Steglujan的适应症和用法

Steglujan™被认为可作为饮食和锻炼的辅助手段，以适当地使用厄格列净和西他列汀治疗时，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

不建议将Steglujan用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

Steglujan尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。使用Steglujan时，具有胰腺炎病史的患者是否罹患胰腺炎的风险增加是未知的。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

Steglujan剂量与给药

推荐剂量

• Steglujan的建议起始剂量为每天一次5毫克ertugliflozin / 100毫克西他列汀，早晨服用，含或不含食物。如果需要额外的血糖控制，在耐受Steglujan的患者中，可将剂量增加至每日建议最大剂量15 mg ertugliflozin / 100 mg西他列汀。
• 对于改用Steglujan接受ertugliflozin治疗的患者，可以维持ertugliflozin的剂量。
• 对于体力耗竭的患者，应在开始Steglujan之前纠正此情况[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

肾功能不全的患者

• 在开始使用Steglujan之前评估其肾功能，此后定期评估其肾功能[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Steglujan的使用[参见禁忌症（4） ] 。
• eGFR为30 mL / min / 1.73 m 2至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议开始Steglujan [请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 当eGFR持续在30到60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议继续使用Steglujan。
• 轻度肾功能不全患者无需调整剂量。

剂型和优势

• Steglujan 5 mg / 100 mg：麦角灵5 mg和西他列汀100 mg片剂为米色杏仁状凹陷，一侧凹陷有“ 554”，而另一侧则是纯色的。
• Steglujan 15 mg / 100 mg：麦角灵15 mg和西他列汀100 mg片剂为褐色杏仁状凹陷，一侧凹陷有“ 555”，另一侧凹陷。

禁忌症

• 严重肾功能不全，终末期肾病（ESRD）或透析[请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 对西他列汀有严重超敏反应的历史，例如过敏反应或血管性水肿[见警告和注意事项（5.11）和不良反应（6.2） ]。
• 对ertugliflozin发生严重超敏反应的历史。

警告和注意事项

胰腺炎

服用西格列汀（Steglujan的成分）的患者中，有急性胰腺炎的上市后报道，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始Steglujan后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Steglujan，并应开始适当的治疗。使用Steglujan时，具有胰腺炎病史的患者是否罹患胰腺炎的风险增加是未知的。

低血压

Steglujan的成分Ertugliflozin引起血管内体积收缩。因此，开始Steglujan后可能出现症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中[见特定人群的使用（8.6） ] ，老年患者（≥65岁），收缩压低的患者和利尿剂患者。在启动Steglujan之前，应先评估并纠正音量状态。开始治疗后监测低血压的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在临床试验和上市后监测中发现，患有1型和2型糖尿病的患者接受了含有葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的药物治疗，在临床试验中已报道了使用厄格列净治疗的患者。在整个临床计划中，在接受Ertugliflozin治疗的3,409名患者中，有3名（0.1％）发现了酮症酸中毒，而在进行了比较药物治疗的3％（0.1％）患者中发现了酮症酸中毒。据报道，服用含SGLT2抑制剂的患者发生致命性酮症酸中毒。 Steglujan不适合治疗1型糖尿病患者[参见适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Steglujan治疗的患者，无论是否出现血糖水平，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Steglujan相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Steglujan，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多报道的病例中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始使用Steglujan之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酗酒。

对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少4天暂时停用Steglujan [请参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知易患酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Steglujan（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）。重新启动Steglujan之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Steglujan并在出现体征和症状时立即就医。

急性肾损伤和肾功能损害

Steglujan引起血管内体积收缩，并可能导致肾功能损害[参见不良反应（6.1） ] 。上市后有急性肾损伤的报道，其中一些需要接受SGLT2抑制剂治疗的患者需要住院和透析。

在开始使用Steglujan之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和药物治疗（利尿剂，ACEI，ARB，NSAIDs）。考虑在任何减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Steglujan；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停用Steglujan并开始治疗。

