Steglatro的适应症和用法

Steglatro™被认为是饮食和锻炼的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

• 不建议在1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者中使用Steglatro。

Steglatro剂量和给药

推荐剂量

• Steglatro的建议起始剂量为每天一次5毫克，早晨服用，带或不带食物。对于每天耐受一次5 mg Steglatro的患者，如果需要额外的血糖控制，则剂量可以增加到最大推荐剂量，每天一次15 mg。
• 对于体力耗竭的患者，应在开始Steglatro之前纠正此状况[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

肾功能不全的患者

• 在开始Steglatro之前和之后定期评估肾功能[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁忌使用Steglatro [见禁忌症（4） ] 。
• eGFR为30 mL / min / 1.73 m 2至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议开始使用Steglatro [见警告和注意事项（5.3）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 当eGFR持续在30到60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议继续使用Steglatro。

轻度肾功能不全患者无需调整剂量。

剂型和优势

• 片剂：5毫克，粉红色，三角形凹陷，一侧凹陷有“ 701”，另一侧凹陷。
• 片剂：15毫克，红色，三角形凹陷，一侧凹陷有“ 702”，另一侧凹陷。

禁忌症

• 严重肾功能不全，终末期肾脏疾病（ESRD）或透析[请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中使用（8.6） ]。
• 对Steglatro严重的超敏反应的历史。

警告和注意事项

低血压

Steglatro引起血管内体积收缩。因此，开始Steglatro后可能会出现症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中[见特定人群的使用（8.6） ] ，老年患者（≥65岁），收缩压低的患者和利尿剂患者。在启动Steglatro之前，应评估音量状态并进行纠正（如果有指示）。开始治疗后监测低血压的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在临床试验和上市后监测中发现，接受钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者，并已报道了一些病例在接受Steglatro治疗的患者中进行临床试验。在整个临床计划中，在经Steglatro治疗的患者中，有3,409例中有3例（0.1％）被确定为酮症酸中毒，而在经比较者治疗的患者中为0％。据报道，服用SGLT2抑制剂的患者发生致命性酮症酸中毒。 Steglatro未指定用于治疗1型糖尿病患者[请参见适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Steglatro治疗患者，无论是否出现血糖水平，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Steglatro相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Steglatro，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多报道的病例中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始使用Steglatro之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

对于接受定期手术的患者，考虑在手术前至少4天暂时停用Steglatro [请参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知易患酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Steglatro（例如，由于急性疾病或术后长期禁食）。重新启动Steglatro之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Steglatro并在出现体征和症状时立即就医。

急性肾损伤和肾功能损害

Steglatro会引起血管内体积收缩，并可能导致肾功能损害[参见不良反应（6.1） ] 。上市后有急性肾损伤的报道，其中一些需要接受SGLT2抑制剂治疗的患者需要住院和透析。

在开始使用Steglatro之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB，NSAID）。考虑在任何减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Steglatro；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停用Steglatro并开始治疗。

Steglatro增加血清肌酐并降低eGFR。中度肾功能不全（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Steglatro后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。开始Steglatro之前应评估肾功能，此后应定期评估。当eGFR持续在30和小于60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议使用Steglatro；对于eGFR小于30 mL / min / 1.73 m 2的患者，禁忌使用Steglatro [参见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受SGLT2抑制剂治疗的患者进行住院治疗。在临床试验中也已报道了经Steglatro治疗的患者的肾盂肾炎病例。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6.1） ] 。

下肢截肢

在临床研究中发现，使用另一种SGLT2抑制剂可降低下肢截肢（主要是脚趾）的风险。在Steglatro开发计划的七项3期临床试验中，比较组中有1例（0.1％）患者发生了非创伤性下肢截肢，Steglatro 5 mg组中有3例（0.2％）和8例（0.5％）发生了非创伤性下肢截肢）Steglatro 15 mg组的患者。 Steglatro和下肢截肢之间的因果关系尚未确定。

在开始Steglatro之前，请考虑患者病史中可能使他们倾向于截肢的因素，例如先前的截肢史，周围血管疾病，神经病和糖尿病性足溃疡。向患者咨询常规预防性足部护理的重要性。监测接受Steglatro的患者是否有感染的体征和症状（包括骨髓炎），新的疼痛或压痛，下肢累及溃疡或溃疡，如果发生这些并发症，请停用Steglatro。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。与胰岛素和/或胰岛素促分泌素联合使用时，Steglatro可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Steglatro组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。据报道，男性和女性都有病例。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

