98％），而α1酸性糖蛋白的结合程度较小。在0.1至10 mcg / mL的测试范围内，血清蛋白结合的程度与药物浓度无关。

消除

在健康的志愿者和2型糖尿病患者中，那格列奈血浆浓度下降，平均消除半衰期约为1.5小时。

代谢

体外药物代谢研究表明，Starlix主要被细胞色素P450同工酶CYP2C9（70％）和较小程度的CYP3A4（30％）代谢。

代谢的主要途径是羟基化，然后是葡糖醛酸苷的结合。与那格列奈相比，主要代谢产物的抗糖尿病药作用较弱。异戊二烯次要代谢物具有与母体化合物那格列奈相似的功效。

排泄

口服给药后，那格列奈及其代谢产物迅速而完全消除。 14 C-那格列奈有83％从尿液中排出，另外10％从粪便中排出。 14 C-那格列奈的大约16％作为母体化合物排泄在尿中。

特定人群

肾功能不全

对于轻度肾功能不全（CrCl 60至89 mL / min）的受试者，尚无药代动力学数据。与健康匹配的受试者相比，没有透析的2型糖尿病和中度和重度肾功能不全（CrCl 15-50 mL / min）患者的表观清除率，AUC和Cmax相似。患有2型糖尿病和透析肾衰竭的患者表现出总体药物暴露减少（Cmax降低49％；无统计学意义）。但是，与匹配的健康志愿者相比，血液透析患者的血浆蛋白结合也降低了。

在8名2型糖尿病和终末期肾病（ESRD）（eGFR <15 mL / min / 1.73m 2 ）的患者队列中，M1代谢产物的累积量高达1.2 ng / mL，每天一次的剂量为90 mg， 1至3个月。在另一组接受血液透析的8位2型糖尿病患者中，单次血液透析后M1浓度降低。尽管M1代谢产物的降血糖活性比那格列奈低约5倍，但代谢产物的积聚可能会增加给药剂量的降血糖作用。

肝功能不全

在轻度肝功能不全的患者中，那格列奈的Cmax和AUC的平均升高分别为37％和30％。没有关于中重度肝功能不全患者中Starlix药代动力学的数据。

性别

男女之间没有观察到那格列奈药代动力学的临床显着差异。

种族

包括白种人，黑人和其他种族血统的受试者在内的人群药代动力学分析结果表明，种族对那格列奈的药代动力学影响很小。

年龄

年龄不会影响那格列奈的药代动力学特性。

药物相互作用：

药物相互作用的体外评估

Starlix是体内CYP2C9同工酶的潜在抑制剂，如其抑制甲苯磺丁酰胺体外代谢的能力所表明。在体外实验中未检测到CYP3A4代谢反应的抑制作用。

使用与蛋白质高度结合的药物（例如速尿，普萘洛尔，卡托普利，尼卡地平，普伐他汀，格列本脲，华法林，苯妥英钠，乙酰水杨酸，甲苯磺丁酰胺和二甲双胍）进行的体外置换研究显示，对那格列奈特蛋白质结合程度没有影响。同样，那格列奈在体外对普萘洛尔，格列本脲，尼卡地平，华法林，苯妥英钠，乙酰水杨酸和甲苯磺丁酰胺的血清蛋白结合没有影响。但是，在临床环境中，应谨慎评估个别病例。

体内药物相互作用评估

表3和表4显示了共同给药的药物对那格列奈的药代动力学的影响和那格列奈对共同给药的药代动力学的影响。在将那格列奈与格列本脲，二甲双胍，地高辛共同给药时，未见任何药物的药代动力学参数有临床相关变化。 ，华法林和双氯芬酸。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性：在小鼠和大鼠进行的两年致癌性研究中，那格列奈没有增加肿瘤的发生。测试了大鼠中900 mg / kg的那格列奈的口服剂量和小鼠中400 mg / kg的那格列奈的口服剂量，在120剂量下，那格列奈的大鼠治疗性暴露量约为那格列奈的30-30倍，而小鼠则为该剂量的10-30倍每天一次，每次3毫克，基于AUC。

诱变：那格列奈在体外Ames试验，小鼠淋巴瘤试验，染色体畸变试验或体内小鼠微核试验中均无遗传毒性。

生育能力的损害：以大鼠最高600 mg / kg的剂量给予那格列奈对生育能力没有影响（大约是人类治疗性暴露的16倍，建议的Starlix剂量为每日120毫克，饭前三次）。

临床研究

单一疗法

在一项为期24周，双盲，安慰剂对照的研究中，2型糖尿病患者被随机分配接受Starlix（餐前每天三次分别服用60 mg或120 mg）或安慰剂。之前接受过抗糖尿病药物治疗的患者需要在随机分组之前中断该药物至少2个月。