Steglujan的成分Ertugliflozin可增加血清肌酐并降低eGFR。中度肾功能不全（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Steglujan后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。开始Steglujan之前应先评估肾功能，此后应定期评估。当eGFR持续在30和小于60 mL / min / 1.73 m 2之间时，不建议使用Steglujan；对于eGFR小于30 mL / min / 1.73 m 2的患者，禁忌使用Steglujan [参见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

上市后有西他列汀的报告显示肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭，有时需要透析。这些报告的一部分涉及肾功能不全的患者，其中一些患者被处方了不适当剂量的西他列汀。通过支持治疗和停用潜在的致病因素，可以观察到肾功能不全回到基线水平。如果认为另一种病因可能导致肾功能急性恶化，可以考虑谨慎地重新启动Steglujan。

在临床前研究中，在临床相关剂量或临床试验中未发现西他列汀具有肾毒性。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，要求接受含SGLT2抑制剂药物的患者住院治疗。在临床试验中，也有报告称接受厄格列净治疗的患者发生肾盂肾炎。用含有SGLT2抑制剂的药物治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6.1） ] 。

下肢截肢

在临床研究中发现，使用另一种SGLT2抑制剂可降低下肢截肢（主要是脚趾）的风险。在ertugliflozin开发计划的七项三期临床试验中，比较组中1例（0.1％）患者，5 ertugliflozin 5 mg组3例（0.2％）和8例（0.5％）非创伤性下肢截肢）ertugliflozin 15 mg组的患者。尚未确定ertugliflozin与下肢截肢之间的因果关系。

开始Steglujan之前，请考虑患者病史中可能使他们倾向于截肢的因素，例如先前的截肢史，周围血管疾病，神经病和糖尿病足溃疡。向患者咨询常规预防性足部护理的重要性。监测接受Steglujan的患者是否有感染的体征和症状（包括骨髓炎），新的疼痛或压痛，下肢累及溃疡或溃疡，如果发生这些并发症，请停用Steglujan。

心脏衰竭

在其他两个DPP-4抑制剂类别的心血管结果试验中，已观察到二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑Steglujan的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Steglujan。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。 Stetulujan的一种成分Ertugliflozin与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，可能会增加低血糖的风险[请参阅不良反应（6.1） ] 。当西他列汀（一种Steglujan的成分）与磺酰脲或胰岛素（已知会引起低血糖的药物）联合使用时，低血糖的发生率要高于与磺酰脲或胰岛素组合的安慰剂。 [请参阅不良反应（6.1） 。]因此，与Steglujan组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。据报道，男性和女性都有病例。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

Steglujan治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Steglujan，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

Steglujan的成分Ertugliflozin会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史或未行割礼的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

过敏反应

上市后已有报道称，使用西格列汀（一种Steglujan成分）治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。这些反应的发作发生在开始用西他列汀治疗后的前3个月内，有些报道出现在首剂之后。如果怀疑超敏反应，请中止Steglujan，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。 [请参阅不良反应（6.2） 。]

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。有另一种DPP-4抑制剂的有血管性水肿病史的患者要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否会因Steglujan易患血管性水肿。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

与剂量相关的LDL-C升高可与Steglujan的一种成分ertugliflozin发生[见不良反应（6.1） ] 。进行适当的监控和处理。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者经历了症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Steglujan期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停用Steglujan，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究建立Steglujan降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 下肢截肢[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促泌剂同时使用[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 低密度脂蛋白（LDL-C）的增加[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.14） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

厄格列净和西他列汀

在三项研究中，对990例接受了26周治疗的2型糖尿病患者同时评估了联合使用厄格列净和西他列汀的安全性。与个别成分相比，每天一次5 mg或15 mg厄图格列净与西他列汀100 mg结合的析因研究，每天一次一次的安慰剂对照研究，对5 mg或15 mg厄图格列净作为西格列汀100 mg和二甲双胍的补充治疗，一项安慰剂对照研究，其初次疗法为每天一次5 mg或15 mg厄图格列净与西他列汀100 mg每日一次联用[见临床研究（14） ] 。在这三项研究中，不良反应的发生率和类型与使用厄格列净观察到的不良反应相似，并在下表1中进行了描述。