接受Steglatro治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Steglatro，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

Steglatro增加了生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史或未行割礼的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

Steglatro可使LDL-C的剂量相关增加[见不良反应（6.1） ] 。进行适当的监控和处理。

大血管结局

尚无临床研究建立使用Steglatro降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 下肢截肢[见警告和注意事项（5.5） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验评估Steglatro 5和15 mg

表1中的数据来自三个26周的安慰剂对照试验。 Steglatro在一项试验中被用作单一疗法，在两项试验中被用作附加疗法[见临床研究（14） ] 。这些数据反映了1,029名患者暴露于Steglatro，平均暴露时间约为25周。每天一次接受Steglatro 5 mg（N = 519），Steglatro 15 mg（N = 510）或安慰剂（N = 515）的患者。人口的平均年龄是57岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十三（53％）是男性，白人是73％，亚裔是15％，黑人或非裔美国人是7％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.1％，已确定患有糖尿病的微血管并发症为19.4％。基线肾功能（平均eGFR 88.9 mL / min / 1.73 m 2 ）在97％的患者中正常或轻度受损，在3％的患者中为中度受损。

表1显示了与Steglatro使用相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在Steglatro上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的患者接受Steglatro 5 mg或Steglatro 15 mg治疗。

血容量不足

Steglatro引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积消耗相关的不良反应，尤其是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中。在患有中度肾功能不全的患者中，与安慰剂，Steglatro治疗的患者中，与体质消耗相关的不良反应（例如脱水，头晕，体位晕厥，晕厥，低血压和体位性低血压）分别占0％，4.4％和1.9％ 5 mg和Steglatro 15 mg。在有体积收缩风险的其他患者中，Steglatro可能还会增加发生低血压的风险[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ] 。

酮症酸中毒

在整个临床计划中，在3,409例接受ertugliflozin治疗的患者中，有3例（0.1％）和比较治疗组接受治疗的患者中的0.0％确诊为酮症酸中毒[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

肾功能受损

用Steglatro治疗与血清肌酐升高和eGFR降低相关（见表2 ）。基线时有中度肾功能不全的患者平均变化较大。在一项针对中度肾功能不全患者的研究中，观察到这些异常的实验室检查结果在治疗中断后会逆转[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ] 。

Steglatro治疗的患者可能会发生与肾脏相关的不良反应（例如，急性肾损伤，肾功能不全，急性肾功能衰竭），尤其是中度肾功能不全的患者，其与肾脏相关的不良反应发生率分别为0.6％，2.5％，安慰剂，Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg治疗的患者分别为1.3％和1.3％。

下肢截肢

在七项三期临床试验中，将Steglatro作为单一疗法进行研究，并与其他降糖药联合使用，非Steglatro组非创伤性下肢截肢发生在1,450（1％）中，1,716例中发生了3例（0.2％） Steglatro 5 mg组为1,693 mg（0.5％）中的8（Steglatro 15 mg组）。

低血糖症

表3显示了研究引起的低血糖发生率。

生殖器真菌感染

在三项安慰剂对照的临床试验中，女性生殖器霉菌感染（例如生殖器念珠菌病，生殖器真菌，阴道感染，外阴炎，外阴阴道念珠菌病，外阴阴道真菌病，外阴阴道炎）的发生率分别为3％，9.1％，分别用安慰剂，Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg治疗的女性中有12.2％（见表1 ）。在女性中，分别由0％和0.6％的安慰剂和Steglatro治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。

在同一个池中，用安慰剂，Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg治疗的男性中，分别有0.4％，3.7％和4.2％的男性发生了男性生殖器霉菌感染（例如念珠菌龟头炎，龟头炎，生殖器感染，生殖器真菌感染），分别（见表1 ）。男性生殖器霉菌感染更常见于未割包皮的男性。在男性中，分别由0％和0.2％的安慰剂和Steglatro治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。在1729名男性接受ertugliflozin治疗的患者中，有8名（0.5％）发生包茎，其中4名需要行包皮环切术。

实验室测试

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

在三项安慰剂对照试验的汇总中，在使用Steglatro治疗的患者中观察到了LDL-C剂量相关的升高。与安慰剂相比，LDL-C从基线到第26周的平均变化百分比分别为Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg，分别为2.6％和5.4％。各治疗组的平均基线LDL-C范围为96.6至97.7 mg / dL [见警告和注意事项（5.9） ] 。