在第24周，与安慰剂相比，饭前用Starlix治疗导致平均HbA1C和平均空腹血糖（FPG）的降低具有统计学意义（见表5）。 HbA1C和FPG的降低与患者的幼稚以及以前接受过抗糖尿病药物的患者相似。

单药治疗与格列本脲比较

在一项为期24周的双盲，主动对照研究中，接受磺酰脲治疗3个月或更长时间且基线HbA1C大于或等于6.5％的2型糖尿病患者被随机分配接受Starlix（餐前每天3次服用60毫克或120毫克）或格列本脲10毫克每天一次。与随机分配给格列本脲的患者相比，随机分配给Starlix的患者终点的平均HbA1C和平均FPG统计学上显着增加。

单一疗法和二甲双胍联用

在一项为期24周，双盲，主动和安慰剂对照的研究中，将2型糖尿病患者随机分配为单独接受Starlix（餐前每天3次120 mg），单独服用二甲双胍（每天3次500mg），服用Starlix 120毫克（饭前每天3次）和二甲双胍（500毫克每天3次）或安慰剂的组合。 57％的患者先前未经口服抗糖尿病治疗。之前接受抗糖尿病药物治疗的患者需要在随机分组前至少中断药物2个月。

在第24周，与Starlix单药相比，二甲双胍单药治疗观察到平均HbA1c和FPG的统计学降低，与Starlix或二甲双胍单药治疗相比，观察到Starlix和二甲双胍的联合治疗（参见表7）。

与安慰剂相比，Starlix单一疗法与平均体重统计上显着增加相关，而二甲双胍单一疗法或Starlix与二甲双胍联合疗法未观察到体重的显着变化（参见表7）。在先前使用其他抗糖尿病药（主要是格列本脲）治疗的患者子集中，Starlix单药治疗组中的HbA1C比基线略有增加，而二甲双胍单药治疗组中的HbA1C降低（参见表7）。

在另一项为期24周，双盲，安慰剂对照的试验中，首先接受二甲双胍治疗的HbA1C大于或等于6.8％的2型糖尿病患者（每天大于或等于1500 mg，持续至少1个月）进入为期四周的二甲双胍单药治疗期（每天2000 mg），然后随机接受Starlix（餐前三天每天60 mg或120 mg两次）或安慰剂作为二甲双胍的补充。在治疗结束时，与安慰剂相比，与安慰剂相比，每天两次服用Starlix 60 mg和120 mg导致HbA1C的减少具有统计学上的显着性增加（Starlix 60 mg和Starlix 120 mg加二甲双胍分别为-0.4％和-0.6％分别）。

罗格列酮加用联合疗法

对2型糖尿病患者进行了一项为期24周，双盲，多中心，安慰剂对照的试验，其中2型糖尿病患者每天服用8 mg罗格列酮未得到足够的控制。与安慰剂相比，与服用罗格列酮的安慰剂相比，添加Starlix（一日三餐120毫克）与HbA1C的降低具有统计学意义。与罗格列酮合用时，Starlix治疗组患者的基线体重平均变化为+3 kg，而安慰剂组为+1 kg。

格列本脲的联合治疗

在一项为期12周的针对2型糖尿病患者的研究中，每天一次服用格列本脲10 mg的控制不充分，添加Starlix（餐前每天三次分别服用60 mg或120 mg三次）不会产生任何其他益处。

供应/存储和处理方式

供应方式

60毫克

粉色，圆形，斜角边缘薄膜包衣片，一侧刻有“ Starlix”，另一侧刻有“ 60”。

每瓶100瓶…………………………………………..NDC 0078-0351-05

120毫克

黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹有“ Starlix”，另一侧凹有“ 120”。

每瓶100瓶…………………………………………..NDC 0078-0352-05

储存和处理

储存在25ºC（77ºF）；允许在15ºC-30ºC（59ºF-86ºF）之间进行偏移。分配在USP密闭容器中。

患者咨询信息

行政

指导患者饭前1至30分钟服用Starlix。指导不进餐的患者不使用Starlix剂量[请参阅剂量和用法（2）]。

低血糖症

告知患者Starlix会引起低血糖，并指导患者及其护理人员进行自我管理程序，包括血糖监测和低血糖管理。告知患者他们的注意力集中和反应能力可能因低血糖而受损。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率[见警告和注意事项（5.1）]。

药物相互作用

与患者讨论潜在的药物相互作用，并告知他们与Starlix的潜在药物相互作用。

分配者：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

©诺华

T2018-74
2018年五月

主要显示面板

包装标签–每片60毫克

仅接收NDC 0078-0351-05

Starlix®（那格列奈）片剂

每片60毫克

100片

主要显示面板

包装标签–每片120毫克

仅接收NDC 0078-0352-05

Starlix®（那格列奈）片剂

每片120毫克

100片