厄格列净

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自三个26周的安慰剂对照试验。 Ertugliflozin在一项试验中被用作单一疗法，在两项试验中被用作附加疗法[见临床研究（14） ] 。这些数据反映了1,029名患者接受了ertugliflozin的暴露，平均暴露时间约为25周。患者每天一次接受5 mg厄图格列嗪（N = 519），15 mg厄图格列嗪（N = 510）或安慰剂（N = 515）服用。人口的平均年龄是57岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十三（53％）是男性，白人是73％，亚裔是15％，黑人或非裔美国人是7％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.1％，已确定患有糖尿病的微血管并发症为19.4％。基线肾功能（平均eGFR 88.9 mL / min / 1.73 m 2 ）在97％的患者中正常或轻度受损，在3％的患者中为中度受损。

表1显示了与使用ertugliflozin相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，与安慰剂相比，其在ertugliflozin上的发生率更高，并且在至少2％的ertugliflozin 5 mg或ertugliflozin 15 mg治疗的患者中发生。

血容量不足

Ertugliflozin引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积消耗相关的不良反应，尤其是在肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中。在患有中度肾功能不全的患者中，与安慰剂，Ertugliflozin治疗的患者中有0％，4.4％和1.9％的患者发生了与体质消耗相关的不良反应（例如，脱水，头晕，晕厥，晕厥，低血压和体位性低血压）。 5 mg和ertugliflozin 15 mg。 Ertugliflozin也可能增加其他有体积收缩风险的患者发生低血压的风险[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ] 。

酮症酸中毒

在整个临床计划中，在3,409名接受ertugliflozin治疗的患者中，有3名（0.1％）和比较治疗组的0.0％的患者发现了酮症酸中毒[见警告和注意事项（5.3） ]。

肾功能受损

ertugliflozin治疗与血清肌酐升高和eGFR降低相关（见表2 ）。基线时有中度肾功能不全的患者平均变化较大。在一项针对中度肾功能不全患者的研究中，观察到这些异常的实验室检查结果在治疗中断后会逆转[请参见在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ] 。

ertugliflozin治疗的患者，特别是中度肾功能不全的患者，其肾脏相关不良反应的发生率分别为0.6％，2.5％，分别以安慰剂，5mg ertugliflozin和15mg ertugliflozin治疗的患者为1.3％。

下肢截肢

在七项三期临床试验中，以ertugliflozin作为单一疗法进行研究，并与其他降血糖药联合使用，非ertugliflozin组非创伤性下肢截肢发生在1,450例中的1例（0.1％），1,716例中有3例发生（0.2％） ertugliflozin 5 mg组中的1个，以及ertugliflozin 15 mg组中1,693个（0.5％）中的8个。

低血糖症

表3显示了研究引起的低血糖发生率。

生殖器真菌感染

在三项安慰剂对照的临床试验中，女性生殖器霉菌感染（例如生殖器念珠菌病，生殖器真菌，阴道感染，外阴炎，外阴阴道念珠菌病，外阴阴道真菌病，外阴阴道炎）的发生率分别为3％，9.1％，分别以安慰剂，5mg厄图格列净和15mg厄图格列净治疗的女性为12.2％（见表1 ）。在女性中，分别由0％和0.6％的安慰剂和ertugliflozin治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。

在同一池中，男性的生殖器霉菌感染（例如念珠菌龟头炎，龟头炎，生殖器感染，生殖器感染真菌）分别发生在分别用安慰剂，曲妥列净5毫克，曲妥列净15毫克进行安慰剂治疗的男性中，分别为0.4％，3.7％和4.2％。 （请参阅表1 ）。男性生殖器霉菌感染更常见于未割包皮的男性。在男性中，分别由0％和0.2％的安慰剂和ertugliflozin治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。在1,729名男性接受ertugliflozin治疗的患者中，有8例发生包茎，其中4例需要行包皮环切术。

西他列汀

西他列汀的临床研究还报告了以下其他不良反应：上呼吸道感染，鼻咽炎，头痛，腹痛，恶心，腹泻。此外，在一项西他列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，发现外周水肿的发生率高于安慰剂。