血红蛋白增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，从基线到第26周，血红蛋白的平均变化（百分比变化）为：安慰剂为-0.21 g / dL（-1.4％），使用Steglatro 5 mg为0.46 g / dL（3.5％），和0.48 g / dL（3.5％）与Steglatro 15 mg。各治疗组的平均基线血红蛋白范围为13.90至14.00 g / dL。在治疗结束时，分别用安慰剂，Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg治疗的患者中有0.0％，0.2％和0.4％的血红蛋白增加量大于2 g / dL，且高于正常上限。

血清磷酸盐增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，安慰剂的血清磷酸盐相对于基线的平均变化（变化百分比）为0.04 mg / dL（1.9％），Steglatro 5 mg的平均值为0.21 mg / dL（6.8％），0.26 mg / dL（8.5％）与Steglatro 15毫克。各治疗组的平均基线血清磷酸盐范围为3.53至3.54 mg / dL。在一项针对中度肾功能不全患者的临床试验中，安慰剂组在第26周时血清磷酸盐的平均变化（百分比变化）为-0.01 mg / dL（0.8％），Steglatro 5 mg组为0.29 mg / dL（9.7％） ，以及Steglatro 15 mg的0.24 mg / dL（7.8％）。

上市后经验

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• SGLT2抑制剂见会阴坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）病例[见警告和注意事项（5.7） ]

药物相互作用

与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

与胰岛素和/或胰岛素促分泌素联合使用时，Steglatro可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Steglatro组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以将发生低血糖的风险降至最低[见警告和注意事项（5.6） ] 。

尿葡萄糖试验阳性

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

不建议使用1,5-AG测定监测血糖控制，因为1,5-AG的测定在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中并不可靠。使用替代方法来监测血糖控制。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据显示不利肾脏影响的动物数据，不建议在妊娠中期和妊娠中期使用Steglatro。

孕妇使用Steglatro的可用数据有限，不足以确定与药物相关的不良发育结果的风险。妊娠期糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。

在动物研究中，在对应于人类妊娠中晚期的三个月的肾脏发育期间，在给予ertugliflozin的大鼠中观察到了不利的肾脏变化。剂量约为最大临床剂量的13倍，导致肾盂和肾小管扩张以及肾矿化无法完全逆转。没有证据表明，在器官发生期间施用ertugliflozin时，对大鼠或兔子的胎儿危害比最大临床剂量15 mg / day高出约300倍（见数据） 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

当对从PND 21至PND 90的未成年大鼠口服给予ertugliflozin时，肾脏重量增加，肾小管和肾盂扩张，肾矿化的发生剂量大于或等于5 mg / kg（13倍人类暴露量，基于AUC）。这些作用是在大鼠肾脏发育期间（与人类肾脏发育的中晚期和晚期）相对应的药物暴露而发生的，并且在1个月的恢复期内并未完全逆转。

在胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第6至17天对大鼠和兔子在妊娠第7至19日口服艾格列净（50、100和250 mg / kg / kg），不会对大鼠的发育结果产生不利影响根据AUC，最大临床剂量15毫克/天的母体暴露量是人类暴露量的300倍。大鼠的母体毒性剂量（250 mg / kg /天）（临床剂量的707倍）与胎儿生存力降低和内脏畸形（膜性室间隔缺损）的发生率较高相关。在怀孕大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第21天（断奶），对大坝使用了ertugliflozin。在≥100 mg / kg /天的孕产妇剂量下（根据AUC，最大临床剂量为15 mg / day，大于或等于人类暴露量的331倍）观察到出生后生长（体重增加）减少。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Steglatro的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Ertugliflozin （参见数据） 。由于人的肾脏成熟发生在子宫内，并且在生命的头2年内可能发生泌乳接触，因此可能会发展成人类的肾脏。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在母乳喂养期间不建议使用Steglatro。

数据

动物资料

产后10至12天评估了泌乳大鼠中放射性标记的ertugliflozin的乳汁排泄。牛奶和血浆中Ertugliflozin衍生的放射性暴露相似，基于AUC，牛奶/血浆比率为1.07。在与人类肾脏成熟相对应的发育期直接暴露于Steglatro的幼鼠与发育中的肾脏有风险（持续增加的器官重量，肾脏矿化以及肾盂和肾小管扩张）。

