1适应症和用途

慢性阻塞性肺病的维持治疗

Stiolto Respimat是噻托溴铵和奥洛他特罗的组合，适合长期，每天一次的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（包括慢性支气管炎和/或肺气肿）的维持治疗。

重要使用限制

• Stiolto Respimat不适合治疗COPD的急性恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• Stiolto Respimat不适合治疗哮喘。 Stiolto Respimat在哮喘中的安全性和有效性尚未确定。

2剂量和给药

推荐剂量

STIOLTO RESPIMAT的建议剂量是每天一次，在一天的同一时间两次吸入。每24小时不要将Stiolto Respimat吸入两次以上。

行政资讯

仅用于口服吸入。

在首次使用之前，将Stiolto Respimat药筒插入Stiolto Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气溶胶云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

老年，肝功能不全或肾功能不全的患者无需调整剂量。然而，患者的中度至给定Stiolto RESPIMAT重度肾损伤应密切抗胆碱作用监视[见警告和注意事项（ 5.10 ），使用在特殊人群中（ 8.5 ， 8.6 ， 8.7 ），和临床药理学（ 12.3 ）]。

3剂型和强度

吸入喷雾剂：Stiolto Respimat由Stiolto Respimat吸入器和一个铝制气瓶（Stiolto Respimat药筒）组成，其中包含噻托溴铵（作为一水合物）和奥洛他特罗（作为盐酸盐）的组合。 Stiolto Respimat药筒仅适用于Stiolto Respimat吸入器。

STIOLTO RESPIMAT吸入器的每次致动都会从牙套输送出2.5 mcg噻托溴铵（相当于3.124 mcg噻托溴铵一水合物）和2.5 mcg奥洛他特罗（相当于2.736 mcg奥洛他特盐酸盐）。

两次驱动等于一剂。

4禁忌症

哮喘患者禁忌使用不吸入皮质类固醇的LABA，包括Stiolto Respimat [参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。 STIOLTO RESPIMAT不适用于哮喘的治疗。

Stiolto Respimat是对噻托溴铵，异丙托溴铵，奥洛他特罗或本产品任何成分过敏的患者的禁忌症[参见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在噻托溴铵的临床试验和上市后经验中，已经报道了速发型超敏反应，包括血管性水肿（包括嘴唇，舌头或喉咙的肿胀），瘙痒或皮疹。 Stiolto Respimat的临床试验也报道了超敏反应。

5警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

• Stiolto Respimat在哮喘患者中的安全性和疗效尚未确定。 Stiolto Respimat不适用于哮喘的治疗[参见禁忌症（ 4 ）] 。
• 的长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）单药[无吸入糖皮质激素（ICS）的哮喘使用与哮喘有关的死亡风险增加相关。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加小儿和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，来自大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。
• 一项为期28周的美国安慰剂对照研究，比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），发现接受沙美特罗的患者与哮喘相关的死亡人数增加（沙美特罗治疗的患者为13 / 13,176）对比安慰剂治疗的患者为3 / 13,179； RR 4.37，95％CI 1.25，15.34）。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA的一种分类作用，包括olodaterol（Stiolto Respimat中的活性成分之一）。
• 尚无足以确定用Stiolto Respimat治疗的患者中与哮喘相关的死亡率是否增加的研究。
• 现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于COPD严重恶化的患者，不应开始使用Stiolto Respimat，这可能会危及生命。 Stiolto Respimat尚未在严重恶化的COPD患者中进行研究。在这种情况下不宜使用Stiolto Respimat。

STIOLTO RESPIMAT不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。未对Stiolto Respimat缓解急性症状进行研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当开始Stiolto RESPIMAT，谁一直在服用吸入患者，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示停止经常使用这些药物，并利用它们只对症状缓解急性呼吸道症状。当处方Stiolto RESPIMAT，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果STIOLTO RESPIMAT不再控制支气管收缩的症状，或患者的病情恶化的吸入短效β-受体激动剂2变得不太有效或病人需要短效β激动剂2比平常更多的吸入，这些可能是标记。在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，不宜将Stiolto Respimat的每日剂量增加到建议剂量以上。

过量使用Stiolto Respimat以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

与含有β2 -肾上腺素能剂其它吸入药物，Stiolto RESPIMAT不应被更频繁地使用非推荐的，在较高剂量超过建议，或者与含有长效β2 -激动剂的其它药物相结合，作为一个过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。

