斯塔夫佐尔

Stavzor的适应症和用法

狂躁

Stavzor适用于治疗与躁郁症有关的躁狂发作。躁狂发作是异常和持续升高，膨胀或烦躁情绪的明显时期。躁狂症的典型症状包括言语压力，运动亢进，睡眠需求减少，思想流失，过大，判断力差，攻击性和可能的​​敌意。

在符合DSM-III-R躁郁症标准且已因急性躁狂症住院的患者的3周试验中建立了丙戊酸的疗效[请参阅临床研究（14.1） ] 。

丙戊酸在躁狂症中长期使用（即超过3周）的安全性和有效性尚未在对照临床试验中进行系统评估。因此，选择长时间使用Stavzor的医生应不断重新评估该药物对个别患者的长期实用性。

癫痫

Stavzor被指定为治疗年龄在10岁以下的成人患者和小儿患者的单一疗法和辅助疗法，这些患者患有单独或与其他类型的癫痫发作相关的复杂部分性癫痫发作。 Stavzor还适用于治疗单纯性和复杂性失神发作，以及辅助治疗多种类型的失神发作（包括失神发作）的患者作为辅助疗法。

简单的缺失定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失，伴有某些全身性癫痫发作，而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

偏头痛

Stavzor可以预防偏头痛。没有证据表明Stavzor可用于急性偏头痛的治疗。

重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经管缺损和其他主要先天性畸形的胎儿的风险，因此除非有此作用，否则对有生育能力的女性不宜使用丙戊酸盐。医疗状况[请参阅警告和注意事项（5.2）， （5.3）， （5.4） ，在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17） ]） 。

Stavzor是预防孕妇偏头痛的禁忌症。

斯塔夫佐剂量和给药

狂躁

Stavzor（丙戊酸）延迟释放胶囊是口服给药的，必须完全吞咽。建议的初始剂量为每日750毫克，分次服用。剂量应尽可能快地增加，以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中，对患者的临床反应剂量设定为50至125 mcg / mL的低谷血浆浓度。通常在14天内达到最大浓度。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

对照试验尚无大量证据可指导临床医生长期治疗Stavzor治疗急性躁狂发作的患者。虽然普遍认为除了躁狂症的急性反应外，药物治疗是可取的，但无论是维持初始反应还是预防新的躁狂发作，都没有系统地获得数据来支持Stavzor在这种长期治疗中的益处。尽管尚无专门针对Stavzor进行长期抗躁狂治疗的疗效数据，但记录复查的数据支持了Stavzor在长期使用中的安全性，该记录涉及约360名接受丙戊酸盐治疗3个月以上的患者。

癫痫

Stavzor（丙戊酸）延迟释放胶囊是口服给药的，必须完全吞咽。随着Stavzor剂量的逐渐增加，氯硝西,、地西epa，乙妥西米特，拉莫三嗪，甲苯磺丁酰胺，苯巴比妥，卡马西平和/或苯妥英的浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2） ]。

复杂的部分发作

适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法（初始疗法）

尚未对丙戊酸作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在女性中谷丙戊酸总谷浓度高于110 mcg / mL时，男性的135 mcg / mL时血小板减少的可能性显着增加。应当权衡使用更高剂量来改善癫痫发作控制的益处，以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法

患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50-100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

通常每2周可将抗癫痫药（AED）的剂量减少约25％。这种减少可以在开始使用Stavzor治疗时开始，或者如果担心减少可能会引起癫痫发作，则可以延迟1至2周。伴随的AED退出的速度和持续时间可能有很大差异，在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法

Stavzor可以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳的临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。如果每日总剂量超过250毫克，则应分2至3剂服用。

在一项针对复杂的部分性癫痫的辅助治疗研究中，除丙戊酸外，患者还接受卡马西平或苯妥英钠治疗，无需调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究（14.3） ]。但是，由于丙戊酸酯可能会与这些或其他同时给药的AED以及其他药物相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用（7） ] 。

单纯性和复杂性失神发作

推荐的初始剂量为15 mg / kg /天，以1周的间隔增加5至10 mg / kg /天，直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。如果每日总剂量超过250毫克，则应分2至3剂服用。