儿科用

尚未确定Steglatro在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

不建议根据年龄调整Steglatro的剂量。在整个临床计划中，总共有876名（25.7％）接受Steglatro治疗的患者年龄在65岁以上，而152名（4.5％）接受Steglatro治疗的患者年龄在75岁以上。与年轻患者相比，65岁及以上的患者发生与体质消耗相关的不良反应的可能性更高。分别以比较剂，Steglatro 5 mg和Steglatro 15 mg治疗的患者中有1.1％，2.2％和2.6％报道了上述事件[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。预计Steglatro在老年肾功能不全患者中的疗效会下降[请参见“在特定人群中使用（8.6）” ] 。

肾功能不全

Steglatro在2型糖尿病和中度肾功能不全患者中的安全性和疗效尚未确定[见临床研究（14.4） ] 。与安慰剂治疗的患者相比，使用Steglatro治疗的中度肾功能不全患者的血糖控制没有改善[见临床研究（14.4） ] ，肾功能不全，肾脏相关不良反应和体质耗竭不良反应的风险增加[参见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1） ] 。因此，不建议在此人群中使用Steglatro。

严重肾功能不全，ESRD或接受透析的患者禁用Steglatro。预计Steglatro在这些患者人群中无效[参见禁忌症（4） ]。

轻度肾功能不全的患者无需调整剂量或加强监测。

肝功能不全

对于轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整Steglatro的剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中研究Ertugliflozin，因此不建议在该患者人群中使用[参见临床药理学（12.3） ] 。

过量

如果过量服用Steglatro，请联系毒物控制中心。根据患者的临床状况，采用通常的支持措施。尚未进行通过血液透析去除麦角脲的研究。

Steglatro说明

口服的Steglatro（ertugliflozin）片剂含有SG2抑制剂ertugliflozin L-焦谷氨酸。

ertugliflozin L-焦谷氨酸的化学名称为（1 S ，2 S ，3 S ，4 R ，5 S ）-5-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-1-（羟甲基）- 6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇与（2 S ）-5-氧吡咯烷-2-羧酸的化合物。分子式为C 27 H 32 ClNO 10 ，分子量为566.00。

化学结构为：

Ertugliflozin L-焦谷氨酸为白色至类白色粉末，可溶于乙醇和丙酮，微溶于乙酸乙酯和乙腈，极微溶于水。

Steglatro以薄膜包衣片剂的形式提供，包含6.48或19.43 mg的ertugliflozin L-焦谷氨酸，相当于5和15 mg的ertugliflozin。

非活性成分是微晶纤维素，乳糖一水合物，羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。

薄膜包衣含有：羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇，三醋精，二氧化钛和氧化铁红。

Steglatro-临床药理学

作用机理

SGLT2是主要转运蛋白，负责将葡萄糖从肾小球滤液中重新吸收回循环系统。 Ertugliflozin是SGLT2的抑制剂。通过抑制SGLT2，麦角灵菌素可降低肾脏对过滤后葡萄糖的重吸收，并降低肾脏的葡萄糖阈值，从而增加尿中葡萄糖的排泄量。

药效学

尿葡萄糖排泄和尿量

在健康受试者以及单剂量和多剂量的艾格列净治疗后，在健康受试者和2型糖尿病患者中观察到尿中葡萄糖排出量的剂量依赖性增加。剂量反应模型表明，5mg和15mg的ertugliflozin导致最大尿糖排泄（UGE）接近。多剂量给药后维持增强的UGE。 UGE与Ertugliflozin也会导致尿量增加。

心脏电生理学

在一项针对42位健康受试者的1期随机，安慰剂和阳性对照3周期交叉研究中评估了Steglatro对QTc间隔的影响。在最大推荐剂量的治疗暴露量的6.7倍下，Steglatro不会将QTc延长至任何临床相关程度。

药代动力学

ertugliflozin在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学相似。每天一次5 mg ertugliflozin的稳态平均血浆AUC和C max分别为398 ng∙hr / mL和81.3 ng / mL，分别为15例，分别为1,193 ng∙hr / mL和268 ng / mL每天一次mg ertugliflozin。每天一次与ertugliflozin一起给药4至6天后，达到稳态。多次给药后，Ertugliflozin不显示时间依赖性药代动力学，并且在血浆中累积高达10-40％。

