罗志祥的适应症和用法

Symfi罗®（依法韦仑，拉米夫定和富马酸替诺福韦酯）被表示为用于在成人和小儿患者的治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的称重至少35千克的完整方案。

Symfi Lo剂量和管理

在启动之前和治疗期间使用Symfi Lo进行测试

在开始使用Symfi Lo之前，请对患者进行乙型肝炎病毒感染测试[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

建议在开始Symfi Lo之前和所有患者治疗期间，根据临床情况适当评估血清肌酐，血清磷，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白[见警告和注意事项（5.4） ]。

在使用Symfi Lo治疗之前和治疗期间监测肝功能[参见警告和注意事项（5.9） ] 。

成人和儿童体重至少35公斤的推荐剂量

Symfi Lo是一种三药固定剂量联合产品，其中包含400毫克依非韦伦（EFV），300毫克拉米夫定（3TC）和300毫克替诺福韦二吡呋酯富马酸酯（TDF）。每天至少一次口服一粒，在体重至少35公斤的HIV-1感染的成年人和儿科患者中，建议使用Symfi Lo。 Symfi Lo片剂应空腹服用，最好在睡前服用。睡前服用可改善神经系统症状的耐受性[见警告和注意事项（5.6）和不良反应（6.1） ] 。

不推荐用于肾功能不全

由于Symfi Lo是固定剂量的组合片剂，无法调整剂量，因此不建议用于肾功能受损（肌酐清除率低于50 mL / min）的患者或需要血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD）的患者[参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

不建议中度至严重肝功能不全

不建议在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）患者中使用Symfi Lo [请参阅警告和注意事项（5.9）和在特定人群中使用（8.7） ] 。

剂型和优势

片剂： 400毫克依非韦伦，300毫克拉米夫定和300毫克富马酸替诺福韦二异丙酚（相当于245毫克替诺福韦二异丙酚）。

400 mg / 300 mg / 300 mg片剂为白色至灰白色，薄膜包衣，椭圆形，无评分的片剂，一侧刻有“ M ”，另一侧刻有“ TLE ”。

禁忌症

禁忌Symfi：

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对于先前对制剂中包含的任何成分有超敏反应（例如，史蒂文斯-约翰逊综合症，多形性红斑或中毒皮肤发炎）的患者[参见警告和注意事项（5.8） ] 。

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与elbasvir和grazoprevir并用时[请参阅警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.5） ]。

警告和注意事项

合并感染HIV-1和HBV的患者的乙型肝炎严重急性加重

在开始抗逆转录病毒治疗之前，应对所有HIV-1患者进行慢性乙型肝炎病毒（HBV）检测[见剂量和给药方法（2.1） ] 。停止使用包括3TC和TDF在内的抗HBV治疗可能会导致严重的乙型肝炎急性加重。停药后至少几个月，应密切监测临床和实验室随访情况，密切监测终止Symfi Lo的HBV感染患者治疗。如果合适，可能需要恢复抗乙肝治疗。

Symfi Lo片剂比EPIVIR-HBV®片剂含有更高剂量的相同活性成分3TC。 EPIVIR-HBV是为慢性乙型肝炎患者开发的。EPIVIR-HBV中3TC的制剂和剂量不适用于HIV-1和HBV合并感染的患者。尚未确定3TC在合并感染HIV-1和HBV的患者中治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性。

如果为患有未经确认或未治疗的HIV-1感染的患者开具EPIVIR-HBV，TDF或含替诺福韦阿拉芬酰胺（TAF）的产品处方用于慢性乙型肝炎，则可能由于以下原因导致HIV-1耐药性快速出现亚治疗剂量和HIV-1单药治疗的不当性。

乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物和其他抗逆转录病毒药物，乳酸酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性，包括致命病例。用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的患者中，女性和肥胖可能是发展乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性的危险因素。任何出现临床或实验室检查结果提示乳酸性酸中毒或明显肝毒性的患者均应暂停治疗，即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

与Symfi Lo和其他药物同时使用可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用，其中一些可能导致[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.5） ] ：

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失去Symfi Lo的治疗作用并可能产生耐药性。

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更大剂量的并用药物可能引起临床上重大的不良反应。

有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用（包括剂量建议）的步骤，请参见表5。考虑在使用Symfi Lo治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在使用Symfi Lo治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物有关的不良反应。

新发或恶化的肾功能不全

TDF是Symfi Lo的成分，主要通过肾脏清除。使用TDF报道了肾功能不全，包括急性肾功能衰竭和范可尼综合征（肾小管损伤伴严重低磷血症） [见不良反应（6.2） ] 。

在开始使用Symfi Lo之前以及在使用Symfi Lo的过程中，应按照临床上适当的时间表评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。

避免同时或近期使用肾毒性药物（例如，大剂量或多种非甾体类抗炎药[NSAID]）来避免Symfi Lo [请参阅药物相互作用（7.3） ] 。据报道，高剂量或多种NSAIDs引发的急性肾功能衰竭病例在HIV感染的具有肾功能障碍危险因素的患者中表现出对TDF稳定。一些患者需要住院和肾脏替代治疗。如有必要，对于有肾功能不全风险的患者，应考虑使用NSAID替代药物。