在日剂量，血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是，对于大多数无癫痫发作的患者，丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为是50至100 mcg / mL。某些患者的血药浓度可以降低或升高[见临床药理学（12.3） ]。

随着Stavzor剂量的逐渐增加，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2） ] 。

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中，不应突然停用抗癫痫药，因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

在先前接受Depakene（丙戊酸）治疗的癫痫患者中，应以相同的每日剂量和给药方案开始Stavzor。将患者稳定在Stavzor上后，可以选择每天2至3次给药方案。

偏头痛

Stavzor（丙戊酸）延迟释放胶囊是口服给药的，必须完全吞咽。推荐的起始剂量是每天两次250 mg。一些患者可能会受益于高达1000毫克/天的剂量。在临床试验中，没有证据表明更高的剂量会导致更大的疗效。

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低，并且可能对老年人的嗜睡感更大，因此应降低这些患者的起始剂量。剂量应缓慢增加，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[见警告和注意事项（5.13） ] 。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110mcg / mL（女性）或≥135mcg / mL（男性）时，血小板减少症的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项（5.7） ] 。应权衡使用更高剂量改善治疗效果的好处，以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激

患有胃肠道刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中受益。

剂型和优势

• 125毫克橙色，椭圆形胶囊，黑色印有NVN
• 250毫克橙色，椭圆形胶囊，黑色印有NVN1
• 500毫克橙色，椭圆形胶囊，黑色印有NVN2

禁忌症

• Stavzor不应用于患有肝病或严重肝功能不全的患者[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• Stavzor禁用于已知因线粒体DNA聚合酶γ（POLG；例如Alpers-Huttenlocher综合征）突变而引起的线粒体疾病的患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[请参阅警告和注意事项] （5.1） ] 。
• Stavzor是已知对药物过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.11） ] 。
• 患有已知尿素循环异常的患者禁用Stavzor [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• Stavzor禁忌用于预防孕妇偏头痛[请参阅警告和注意事项（5.3）和特定人群的使用（8.1） ] 。

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

丙戊酸患者发生肝衰竭导致死亡，这些事件通常在治疗的头六个月内发生。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状，例如不适，虚弱，嗜睡，面部浮肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，癫痫发作控制的丧失也可能发生。应该密切监测患者的这些症状的出现。血清肝功能检查应在治疗前进行，此后应定期进行，特别是在最初的六个月内。但是，医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学，因为这些检测在所有情况下都可能并非异常，但也应考虑仔细的病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者，儿童，先天性代谢紊乱的患者，伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者” 。

经验表明，两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加，尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用Stavzor时，应格外小心并单独使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中，癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

据报道，由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变（例如Alpers-Huttenlocher综合征）引起的遗传性神经代谢综合征患者，丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中，大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病，包括但不限于原因不明的脑病，难治性癫痫（局部，肌阵挛性），出现时的癫痫持续状态，发育迟缓，精神运动性退缩，轴突感觉运动神经病，肌病小脑共济失调，眼肌麻痹或伴有枕骨先兆的偏头痛。 POLG突变测试应根据当前的临床实践进行，以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。 Stavzor被禁忌在已知由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和两岁以下的儿童中，临床上怀疑其患有线粒体疾病[见禁忌症（4） ] 。对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，只有在其他抗惊厥药失败后才能使用Stavzor。在使用Stavzor治疗期间应密切监测这一老年患者的急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝测试监测

如果存在怀疑或明显的严重肝功能不全，应立即停药。在某些情况下，尽管停用了药物，但肝功能障碍仍在发展[见盒装警告和禁忌症（4） ] 。

出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明，使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常（例如颅面畸形，心血管畸形和涉及各种身体系统的畸形）。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸会降低普通人群先天性神经管缺损的风险。