吸收性

在单剂量口服5 mg和15 mg ertugliflozin之后，禁食后1小时，ertugliflozin的血浆峰值浓度（中值T max ）出现。单次剂量从0.5 mg（最低推荐剂量的0.1倍）增加到300 mg（最高推荐剂量的20倍），多剂量从1 mg（0.2倍推荐剂量的0.2倍）后，血浆ertugliflozin的Cmax和AUC呈剂量比例增加最低推荐剂量）到100毫克（最高推荐剂量的6.7倍）。服用15 mg剂量后，ertugliflozin的绝对口服生物利用度约为100％。

食物的作用

与高脂高热量餐一起服用Steglatro可使ertugliflozin C max降低29％，T max延长1小时，但与禁食状态相比，不会改变AUC。食物对艾替格列嗪药代动力学的观察到的作用在临床上不被认为是相关的，可与食物一起或不与食物一起服用。在3期临床试验中，不考虑饮食就服用Steglatro。

分配

静脉内剂量后，曲格列净的平均稳态分布体积为85.5L。曲格列净的血浆蛋白结合率为93.6％，并且与曲格列净的血浆浓度无关。肾或肝功能不全患者的血浆蛋白结合无意义。厄格列净的血药浓度比为0.66。

消除

代谢

代谢是艾替格列净的主要清除机制。 ertugliflozin的主要代谢途径是UGT1A9和UGT2B7介导的O-葡萄糖醛酸化成两种在临床相关浓度下无药理作用的葡萄糖醛酸。 CYP介导的Ertugliflozin的（氧化）代谢极少（12％）。

排泄

静脉注射100 µg剂量后的平均全身血浆清除率为11.2 L / hr。根据总体药代动力学分析，肾功能正常的2型糖尿病患者的平均消除半衰期估计为16.6小时。在向健康受试者口服[ 14 C] -ertugliflozin溶液后，粪便和尿液中分别消除了约40.9％和50.2％的药物相关放射性。尿中未改变的埃格列净的排泄剂量仅为1.5％，粪便中未改变的埃格列净的排泄剂量为33.8％，这很可能是由于胆汁中葡萄糖醛酸代谢物的排泄和随后水解为母体所致。

特定人群

肾功能不全的患者

在针对2型糖尿病和轻度，中度或重度肾功能不全（通过eGFR确定）的患者的1期临床药理研究中，单次服用15 mg Steglatro后，厄格列净的AUC平均增加1.6与具有正常肾功能的受试者相比，轻度，中度和重度肾功能不全的患者的抗-，1.7-和1.6-倍。 ertugliflozin AUC的这些增加在临床上没有意义。随着肾功能损害严重程度的增加，24小时尿葡萄糖排泄量下降[见警告和注意事项（5.3）和特定人群的使用（8.6） ] 。肾功能不全的患者中，厄格列净的血浆蛋白结合不受影响。

肝功能不全患者

中等程度的肝功能损害（基于Child-Pugh分类）并未导致ertugliflozin的暴露增加。与肝功能正常的受试者相比，ertugliflozin的AUC降低了约13％， Cmax降低了约21％。 ertugliflozin暴露的减少在临床上没有意义。 Child-Pugh C级（严重）肝功能不全的患者没有临床经验。在中度肝功能不全的患者中，ertugliflozin的血浆蛋白结合率不受影响[请参见“在特定人群中使用（8.7） ”）。

小儿患者

尚无针对儿童患者的Steglatro研究。

年龄，体重，性别和种族的影响

根据人群药代动力学分析，年龄，体重，性别和种族对艾替格列净的药代动力学没有临床意义的影响。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

在体外研究中，ertugliflozin和ertugliflozin葡萄糖醛酸苷不抑制CYP450同工酶（CYP）1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，并且不诱导CYP 1A2、2B6或3A4。 Ertugliflozin不是体外CYP3A的时间依赖性抑制剂。 Ertugliflozin在体外不抑制UGT1A6、1A9或2B7 ，并且是UGT1A1和1A4的弱抑制剂（IC 50 > 39 µM）。 Ertugliflozin葡萄糖苷酸在体外不抑制UGT1A1、1A4、1A6、1A9或2B7。总体而言，厄替格列净不太可能影响被这些酶清除的药物的药代动力学。 Ertugliflozin是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）转运蛋白的底物，不是有机阴离子转运蛋白（OAT1，OAT3），有机阳离子转运蛋白（OCT1，OCT2）或有机阴离子转运蛋白的底物多肽（OATP1B1，OATP1B3）。 Ertugliflozin或ertugliflozin葡萄糖醛酸苷在临床上相关浓度下不能有效地抑制P-gp，OCT2，OAT1或OAT3转运蛋白，或转运多肽OATP1B1和OATP1B3。总体而言，厄图格列净不太可能影响同时服用这些转运蛋白底物的药物的药代动力学。