立即超敏反应

服用Stiolto Respimat后，可能会立即发生过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿（包括嘴唇，舌头或咽喉肿胀），皮疹，支气管痉挛，过敏反应或瘙痒。如果发生这种反应，应立即停止使用STIOLTO RESPIMAT的治疗，并应考虑其他治疗方法。鉴于阿托品与噻托铵具有相似的结构式，应密切监测对阿托品或其衍生物有超敏反应史的患者对Stiolto Respimat的类似超敏反应。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Stiolto Respimat可能引起反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果出现反常支气管痉挛，应立即停止Stiolto Respimat并采取替代疗法。

心血管效应

奥达特罗，像其它β2 -激动剂，如由脉搏率，收缩压或舒张压，和/或症状的增加测得的可产生在一些患者中的临床上显著心血管效果。如果发生此类影响，则可能需要终止Stiolto Respimat。此外，据报道，β激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制。这些发现的临床意义尚不清楚。长效β2受体激动剂肾上腺素应慎用于心血管疾病，特别是冠状动脉供血不足，心律失常，肥厚梗阻性心肌病和高血压进行管理。

共存条件

与惊厥性疾病或甲状腺毒症患者，已知或怀疑QT间隔延长的患者以及对拟交感神经胺反应异常的患者一样，应谨慎使用奥洛地洛，与其他拟交感神经胺类似。在相关的β-激动剂2沙丁胺醇，静脉给药时，的剂量已报告加剧预先存在的糖尿病酮症酸中毒和。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用STIOLTO RESPIMAT。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜浮肿引起的红眼）。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

尿Re留的恶化

尿retention留患者应谨慎使用STIOLTO RESPIMAT。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈阻塞的体征和症状（例如，尿困难，排尿疼痛），特别是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

肾功能不全

由于噻托溴铵是主要通过肾脏排泄的药物，因此应密切监测用Stiolto Respimat治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者的抗胆碱能副作用[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学” （ 12.3 ）] 。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动剂可能在某些患者中产生明显的低钾血症，可能会产生不良的心血管作用[见临床药理学（ 12.2 ）] 。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。高剂量的β2 -肾上腺素能激动剂的吸入可能产生在血浆葡萄糖增加。

在患有严重COPD的患者中，低氧血症可通过低氧和同时进行的治疗来加强[见药物相互作用（ 7.2 ）] ，这可能会增加对心律不齐的敏感性。

在临床研究期间，长期服用奥洛他特洛后的血钾水平或血糖变化在临床上很少见，其发生率与安慰剂对照相似。尚未对糖尿病未得到很好控制的患者进行奥洛他特的研究。

6不良反应

LABA，例如奥洛他特罗（Stiolto Respimat中的活性成分之一），作为哮喘的单一疗法（不吸入皮质类固醇），增加了发生哮喘相关事件的风险。 Stiolto Respimat不适用于哮喘的治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在其他部分中描述或更详细地描述了以下不良反应：

• 立即的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 悖论性支气管痉挛[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 尿retention留的恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中发生的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

Stiolto Respimat的临床计划包括两项52周的主动对照试验，一项12周的安慰剂对照试验，三项6周的安慰剂对照交叉试验以及另外四项持续时间较短的试验，其中7151名患有COPD的受试者。总共1988名受试者接受了至少1剂Stiolto Respimat。在≤12周的试验中观察到的不良反应与在52周的试验中观察到的不良反应一致，后者形成了主要的安全性数据库。

主要安全性数据库由来自两个52周，双盲，主动控制，平行组验证性临床试验（试验1和2）的汇总数据组成。这些试验包括5162名40岁及以上的成人COPD患者（男性为72.9％，女性为27.1％）。在这些患者中，每天用一次Stiolto Respimat治疗1029例患者。 Stiolto Respimat组主要由高加索人组成（71.1％），平均年龄为63.8岁，基线时预测FEV 1的平均百分比为43.2％。在这两个试验中，噻托溴铵5 mcg和奥洛他罗5 mcg被包括为活性对照组，未使用安慰剂。

在这两项临床试验中，接触STIOLTO RESPIMAT的患者中有74％报告有不良反应，而奥洛他特罗5 mcg和噻托溴铵5 mcg组的不良反应分别为76.6％和73.3％。 Stiolto Respimat治疗的患者因不良反应而中止的患者比例为7.4％，而奥洛他特罗5 mcg和噻托溴铵5 mcg治疗的患者为9.9％和9.0％。最通常导致停药的不良反应是COPD恶化。