在两项单药研究（二甲双胍研究的补充和吡格列酮研究的补充）的汇总分析中，西他列汀100 mg治疗的患者低血糖不良反应的总发生率分别为1.2％和0.9％用安慰剂治疗。与安慰剂相比，在西他列汀治疗的患者中，除磺酰脲类药物和胰岛素研究以外，低血糖也更常见。在格列美脲（+/-二甲双胍）研究的补充中，西他列汀100 mg治疗的患者低血糖的总发生率为12.2％，安慰剂治疗的患者为1.8％。在补充胰岛素（+/-二甲双胍）研究中，西他列汀100 mg治疗的患者低血糖的总发生率为15.5％，安慰剂治疗的患者为7.8％。在所有研究中，低血糖的不良反应均基于有症状低血糖的所有报道。尽管大多数（74％）的低血糖报告伴有血糖测量值≤70 mg / dL，但无需同时进行血糖测量。

在对19项双盲临床试验的汇总分析中，该研究包括来自10246名患者的数据，这些患者随机接受西他列汀100 mg /天（N = 5,429）或相应的（活性或安慰剂）对照（N = 4,817），非裁决的发生率每组的急性胰腺炎事件为每100个患者年0.1个（西他列汀4个患者在4,708个患者年中，而对照组3 942个患者在4个患者年中）。

实验室测试

厄格列净

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加

在三项安慰剂对照试验的总库中，观察到接受厄格列净治疗的患者中LDL-C的剂量相关增加。相对于安慰剂，LDL-C从基线到第26周的平均变化百分数分别为ertugliflozin 5 mg和ertugliflozin 15 mg，分别为2.6％和5.4％。各治疗组的平均基线LDL-C范围为96.6至97.7 mg / dL [参见警告和注意事项（5.12） ]。

血红蛋白增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，从基线到第26周，血红蛋白的平均变化（百分比变化）为：安慰剂为-0.21 g / dL（-1.4％），曲妥净5 mg为0.46 g / dL（3.5％），和0.48 g / dL（3.5％）的15mg厄图格列净。各治疗组的平均基线血红蛋白范围为13.90至14.00 g / dL。在治疗结束时，分别用安慰剂，5mg厄图格列净和15mg厄图格列净治疗的患者分别有0.0％，0.2％和0.4％的血红蛋白增加大于2 g / dL，且高于正常上限。

血清磷酸盐增加

在三项安慰剂对照试验的集合中，安慰剂的血清磷酸盐相对于基线的平均变化（变化百分比）为0.04 mg / dL（1.9％），曲妥净5 mg的平均变化为0.21 mg / dL（6.8％）和0.26 mg / dL（8.5％）与ertugliflozin 15毫克。各治疗组的平均基线血清磷酸盐范围为3.53至3.54 mg / dL。在一项针对中度肾功能不全患者的临床试验中，安慰剂组在第26周时血清磷酸盐的平均变化（百分比变化）为-0.01 mg / dL（0.8％），曲妥唑嗪5 mg的平均变化为0.29 mg / dL（9.7％） ，以及ertugliflozin 15 mg的0.24 mg / dl（7.8％）。

西他列汀

在整个临床研究中，西格列汀100 mg治疗的患者与安慰剂治疗的实验室不良反应发生率相似。由于嗜中性粒细胞的增加，观察到白细胞计数（WBC）的少量增加。 WBC的增加（在四项汇总的安慰剂对照临床研究中，相对于安慰剂，约为200个细胞/微升，平均基线WBC计数约为6600个细胞/微升）被认为与临床无关。在一项针对91位慢性肾功能不全患者的12周研究中，将37位中度肾功能不全患者随机分配至西他列汀每天50 mg，而将14位具有相同程度肾功能不全的患者随机分配至安慰剂。在西他列汀治疗组[0.12 mg / dL（0.04）]和安慰剂治疗组[0.07 mg / dL（0.07）]中观察到血清肌酐的平均（SE）增加。相对于安慰剂，血清肌酐增加的临床意义尚不清楚。