子宫暴露后智商降低

宫内暴露后，丙戊酸盐可导致智商降低。流行病学研究表明，与在子宫内接触另一种抗癫痫药或未接触任何抗癫痫药的儿童相比，在子宫内接触丙戊酸的儿童的认知测试得分较低。其中最大的研究， 1是在美国和英国进行了一项前瞻性队列研究，发现孩子出生前暴露于丙戊酸钠（N = 62）在6岁（有较低的智商97 [95％CI 94-101] ）比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估：拉莫三嗪（108 [95％CI 105-110]），卡马西平（105 [95％CI 102-108]）和苯妥英钠（108 [95％CI 104] –112]）。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性，但有力的证据支持以下结论：子宫内丙戊酸酯暴露会导致儿童智商降低。

在动物研究中，产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似，并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

在接受预防偏头痛头痛治疗的妇女中，禁用丙戊酸酯。怀孕或计划怀孕的患有癫痫或双相情感障碍的妇女不应接受丙戊酸盐治疗，除非其他疗法未能提供足够的症状控制或其他无法接受的治疗。在这类妇女中，怀孕期间使用丙戊酸治疗的益处可能仍然超过风险。

1个

Meador KJ，Baker GA，Browning N等。胎儿抗癫痫药的暴露和6岁时的认知结局（NEAD研究）：一项前瞻性观察性研究。柳叶刀神经学2013; 12（3）：244-252。

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低和重大先天畸形（包括神经管畸形）的风险，因此除非有此作用，否则对有生育能力的妇女不宜使用丙戊酸盐。医疗条件。当考虑将丙戊酸盐用于通常不伴有永久性伤害或死亡（例如偏头痛）的疾病时，这一点尤其重要。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。应该为计划怀孕的妇女提供有关在孕期使用丙戊酸的相对风险和益处的咨询，并应为这些患者考虑其他治疗选择[见框式警告和特殊人群的使用（8.1） ] 。

为防止严重癫痫发作，不应突然停用丙戊酸盐，因为这会加剧癫痫持续状态，从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸会降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。接受丙戊酸盐的患者应常规建议在受孕前和怀孕期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道，接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病，从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率，并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中，有24例患者中有2例无其他病因的胰腺炎，代表1044例患者-年的经验。应警告患者和监护人，腹痛，恶心，呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状，需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用Stavzor。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告]。

尿素循环紊乱

患有已知尿素循环系统疾病（UCD）的患者禁用Stavzor。据报道，UCD患者开始使用丙戊酸盐治疗后，高氨性脑病有时致命，这是一组罕见的遗传异常，尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。在开始进行Stavzor治疗之前，应对以下患者进行UCD评估：1）具有无法解释的脑病或昏迷病史，与蛋白质负荷相关的脑病，妊娠相关或产后脑病，无法解释的智力低下或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史； 2）周期性呕吐和嗜睡，发作性极度烦躁，共济失调，低尿素氮（BUN）或避免蛋白质的人群； 3）有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者（尤其是男性）； 4）具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者应立即接受治疗（包括停用丙戊酸治疗）并接受潜在的UCD评估[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8）， （5.9） ]。

自杀行为和观念

包括Stavzor在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有很大变化。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开具Stavzor或任何其他AED处方的人都必须在自杀念头和行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

血小板减少症

不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75×109 / L。这些患者中约有一半已停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110mcg / mL（女性）或≥135mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。因此，应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处和更大的不良反应发生率。

由于血小板减少症的报道，建议在开始治疗之前并定期间隔对血小板凝集的第二阶段进行抑制，以及异常的凝血参数（例如，低纤维蛋白原），血小板计数和凝血测试。建议在计划手术之前，监测接受Stavzor的患者的血小板计数和凝血参数。在丙戊酸作为单一疗法治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75×10 9 / L。这些患者中约有一半已停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110mcg / mL（女性）或≥135mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。出血，淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关，尽管肝功能检查正常，也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项（5.10） ] 。

如果增加氨气，应停止丙戊酸盐治疗。应该开始采取适当的干预措施治疗高氨血症，并且应该对此类患者进行尿素循环紊乱的潜在调查[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.5） ] 。

氨的无症状升高更为常见，当存在氨时，需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中，托吡酯和丙戊酸的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏昏欲睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项（5.10） ] 。