最常见的严重不良反应是COPD加重和肺炎。

表1显示了Stiolto Respimat治疗组中发生的所有药物不良反应的发生率均> 3％，并且发生率高于所列的活性比较组。

在临床研究中，≤3％的患者接受Stiolto Respimat的患者发生的其他药物不良反应如下：

代谢和营养失调：脱水
神经系统疾病：头晕，失眠
眼疾：青光眼，眼压升高，视力模糊
心脏/血管疾病：房颤，心，室上性心动过速，心动过速，高血压
呼吸系统，胸部和纵隔疾病：鼻出血，咽炎，声音障碍，支气管痉挛，喉炎，鼻窦炎
胃肠道疾病：口干，便秘，口咽念珠菌病，吞咽困难，胃食管反流病，牙龈炎，舌炎，口腔炎，肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻）
皮肤和皮下疾病：皮疹，瘙痒，血管神经性水肿，荨麻疹，皮肤感染和皮肤溃疡，皮肤干燥，超敏反应（包括即时反应）
肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，关节肿胀
肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留，排尿困难和尿路感染

COPD恶化缓解试验
在一项对7880名患者进行COPD恶化率比较的为期一年的试验（试验5）中，对3939例患者进行了Stiolto Respimat治疗，对3941例患者进行了噻托溴铵5 mcg吸入喷雾剂治疗。 Stiolto Respimat的安全性与噻托溴铵5 mcg吸入喷雾剂相似，并且与Stiolto Respimat初级安全性数据库中记录的安全性相符。

7药物相互作用

肾上腺素药物

如果附加肾上腺素药是通过任何途径施用，但是它们应谨慎使用，因为奥达特罗的交感神经影响，STIOLTO RESPIMAT的一种组分，可以强化[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.6 ， 5.10 ， 5.11 ）。

拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿药

噻托溴铵已与短效和长效拟交感神经药（β激动剂）支气管扩张药，甲基黄嘌呤以及口服和吸入类固醇同时使用，而不会增加不良反应。黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂的同时治疗可能会增强奥洛他洛的任何低钾血症作用[见警告和注意事项（ 5.11 ）] 。

非钾利尿剂

使用非激动钾的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG变化和/或低钾血症，β-激动剂会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但在Stiolto Respimat与非钾保留利尿剂共同使用时应谨慎。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

Stiolto RESPIMAT，与含有β2 -激动剂的其它药物，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或已知延长QT间期的其他药物治疗的施用，因为肾上腺素受体激动剂的对心血管系统的作用可被这些药剂增强。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常的风险。

Beta-Blockers

同时使用时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和Stiolto Respimat的olodaterol成分可能会相互干扰。 β受体阻滞剂不仅会阻断β激动剂的治疗作用，而且可能在COPD患者中产生严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，Stiolto RESPIMAT的与其他含抗胆碱能的药物，因为这避免共施用可导致增加的抗胆碱能的不利影响[见警告和注意事项（ 5.8 ， 5.9 ）和不良反应（ 6 ）]。

细胞色素P450和P-gp外排转运蛋白的抑制剂

在使用强效CYP和P-gp双重抑制剂酮康唑的药物相互作用研究中，观察到奥洛他罗的最大血药浓度和AUC升高1.7倍[见药代动力学（ 12.3 ）] 。在临床试验中，以高达推荐治疗剂量两倍的剂量对奥洛他特进行了长达一年的评估。无需调整Stiolto Respimat的剂量。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
没有针对孕妇的Stiolto Respimat或其单独成分噻托溴铵和olodaterol进行充分且受控良好的临床研究，以告知药物相关的不良妊娠相关结局风险。用Stiolto Respimat，噻托溴铵和奥洛他特罗的各个成分进行了动物繁殖研究。在孕妇中使用Stiolto Respimat有临床考虑[请参见临床注意事项] 。只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用STIOLTO RESPIMAT。根据动物繁殖研究，在器官发生期间分别以最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）790倍和8倍剂量对怀孕的大鼠和兔子吸入噻托溴铵时，未观察到结构异常。在母体毒性剂量分别为MRHDID的430倍和40倍的噻托溴铵的大鼠和兔子中，观察到了植入后损失的增加[参见数据] 。根据动物研究，在器官形成过程中，以大鼠或兔子的吸入剂量分别约为MRHDID的2731或1353倍（以AUC为基础），给怀孕的大鼠或兔子服用olodaterol不会致畸。 [请参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
人工与分娩
没有足够的且受到良好控制的人体研究来研究Stiolto Respimat对早产或足月分娩的影响。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此应仅在分娩期间使用Stiolto Respimat的患者仅限于其获益明显超过风险的患者。