药物相互作用的体内评估

与常用处方药合用时，建议不要调整Steglatro的剂量。在健康受试者中，二甲双胍，格列美脲，西他列汀和辛伐他汀共同给药和不共同给药时，厄格列净的药代动力学相似（见图1 ）。相对于单独使用ertugliflozin，将ertugliflozin与600 mg每日一次的利福平多次剂量（UGT和CYP酶的诱导剂）共同给药可分别使ertugliflozin AUC和C max分别平均降低39％和15％。 These changes in exposure are not considered clinically relevant. Ertugliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, sitagliptin, and simvastatin when coadministered in healthy subjects (see Figure 2 ). Physiologically-based PK (PBPK) modeling suggests that coadministration of mefenamic acid (UGT inhibitor) may increase the AUC and C max of ertugliflozin by 1.51- and 1.19-fold, respectively. These predicted changes in exposure are not considered clinically relevant.

Figure 1: Effects of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Ertugliflozin

Figure 2: Effects of Ertugliflozin on the Pharmacokinetics of Other Drugs

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity was evaluated in CD-1 mice and Sprague-Dawley rats. In the mouse study, ertugliflozin was administered by oral gavage at doses of 5, 15, and 40 mg/kg/day for up to 97 weeks in males and 102 weeks in females. There were no ertugliflozin-related neoplastic findings at doses up to 40 mg/kg/day (approximately 50 times human exposure at the maximum recommended human dose [MRHD] of 15 mg/day based on AUC). In the rat study, ertugliflozin was administered by oral gavage at doses of 1.5, 5, and 15 mg/kg/day for up to 92 weeks in females and 104 weeks in males. Ertugliflozin-related neoplastic findings included an increased incidence of adrenal medullary pheochromocytoma (PCC) in male rats at 15 mg/kg/day. Although the molecular mechanism remains unknown, this finding may be related to carbohydrate malabsorption leading to altered calcium homeostasis, which has been associated with PCC development in rats and has unclear relevancy to human risk. The no-observed-effect level (NOEL) for neoplasia was 5 mg/kg/day (approximately 16 times human exposure at the MRHD of 15 mg/day, based on AUC).

诱变

Ertugliflozin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the microbial reverse mutation, in vitro cytogenetic (human lymphocytes), and in vivo rat micronucleus assays.

生育能力受损

In the rat fertility and embryonic development study, male and female rats were administered ertugliflozin at 5, 25, and 250 mg/kg/day. No effects on fertility were observed at 250 mg/kg/day (approximately 480 and 570 times male and female human exposures, respectively, at the MRHD of 15 mg/day based on AUC comparison).

临床研究

Overview of Clinical Studies in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

The efficacy and safety of Steglatro have been studied in 7 multicenter, randomized, double-blind, placebo- or active comparator-controlled, clinical studies involving 4,863 patients with type 2 diabetes mellitus. These studies included White, Hispanic, Black, Asian, and other racial and ethnic groups, and patients with an average age of approximately 57.8 years.

Steglatro has been studied as monotherapy and in combination with metformin and/or a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor. Steglatro has also been studied in combination with antidiabetic medications, including insulin and a sulfonylurea, in patients with type 2 diabetes mellitus with moderate renal impairment.

In patients with type 2 diabetes mellitus treatment with Steglatro reduced hemoglobin A1c (HbA1c) compared to placebo.

In patients with type 2 diabetes mellitus treated with Steglatro, the reduction in HbA1c was generally similar across subgroups defined by age, sex, race, geographic region, baseline body mass index (BMI), and duration of type 2 diabetes mellitus. In patients with type 2 diabetes mellitus and moderate renal impairment, treatment with Steglatro did not result in a reduction in HbA1c compared to placebo.

Clinical Study of Monotherapy Use of Steglatro in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

A total of 461 patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled (HbA1c between 7% and 10.5%) on diet and exercise participated in a randomized, double-blind, multi-center, 26-week, placebo-controlled study (NCT01958671) to evaluate the efficacy and safety of Steglatro monotherapy. These patients, who were either