在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。该不良事件不是由于药代动力学相互作用。托吡酯单药治疗是否伴有高氨血症尚不清楚。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者，无论是否患有脑病，高氨血症的风险都可能增加。尽管未进行研究，托吡酯和丙戊酸的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。对于无法解释的嗜睡，呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病，并应测量氨水平[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8） ] 。

低温

体温过低是指人体核心温度意外下降至<35°C（95°F），与丙戊酸治疗联合或不伴有高氨血症都被报道。在开始托吡酯治疗后或增加托吡酯的每日剂量后，同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用（7.3） ] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗，这可能表现为多种临床异常，包括嗜睡，精神错乱，昏迷以及其他主要器官系统（如心血管和呼吸系统）的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

多器官超敏反应

在成年和小儿患者中，很少有多器官超敏反应在时间上与丙戊酸盐治疗的开始密切相关（中位检测时间为21天：范围为1至40天）。尽管报道的数量有限，但其中许多病例导致住院治疗，并且至少有一例死亡。这种疾病的体征和症状多种多样。然而，尽管并非排他性地，患者通常会出现与其他器官系统受累相关的发烧和皮疹。其他相关表现可能包括淋巴结病，肝炎，肝功能检查异常，血液学异常（例如嗜酸性粒细胞增多症，血小板减少症，中性粒细胞减少症），瘙痒，肾炎，少尿，肝肾综合征，关节痛和乏力。因为该疾病的表达是可变的，所以可能会发生此处未提及的其他器官系统症状和体征。如果怀疑该反应，应停用丙戊酸盐并开始替代治疗。尽管尚不清楚与产生该综合征的其他药物是否存在交叉敏感性，但与多器官超敏反应相关的药物经验表明这是有可能的。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素（例如，厄他培南，亚胺培南，美罗培南；这不是完整列表）可能会将血清丙戊酸浓度降低至亚治疗水平，从而导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化，则应考虑使用其他抗菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用（7.1） ]。

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者（平均年龄= 83岁）的双盲，多中心试验中，剂量增加了125 mg /天，达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比，丙戊酸患者有明显的嗜睡感，尽管无统计学意义，但脱水患者的比例更高。停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者（约占一半）中，营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低，丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者，应更缓慢地增加剂量，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和给药方法（2.4） ] 。

监测：药物血浆浓度

Since valproic acid may interact with concurrently administered drugs which are capable of enzyme induction, periodic plasma concentration determinations of valproate and concomitant drugs are recommended during the early course of therapy [see Drug Interactions (7) ] .

Effect on Ketone and Thyroid Function Tests

Valproate is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

There have been reports of altered thyroid function tests associated with valproate. The clinical significance of these is unknown.

Effect on HIV and CMV Viruses Replication

There are in vitro studies that suggest valproate stimulates the replication of the HIV and CMV viruses under certain experimental conditions. The clinical consequence, if any, is not known. Additionally, the relevance of these in vitro findings is uncertain for patients receiving maximally suppressive antiretroviral therapy. Nevertheless, these data should be borne in mind when interpreting the results from regular monitoring of the viral load in HIV-infected patients receiving valproate or when following CMV-infected patients clinically.

不良反应

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Mania

The incidence of adverse reactions has been ascertained based on combined data from 2 placebo-controlled clinical trials of valproate in the treatment of manic episodes associated with bipolar disorder. The adverse reactions were usually mild or moderate in intensity, but sometimes were serious enough to interrupt treatment. In clinical trials, the rates of premature termination due to intolerance were not statistically different between placebo, valproate, and lithium carbonate. A total of 4%, 8% and 11% of patients discontinued therapy due to intolerance in the placebo, valproate, and lithium carbonate groups, respectively.

Table 2 summarizes those adverse reactions reported for patients in these trials where the incidence rate in the valproate -treated group was greater than 5% and greater than the placebo incidence, or where the incidence in the valproate -treated group was statistically significantly greater than the placebo group. Vomiting was the only event that was reported by significantly (p≤ 0.05) more patients receiving valproate compared to placebo.

The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% but not more than 5% of the 89 valproate-treated patients in controlled clinical trials:

Body as a Whole : Chest pain, chills, chills and fever, fever, neck pain, neck rigidity.