数据
动物资料
目前尚无噻托溴铵和奥洛他特罗组合的动物繁殖研究。但是，可以对各个组件进行研究。

噻托铵
在两项单独的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间分别接受了噻托溴铵，剂量分别约为MRHDID的790倍和8倍（以mcg / m 2为基础，吸入剂量为1471和7 m​​cg /公斤/天，分别在大鼠和兔子中）。在大鼠或兔子中未观察到结构异常的证据。然而，在大鼠中，噻托溴铵会引起胎儿吸收，产仔减少，出生时幼崽数量和平均幼崽体重的减少，以及噻托溴铵剂量约为MRHDID的40倍（mcg / m2）时，幼崽性成熟延迟。 2母体吸入剂量为78 mcg / kg /天。在家兔中，噻托溴铵的剂量约为MRHDID的430倍（在母体吸入剂量为400 mcg / kg /天的情况下，以mcg / m 2为基础），噻托溴铵引起的植入后损失增加。在分别约为MRHDID的5倍和95倍（在mcg / m 2的基础上，分别在大鼠和兔子的吸入剂量分别为9 mcg / kg和88 mcg / kg /天）下未观察到这种作用。

奥洛他特罗
在大鼠吸入剂量约为MRHDID的2731倍时，奥洛他特罗没有致畸性（以AUC为基础，母体吸入剂量为1054 mcg / kg /天）。在成人中，吸入剂量约为MRHDID的1353倍（在母体吸入剂量为974 mcg / kg /天的情况下，以AUC为基础），对兔子没有产生明显的影响。在怀孕的大鼠中观察到了奥洛他特的胎盘转移。

在新西兰兔子中，奥洛他特罗的吸入剂量约为成年MRHDID的7130倍（在母体吸入剂量为2489 mcg / kg /天的AUC基础上），具有致畸性。奥洛他特罗表现出以下胎儿毒性：心脏大或小的心房或心室，眼睛异常以及胸骨分裂或扭曲。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中噻托铵或奥洛他特罗的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在噻托溴铵，奥洛他特罗和/或其代谢产物，但是由于哺乳期生理学上物种特异性的差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对STIOLTO RESPIMAT的临床需求以及Stiolto Respimat或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据
在单独的研究中，分别向哺乳期大鼠静脉内注射10 mg / kg或0.4μmol/ kg的噻托溴铵或奥洛他特罗在牛奶中的分布。噻托溴铵，奥洛他特罗和/或其代谢产物以高于血浆中的浓度存在于哺乳期大鼠的乳汁中。

儿科用

儿童通常不发生COPD。 Stiolto Respimat在儿童人群中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

根据现有数据，无需调整老年患者的Stiolto Respimat剂量[请参阅临床药理学（ 12.3 ）]。

从合并的1年数据库中，在临床研究中每天以推荐剂量每天一次接受STIOLTO RESPIMAT的1029例患者中，有525例（51.0％）年龄小于65岁，其中525例（51.0％）为65至<75，96 （9.3％）为75至<85，其中1（0.1％）为≥85。

没有观察到整体的疗效差异，在1年的汇总数据中，与总体患者相比，老年人口的药物不良反应特征相似。

肝功能不全

轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。没有对严重肝功能不全的受试者进行研究[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整剂量。但是，应严格监测使用Stiolto Respimat治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者的抗胆碱能副作用[参见剂量和用法（ 2 ），警告和注意事项（ 5.10 ）以及临床药理学（ 12.3 ）] 。

10过量

Stiolto Respimat包含噻托溴铵和奥洛他特罗；因此，与以下所述的单个成分过量使用有关的风险适用于Stiolto Respimat。

噻托铵
高剂量的噻托铵可能导致抗胆碱能的体征和症状。但是，在6名健康志愿者中单次吸入剂量达282 mcg噻托溴铵后，没有全身性抗胆碱能副作用。在一项针对12名健康志愿者的研究中，每天重复吸入141 mcg噻托溴铵后，发现双侧结膜炎和口干。在健康受试者中，在最多40 mcg噻托溴铵吸入溶液给药14天后，观察到口干/咽干和鼻粘膜干燥以剂量依赖性[每天10-40 mcg]发生。

奥洛他特罗
过量服用奥洛他特的预期体征和症状是过度的β-肾上腺素能刺激以及任何体征和症状的发生或夸大，例如心肌缺血，心绞痛，高血压或低血压，心动过速，心律不齐，心pit，头晕，头晕，神经质，失眠，焦虑，头痛，震颤，口干，肌肉痉挛，恶心，疲劳，不适，低血钾，高血糖症和代谢性酸中毒。与所有吸入拟交感神经药一样，心脏骤停甚至死亡可能与过量的奥洛他特有关。

药物过量的治疗包括停用Stiolto Respimat以及适当的对症和支持疗法。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据来确定透析是否对过量使用Stiolto Respimat有益。如果过量，建议进行心脏监护。