上市后经验

西他列汀

西他列汀（一种Steglujan的成分）在批准后使用单药和/或与其他降糖药合用时，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，皮肤血管炎和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（5.11） ] ；肝酶升高；急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性和坏死性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1）和警告和注意事项（5.1） ] ；肾功能恶化，包括急性肾衰竭（有时需要透析） [见警告和注意事项（5.4） ] ；严重且致残的关节痛[请参阅警告和注意事项（5.13） ] ；大疱性天疱疮[见警告和注意事项（5.14） ]；便秘;呕吐头痛;肌痛四肢疼痛；背疼;瘙痒口腔溃疡口腔炎;横纹肌溶解症。

厄格列净

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• SGLT2抑制剂见会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）病例[见警告和注意事项（5.9） ]

药物相互作用

与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

Steglujan与胰岛素和/或胰岛素促分泌素联合使用可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，与Steglujan组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以将发生低血糖的风险降至最低[见警告和注意事项（5.8） ] 。

尿葡萄糖试验阳性

不建议在服用含SGLT2抑制剂的患者中使用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

不建议使用1,5-AG分析监测血糖控制，因为在服用含SGLT2抑制剂的患者中评估1,5-AG并不可靠。使用替代方法来监测血糖控制。

地高辛

与100 mg西他列汀并用10天后，地高辛的曲线下面积（AUC，11％）和平均峰值药物浓度（C max ，18％）略有增加。接受地高辛的患者应进行适当监测。不建议调整地高辛或Steglujan的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接受西他列汀的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者致电1-800-986-8999致电怀孕登记处，报告任何Steglujan的产前暴露情况。

风险摘要

根据动物数据显示，厄图格列净对肾有不良影响，因此不建议在妊娠中期和妊娠中期使用Steglujan。

怀孕期间使用ertugliflozin和西他列汀的可用数据有限，不足以确定药物相关的不良发育结果风险。妊娠期糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。

在动物研究中，在对应于人类妊娠中晚期的三个月的肾脏发育期间，在给予ertugliflozin的大鼠中观察到了不利的肾脏变化。剂量约为最大临床剂量的13倍，导致肾盂和肾小管扩张以及肾矿化无法完全逆转。没有证据表明，在器官发生期间施用ertugliflozin时，对大鼠或兔子的胎儿危害比最大临床剂量15 mg / day高出约300倍（见数据） 。

在大鼠和兔子中，西他列汀剂量分别为250和125 mg / kg（约为最大推荐人剂量的人暴露量的30倍和20倍）对这两种物种的发育结果均没有不利影响。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

厄格列净

当对从PND 21至PND 90的未成年大鼠口服给予ertugliflozin时，肾脏重量增加，肾小管和肾盂扩张，肾矿化的发生剂量大于或等于5 mg / kg（13倍人类暴露量，基于AUC）。这些作用是在大鼠肾脏发育期间（与人类肾脏发育的中晚期和晚期）相对应的药物暴露而发生的，并且在1个月的恢复期内并未完全逆转。

在胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第6至17天对大鼠和兔子在妊娠第7至19日口服艾格列净（50、100和250 mg / kg / kg），不会对大鼠的发育结果产生不利影响根据AUC，最大临床剂量15毫克/天的母体暴露量是人类暴露量的300倍。大鼠的母体毒性剂量（250 mg / kg /天）（临床剂量的707倍）与胎儿生存力降低和内脏畸形（膜性室间隔缺损）的发生率较高相关。在怀孕大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第21天（断奶），对大坝使用了ertugliflozin。在≥100 mg / kg /天的孕产妇剂量下（根据AUC，最大临床剂量为15 mg / day，大于或等于人类暴露量的331倍）观察到出生后生长（体重增加）减少。

西他列汀

从妊娠第6天到第20天（器官发生）对怀孕的雌性大鼠和兔子服用西他列汀，口服剂量不超过250 mg / kg（大鼠）和125 mg / kg（兔子）时，不会对发育结果产生不利影响，大约是30和20倍根据AUC比较，以最大推荐人剂量（MRHD）为100 mg /天进行人暴露。更高的剂量以1,000 mg / kg的剂量增加后代肋骨畸形的发生率，约为人类在MRHD暴露量的100倍。