Cardiovascular System : Hypertension, hypotension, palpitations, postural hypotension, tachycardia, vasodilation.

Digestive System : Anorexia, fecal incontinence, flatulence, gastroenteritis, glossitis, periodontal abscess.

Hemic and Lymphatic System : Ecchymosis.

Metabolic and Nutritional Disorders : Edema, peripheral edema.

Musculoskeletal System : Arthralgia, arthrosis, leg cramps, twitching.

Nervous System : Abnormal dreams, abnormal gait, agitation, ataxia, catatonic reaction, confusion, depression, diplopia, dysarthria, hallucinations, hypertonia, hypokinesia, insomnia, paresthesia, reflexes increased, tardive dyskinesia, thinking abnormalities, vertigo.

Respiratory System : Dyspnea, rhinitis.

Skin and Appendages : Alopecia, discoid lupus erythematosus, dry skin, furunculosis, maculopapular rash, seborrhea.

Special Senses : Amblyopia, conjunctivitis, deafness, dry eyes, ear pain, eye pain, tinnitus.

Urogenital System : Dysmenorrhea, dysuria, urinary incontinence.

癫痫

Based on a placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures, valproate was generally well tolerated with most adverse reactions rated as mild to moderate in severity. Intolerance was the primary reason for discontinuation in the valproate -treated patients (6%), compared to 1% of placebo-treated patients.

Table 3 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥5% of valproate -treated patients and for which the incidence was greater than in the placebo group, in the placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures. Since patients were also treated with other antiepilepsy drugs, it is not possible, in most cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to valproate alone, or the combination of valproate and other antiepilepsy drugs.

Table 4 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of patients in the high dose valproate group, and for which the incidence was greater than in the low dose group, in a controlled trial of valproate monotherapy treatment of complex partial seizures. Since patients were being titrated off another antiepilepsy drug during the first portion of the trial, it is not possible, in many cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to valproate alone, or the combination of valproate and other antiepilepsy drugs.

Table 4. Adverse Reactions Reported by >5% of Patients in the High-Dose Group in the Controlled Trial of Valproate Monotherapy for Complex Partial Seizures *

Body System/Event	High Dose (%) （n = 131）	Low Dose (%) （n = 134）
* Headache was the only adverse event that occurred in ≥5% of patients in the high-dose group and at an equal or greater incidence in the low-dose group.
身体整体
虚弱	21	10
消化系统
恶心	34	26
腹泻	23	19
呕吐	23	15
Abdominal pain	12	9
厌食症	11	4
消化不良	11	10
Hemic/Lymphatic System
血小板减少症	24	1个
瘀斑	5	4
Metabolic/Nutritional
Weight Gain	9	4
周围水肿	8	3
药物相互作用（357） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（8） 已知共有357种药物与Stavzor（丙戊酸）相互作用。 17种主要药物相互作用 319种中等程度的药物相互作用 21小药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Stavzor（丙戊酸）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Stavzor（丙戊酸）的相互作用。 最常检查的互动 查看Stavzor（丙戊酸）与以下药物的相互作用报告。 Abilify（阿立哌唑） Abilify Maintena（阿立哌唑） 安必恩（zolpidem） Ambien CR（zolpidem） Depakote（双丙戊酸钠） 多塞平 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） Geodon（齐拉西酮） 左甲状腺素 锂 抒情诗（普瑞巴林） 奥美拉唑 Saphris（阿塞那平） Seroquel XR（喹硫平） 辛伐他汀 曲唑酮 Wellbutrin XL（安非他酮） Xanax（阿普唑仑） 唑吡坦 Zyrtec（西替利嗪） Stavzor（丙戊酸）酒精/食物的相互作用 Stavzor（丙戊酸）与酒精/食物有1种相互作用 Stavzor（丙戊酸）疾病的相互作用 与Stavzor（丙戊酸）有8种疾病相互作用，包括： 萧条 肝病 尿素循环障碍 自杀倾向 HIV / CMV 血小板减少症 甲状腺功能检查 尿酮试验 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 加巴喷丁 哈尔多 地龙 氯硝西am 阿替洛尔 氟西汀 喹硫平 道德 普萘洛尔 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征