11说明

Stiolto RESPIMAT是噻托溴铵，抗胆碱能，和奥达特罗，一个长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）的组合。

药物噻托溴铵一水合物在化学上被描述为（1α，2ß，4ß，5α，7ß）-7-[（（羟基二-2-噻吩基乙酰基）氧基] -9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3 .1.0 2,4 ]壬烷溴化物一水合物。它是一种合成的非手性季铵化合物。噻托溴铵为白色或淡黄色白色粉末。微溶于水，不溶于甲醇。

结构式为：

噻托溴铵（一水合物）具有490.4的分子量和C 19 H 22 NO 4 S 2溴•H 2 O的分子式

盐酸奥洛他特罗的药物化学描述为2H-1,4-苯并恶嗪-3H（4H）-一，6-羟基-8-[（1R）-1-羟基-2-[[2-（4-甲氧基苯基） -1，1-二甲基乙基]-氨基]乙基]-一盐酸盐。盐酸奥洛他特罗是白色至类白色粉末，微溶于水，微溶于乙醇。分子量为422.9g / mol（盐）：386.5g / mol（碱），并且分子式为作为盐酸盐的C 21 H 26 N 2 O 5 x HCl。从盐到游离碱的转化因子是1.094。

结构式为：

药物Stiolto Respimat由无菌的噻托溴铵水溶液和盐酸奥洛他特罗水溶液组成，填充到4.5 mL塑料容器中，该容器卷曲到铝瓶（Stiolto Respimat药筒）中，与Stiolto Respimat吸入器一起使用。

赋形剂包括注射用水，苯扎氯铵，乙二胺四乙酸二钠和盐酸。

Stiolto Respimat药筒仅适用于Stiolto Respimat吸入器。 STIOLTO RESPIMAT吸入器是一种手持式袖珍型口腔吸入装置，利用机械能从定量的药物溶液中产生缓慢移动的药物气雾云。 STIOLTO RESPIMAT吸入器带有浅绿色的盖子。

与Stiolto Respimat吸入器一起使用时，每个装有4克无菌水溶液的药筒在准备使用后均会提供标记数量的计量致动。来自Stiolto Respimat吸入器的每剂（一剂等于两次致动）以22.1 mcL的量从烟嘴中输送5 mcg噻托溴铵和5 mcg奥洛他特罗。与所有吸入的药物一样，输送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如吸入器的致动与通过输送系统的吸气之间的协调。吸气时间至少应与喷雾时间（1.5秒）一样长。

12临床药理学

作用机理

Stiolto Respimat
Stiolto Respimat包含噻托溴铵和奥洛他特罗。以下针对单个组件所述的属性适用于Stiolto Respimat。这些药物代表2种不同的药物类别（抗胆碱能药和β受体激动剂），它们对临床和生理指标有不同的影响。

噻托铵
噻托铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体的亚型M 1至M 5具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌上的M 3-受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。吸入噻托溴铵后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

奥洛他特罗
奥达特罗是长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）。所述化合物通过结合和通过吸入局部给药后的β2 -肾上腺素受体的活化来发挥其药理作用。这些受体在气道中的激活导致细胞内腺苷酸环化酶的刺激，该酶介导环状3'，5'腺苷一磷酸（cAMP）的合成。升高的cAMP水平会通过呼吸道平滑肌细胞的松弛诱导支气管扩张。体外研究已经表明，具有奥达特罗于β-相比于β相比对β3 -肾上腺素受体1肾上腺素能受体和2299倍的激动剂活性241倍的激动剂活性2肾上腺素能受体。这些发现的临床意义尚不清楚。

的β-肾上腺素能受体被分成三个亚型：测试1肾上腺素能受体上的心肌中表达，β2 -肾上腺素能受体上气道平滑肌中表达，和β-肾上腺素能受体3对脂肪组织中表达。 Beta 2的激动剂引起支气管扩张。虽然所述β-肾上腺素受体2是在气道中的主要的肾上腺素能受体平滑肌，它也存在多种其它细胞，包括肺上皮细胞和内皮细胞以及在心脏的表面上。在心脏中的β2 -受体的精确功能是未知的，但它们的存在引起，即使高度选择性β2 -激动剂可具有强心作用的可能性。

药效学

心脏电生理学
Stiolto Respimat
在两项使用Stiolto Respimat的52周随机，双盲试验中，纳入了5162名COPD患者，在给药后第1、85、169和365天进行了心电图评估。在汇总分析中，自使用Bazett（QTcB）和Fredericia（QTcF）进行的基线校正QT间隔> 30毫秒，在进行的评估中，Stiolto Respimat组与olodaterol 5 mcg和噻托溴铵5 mcg相比，心律的QT校正无差异。