从妊娠第6天到哺乳第21天，对雌性大鼠施用西他列汀以1,000 mg / kg的剂量降低雄性和雌性后代的体重。在大鼠的后代中未观察到功能或行为毒性。

西他列汀给予怀孕大鼠的胎盘转移在给药后2小时约为45％，在给药后24小时约为80％。西他列汀对怀孕兔子的胎盘转移在2小时时约为66％，在24小时时约为30％。

哺乳期

风险摘要

没有关于Steglujan在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Ertugliflozin和西他列汀（见数据） 。由于人类肾脏的成熟发生在子宫内，并且在生命的头2年内可能发生泌乳暴露，因此根据ertugliflozin的数据，人类肾脏的发育可能存在风险。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在母乳喂养期间不建议使用Steglujan。

数据

动物资料

厄格列净

产后10至12天评估了泌乳大鼠中放射性标记的ertugliflozin的乳汁排泄。牛奶和血浆中Ertugliflozin衍生的放射性暴露相似，基于AUC，牛奶/血浆比率为1.07。在与人肾脏成熟相对应的发育期直接暴露于ertugliflozin的幼鼠与发育中的肾脏相关（器官重量持续增加，肾脏矿化以及肾盂和肾小管扩张）。

西他列汀

西格列汀以4：1的乳浆血浆比率分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。

儿科用

尚未确定Steglujan在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

斯蒂格鲁扬

不建议根据年龄调整Steglujan的剂量。老年患者更有可能肾功能下降。由于开始使用厄格列净后可能会发生肾功能异常，并且已知西他列汀基本上会被肾脏排泄，因此老年患者应更频繁地评估其肾功能[见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.4） ] 。预计Steglujan在老年肾功能不全患者中的疗效会降低[请参阅“在特定人群中使用（8.6） ]” 。

厄格列净

在整个临床计划中，总共有876名（25.7％）接受厄格列净治疗的患者年龄在65岁及以上，而152名（4.5％）接受厄格列净治疗的患者年龄在75岁及以上。与年轻患者相比，65岁及以上的患者发生与体质消耗相关的不良反应的可能性更高。分别以比较剂ertugliflozin 5 mg和ertugliflozin 15 mg治疗的患者中，分别有1.1％，2.2％和2.6％发生了上述事件[参见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ] 。

西他列汀

西格列汀的批准前临床安全性和有效性研究的受试者总数（N = 3,884）中，有725名患者为65岁及以上，而有61名患者为75岁及以上。在65岁以上的受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管此和其他已报道的临床经验尚未确定老年患者和年轻患者在反应方面的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

在患有2型糖尿病和中度肾功能不全的患者中，尚未确定ertugliflozin的安全性和有效性。与安慰剂治疗的患者相比，接受厄格列净治疗的中度肾功能不全患者的血糖控制没有改善，肾功能不全，肾相关不良反应和体质消耗不良反应的风险也增加了[见剂量和给药方法（2.2） ，警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1） ] 。因此，不建议在此人群中使用Steglujan。

严重肾功能不全，ESRD或接受透析的患者禁用Steglujan。预计Steglujan在这些患者人群中无效[请参阅禁忌症（4） ]。

轻度肾功能不全的患者无需调整剂量或加强监测。

肝功能不全

对于轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整Steglujan的剂量。 Steglujan尚未在严重肝功能不全的患者中进行研究，因此不建议在该患者人群中使用[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

过量

斯蒂格鲁扬

如果Steglujan用药过量，请联系毒物控制中心。根据患者的临床状况，采用通常的支持措施。

厄格列净

尚未进行通过血液透析去除麦角脲的研究。

西他列汀

在用药过量的情况下，采取常规的支持措施是合理的，例如，从胃肠道中清除未吸收的物质，采用临床监测（包括获取心电图），并根据患者的临床状况进行支持治疗。

西他列汀可适度地透析。在临床研究中，在3到4个小时的血液透析过程中大约除去了13.5％的剂量。如果临床合适，可以考虑进行长时间的血液透析。目前尚不清楚西他列汀是否可通过腹膜透析进行透析。

Steglujan说明

口服的Steglujan（艾替格列净和西他列汀）片剂含有艾替格列净L-吡咯