噻托铵
一项针对53名健康志愿者的随机，安慰剂和阳性对照交叉研究还评估了噻托溴铵干粉吸入对QT间隔的影响。受试者接受噻托溴铵吸入粉末18 mcg，54 mcg（建议剂量的3倍）或安慰剂治疗12天。在研究药物的第一个剂量和最后一个剂量之后的基线以及整个给药间隔进行ECG评估。相对于安慰剂，噻托溴铵吸入粉末18 mcg和54 mcg的研究特定QTc间隔相对于基线的最大平均变化分别为3.2毫秒和0.8毫秒。没有受试者表现出新的QTc> 500毫秒发作或QTc从基线≥60毫秒开始变化。

在一项使用噻托溴铵干粉吸入的多中心，随机，双盲试验中，纳入198名COPD患者，噻托溴铵组的基线校正QT间隔变化为30-60毫秒的受试者人数比安慰剂组高。 。使用Bazett（QTcB）[20（20％）患者vs. 12（12％）患者]和Fredericia（QTcF）[16（16％）患者vs. 1（1％）患者]校正时，这种差异是显而易见的QT心率。两组中没有患者的QTcB或QTcF> 500毫秒。噻托铵的其他临床试验未检测到该药物对QTc间隔的影响。

奥洛他特罗
在一项双盲，随机，安慰剂和活性（莫西沙星）对照研究中，以单剂量10、20、30、20、30和24剂量的24名健康男性和女性志愿者研究了奥洛他特对心电图QT / QTc间隔的影响。和50 mcg。观察到剂量依赖性QtcI（个体受试者校正的QT间隔）延长。基线校正后，与安慰剂相比，QTcI的最大平均（单侧置信度上限为95％）差异为2.5（5.6）ms，6.1（9.2）ms，7.5（10.7）ms和8.5（11.6）ms ，分别为20、30和50 mcg。

在48周的安慰剂对照3期试验中，对772名患者的一部分患者进行了24小时连续ECG记录（霍尔特监测），评估了5 mcg和10 mcg olodaterol对心率和心律的影响。没有观察到与心率或早搏的平均变化幅度有关的剂量或时间相关趋势或模式。在早搏中从基线到治疗结束的转变并未显示奥洛他洛5 mcg，10 mcg和安慰剂之间的有意义的差异。

药代动力学

Stiolto Respimat
当通过吸入途径施用Stiolto Respimat时，噻托溴铵和奥洛他特罗的药代动力学参数与分别施用每种活性物质时观察到的相似。

噻托铵
噻托溴铵作为吸入喷雾剂给药。以下描述的某些药代动力学数据是采用比治疗建议剂量更高的剂量获得的。

奥洛他特罗
奥洛他特罗显示出线性的药代动力学。每天重复吸入一次，在8天后达到了奥洛他特洛血浆浓度的稳定状态，与单剂量相比，暴露程度增加到1.8倍。

吸收性
噻托铵
年轻健康志愿者吸入该溶液后，尿液排泄数据表明，大约33％的吸入剂量到达了体循环。噻托溴铵的口服溶液具有2％至3％的绝对生物利用度。出于相同的原因，预计食物不会影响噻托铵的吸收。吸入后5至7分钟观察到最大噻托铵血浆浓度。

奥洛他特罗
奥洛他特罗通常在药物吸入后10至20分钟内达到最大血浆浓度。在健康志愿者中，吸入后奥洛他特的绝对生物利用度估计约为30％，而口服溶液给药时的绝对生物利用度低于1％。因此，吸入后奥洛他特的全身可用率主要由肺吸收决定，而剂量的任何吞咽部分对全身暴露的影响可忽略不计。

分配
噻托铵
该药物的血浆蛋白结合率为72％，分布体积为32 L / kg。肺中的局部浓度未知，但是给药方式表明肺中的浓度明显更高。在大鼠中进行的研究表明，噻托溴铵不能穿透血脑屏障。

奥洛他特罗
吸入和静脉内给药后，奥洛他特罗均表现出多室处置动力学。分布量很高（1110 L），表明广泛分布到组织中。 [ 14 C]奥洛他特罗与人血浆蛋白的体外结合与浓度无关，约为60％。

消除
代谢
噻托铵
新陈代谢的程度很小。从静脉注射给年轻健康志愿者后，尿液排泄了74％的未改变物质，这是显而易见的。 Tiotropium, an ester, is nonenzymatically cleaved to the alcohol N-methylscopine and dithienylglycolic acid, both not binding to muscarinic receptors.

In vitro experiments with human liver microsomes and human hepatocytes suggest that a fraction of the administered dose (74% of an intravenous dose is excreted unchanged in the urine, leaving 25% for metabolism) is metabolized by cytochrome P450-dependent oxidation and subsequent glutathione conjugation to a variety of Phase 2 metabolites. CYP450 2D6和3A4抑制剂（例如奎尼丁，酮康唑和孕二烯酮）可以抑制这种酶促途径。因此，CYP450 2D6和3A4参与了代谢途径，该代谢途径负责消除一小部分给药剂量。使用人肝微粒体的体外研究显示，噻托溴铵在治疗浓度以上不会抑制CYP450 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4。

Olodaterol
Olodaterol is substantially metabolized by direct glucuronidation and by O-demethylation at the methoxy moiety followed by conjugation. Of the six metabolites identified, only the unconjugated demethylation product binds to beta 2 -receptors. This metabolite, however, is not detectable in plasma after chronic inhalation of the recommended therapeutic dose.

Cytochrome P450 isozymes CYP2C9 and CYP2C8, with negligible contribution of CYP3A4, are involved in the O-demethylation of olodaterol, while uridine diphosphate glycosyl transferase isoforms UGT2B7, UGT1A1, 1A7, and 1A9 were shown to be involved in the formation of olodaterol glucuronides.

排泄
Tiotropium
每天吸入5 mcg噻托溴铵后，COPD患者噻托溴铵的终末半衰期约为25小时。年轻健康志愿者静脉注射后，总清除率为880 mL / min。静脉注射噻托溴铵主要以不变的方式排泄在尿液中（74％）。 After inhalation of the solution by patients with COPD, urinary excretion is 18.6% (0.932 mcg) of the dose, the remainder being mainly non-absorbed drug in the gut that is eliminated via the feces.噻托溴铵的肾脏清除率超过肌酐清除率，表明分泌到尿液中。 After chronic once-daily inhalation by COPD patients, pharmacokinetic steady state was reached by day 7 with no accumulation thereafter.

Olodaterol
Total clearance of olodaterol in healthy volunteers is 872 mL/min, and renal clearance is 173 mL/min. The terminal half-life following intravenous administration is 22 hours. The terminal half-life following inhalation in contrast is about 45 hours, indicating that the latter is determined by absorption rather than by elimination processes. However, the effective half-life at daily dose of 5 mcg calculated from C max from COPD patients is 7.5 hours.

Following intravenous administration of [ 14 C]-labeled olodaterol, 38% of the radioactive dose was recovered in the urine and 53% was recovered in feces. The amount of unchanged olodaterol recovered in the urine after intravenous administration was 19%. Following oral administration, only 9% of olodaterol and/or its metabolites was recovered in urine, while the major portion was recovered in feces (84%). More than 90% of the dose was excreted within 6 and 5 days following intravenous and oral administration, respectively. Following inhalation, excretion of unchanged olodaterol in urine within the dosing interval in healthy volunteers at steady state accounted for 5% to 7% of the dose.

药物相互作用
STIOLTO RESPIMAT
Pharmacokinetic drug interaction studies with Stiolto Respimat have not been performed; however, such studies have been conducted with individual components tiotropium and olodaterol.

When tiotropium and olodaterol were administered in combination by the inhaled route, the pharmacokinetic parameters for each component were similar to those observed when each active substance was administered separately.

Tiotropium
进行了与噻托溴铵（在15分钟内静脉输注14.4 mcg）和西咪替丁400毫克（每天3次）或雷尼替丁300毫克（每天一次）的相互作用研究。西咪替丁与噻托铵同时给药可导致96个小时尿中的AUC 0-4h升高20％，噻托溴铵的肾脏清除率降低28％，C max和尿液排泄量无明显变化。噻托溴铵与雷尼替丁并用不会影响噻托溴铵的药代动力学。

公共伴随药物（长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA），吸入皮质类固醇（ICS））的COPD患者使用，未发现改变暴露于噻托溴铵。

Olodaterol
Drug-drug interaction studies were carried out using fluconazole as a model inhibitor of CYP 2C9 and ketoconazole as a potent P-gp (and CYP3A4, 2C8, 2C9) inhibitor.

Fluconazole : Co-administration of 400 mg fluconazole once a day for 14 days had no relevant effect on systemic exposure to olodaterol.
Ketoconazole : Co-administration of 400 mg ketoconazole once a day for 14 days increased olodaterol C max by 66% and AUC 0-1 by 68%.
Tiotropium : Co-administration of tiotropium bromide, delivered as a fixed-dose combination with olodaterol, for 21 days had no relevant effect on systemic exposure to olodaterol, and vice versa.

特定人群
Olodaterol
A pharmacokinetic meta-analysis showed that no dose adjustment is necessary based on the effect of age, gender, and weight on systemic exposure in COPD patients after inhalation of olodaterol.

老年患者
Tiotropium
正如所有主要通过肾脏排泄的药物所预期的，年龄的增长与噻托溴铵肾清除率的降低有关（<65岁的COPD患者为347 mL / min，≥65岁的COPD患者为275 mL / min）。 This did not result in a corresponding increase in AUC 0-6,ss and C max,ss values.

肾功能不全
Tiotropium
Following inhaled administration of therapeutic doses of tiotropium to steady-state to patients with COPD, mild renal impairment (creatinine clearance 60 - <90 mL/min) resulted in 23% higher AUC 0-6,ss and 17% higher C max,ss values. Moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - <60 mL/min) resulted in 57% higher AUC 0-6,ss and 31% higher C max,ss values compared to COPD patients with normal renal function (creatinine clearance ≥90 mL/min). In COPD patients with severe renal impairment (CLCR <30 mL/min), a single intravenous administration of tiotropium bromide resulted in 94% higher AUC 0-4 and 52% higher C max compared to COPD patients with normal renal function.

Olodaterol
Olodaterol levels were increased by approximately 40% in subjects with severe renal impairment. A study in subjects with mild and moderate renal impairment was not performed.

肝功能不全
Tiotropium
没有研究肝功能损害对噻托铵药代动力学的影响。

Olodaterol
Subjects with mild and moderate hepatic impairment showed no changes in C max or AUC, nor did protein binding differ between mild and moderate hepatically impaired subjects and their healthy controls. A study in subjects with severe hepatic impairment was not performed.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Stiolto Respimat
No studies of the carcinogenicity, in vitro mutagenicity, or impairment of fertility were conducted with Stiolto Respimat, however, studies are available for the individual components, tiotropium and olodaterol.

Tiotropium
在噻托铵剂量高达59 mcg / kg /天的大鼠中进行104周的吸入研究，在剂量高达145 mcg / kg /天的雌性小鼠中进行83周的吸入研究，以及在在雄性小鼠中进行的101周吸入研究，剂量最高为2 mcg / kg /天。 These doses correspond to approximately 30, 40, and 0.5 times the recommended human daily inhalation dose (RHDID) on a mcg/m 2 basis, respectively.

Tiotropium bromide demonstrated no evidence of mutagenicity or clastogenicity in the following assays: the bacterial gene mutation assay, the V79 Chinese hamster cell mutagenesis assay, the chromosomal aberration assay in human lymphocytes in vitro , the mouse micronucleus assay in vivo , and the unscheduled DNA synthesis assay in primary rat hepatocytes in vitro .

In rats, decreases in the number of corpora lutea and the percentage of implants were noted at inhalation tiotropium doses of 78 mcg/kg/day or greater (approximately 35 times the RHDID on a mcg/m 2 basis). No such effects were observed at 9 mcg/kg/day (approximately 4 times than the RHDID on a mcg/m 2 basis). The fertility index; however, was not affected at inhalation doses up to 1689 mg/kg/day (approximately 760 times the RHDID on a mcg/m 2 basis).

Olodaterol
Two-year inhalation studies were conducted in rats and mice to assess the carcinogenic potential of olodaterol. Lifetime treatment of female rats induced leiomyomas of the mesovarium at doses of 25.8 and 270 mcg/kg/day (approximately 18- and 198-fold, respectively, the RHDID on an AUC basis). No tumor findings were observed in male rats at doses up to 270 mcg/kg/day (approximately 230-fold the RHDID on an AUC basis). Lifetime treatment of female mice induced leiomyomas and leiomyosarcomas of the uterus at doses ≥76.9 mcg/kg/day (approximately 106-fold the RHDID on an AUC basis). No tumor findings were observed in male mice at doses up to 255 mcg/kg/day (approximately 455-fold the RHDID on an AUC basis). Increases in leiomyomas and leiomyosarcomas of the female rodent reproductive tract have been similarly demonstrated with other beta 2 -adrenergic agonist drugs. The relevance of these findings to human use is unknown.

Olodaterol was not mutagenic in the in vitro Ames test or in the in vitro mouse lymphoma assay. Olodaterol produced increased frequency of micronuclei in rats after intravenous doses. The increased frequency of micronuclei was likely related to drug enhanced (compensatory) erythropoiesis. The mechanism for induction of micronuclei formation is likely not relevant at clinical exposures.

Olodaterol did not impair male or female fertility in rats at inhalation doses up to 3068 mcg/kg/day (approximately 2322 times the RHDID on an AUC basis).