持续性或恶化性骨痛，四肢疼痛，骨折和/或肌肉痛或无力可能是近端肾小管病变的表现，应提示有肾功能不全风险的患者进行肾功能评估。

精神病症状

据报道，接受Symfi Lo成分EFV治疗的患者有严重的精神病不良经历。在1008名接受EFV方案平均2.1年的患者和635名接受对照方案平均1.5年的患者的对照试验中，接受EFV或对照的患者中特定的严重精神病事件的发生频率（无论是否因果关系）方案分别为严重抑郁症（2.4％，0.9％），自杀意念（0.7％，0.3％），非致命自杀企图（0.5％，0），攻击行为（0.4％，0.5％），偏执反应（0.4％ ，0.3％）和躁狂反应（0.2％，0.3％）。当将与上述症状相似的精神病症状合并在一起，并在使用EFV 600 mg的一项研究数据的多因素分析中作为一个组进行评估时，EFV治疗会增加这些选定的精神病症状的发生。与这些精神病症状的发生率增加相关的其他因素包括：注射药物的使用史，精神病史和研究开始时接受精神药物的情况。在EFV和对照组中均观察到类似的关联。在一项使用EFV 600毫克的研究中，在整个研究过程中，接受EFV治​​疗和对照治疗的患者均出现了新的严重精神症状。由于这些选定的精神病症状中的一种或多种，​​接受EFV治​​疗的患者中有1％中断或中断了治疗。

在ENCORE1（优化抗逆转录病毒疗效的新概念评估）研究中，在第48周，接受EFV 400 mg的患者中最常见（发生率> 1％的患者）精神病事件的发生频率（不考虑因果关系）（N = 321）或EFV 600 mg（N = 309）方案分别为：异常梦（8.7％，11.3％），失眠（6.2％，6.5％），嗜睡（3.1％，3.9％），抑郁（3.1％， 1.6％），噩梦（1.9％，2.6％），睡眠障碍（2.2％，1.3％）和焦虑症（1.2％，1.3％）。

上市后偶有因自杀，妄想，精神病样行为导致死亡的报道，尽管无法从这些报道中确定与使用EFV的因果关系[见不良反应（6.2） ] 。也有上市后卡塔龙尼亚病例的报道，可能与依法韦仑暴露量增加有关。有严重精神病不良经历的患者应立即进行医学评估，以评估症状可能与EFV的使用有关，如果是，则确定继续治疗的风险是否大于获益。

神经系统症状

在对照试验中，有53％（531/1008）的患者接受EFV（Symfi Lo的组成部分）报告中枢神经系统症状（任何级别，无论是否因果关系），而接受对照方案的患者为25％（156/635） 。这些症状包括但不限于头晕（1008名患者中的28.1％），失眠（16.3％），注意力不集中（8.3％），嗜睡（7.0％），梦境异常（6.2％）和幻觉（1.2） ％）。这些症状在2.0％的患者中很严重，因此有2.1％的患者停止治疗。这些症状通常在治疗的第一天或第二天开始，通常在治疗的前2至4周后消失。治疗4周后，接受EFV方案治疗的患者的神经系统症状的中度严重程度至少为5％至9％，而采用对照方案治疗的患者的神经系统症状的发生率为3％至5％。告知患者这些常见症状可能会通过继续治疗而得到改善，并且不能预测较不常见的精神症状的继发[参见警告和注意事项（5.5） ] 。睡前服用可改善这些神经系统症状的耐受性[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

在ENCORE1研究中，在第48周，有40％的EFV 400毫克接受者和48％的EFV 600毫克接受者报告了中枢神经系统疾病。最常见的症状（> 10％）是头晕（27％vs. 35％）和头痛（11％vs. 11％）。

迟发性神经毒性，包括共济失调性脑病（意识障碍，精神错乱，精神运动迟缓，精神异常，谵妄），依非韦伦开始治疗后可能会出现几个月到几年。 CYP2B6基因多态性患者发生了一些迟发性神经毒性事件，尽管每天服用600 mg依非韦伦，但这些患者均与依非韦伦水平升高相关。表现出严重神经系统不良经历的体征和症状的患者应及时进行评估，以评估这些事件可能与依非韦伦的使用有关，以及是否有必要停用Symfi Lo 。

胚胎-胎儿毒性

EFV是Symfi Lo的成分，在怀孕的前三个月对孕妇使用时可能会造成胎儿伤害。建议接受EFV的具有生殖潜力的女性避免怀孕[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ]”。

皮肤和全身超敏反应

在对照临床试验中，用600 mg EFV治疗的患者中有26％（266/1008）发生了新发的皮疹，而对照组的17％（111/635）则有。在接受EFV治​​疗的患者中，有0.9％（9/1008）的患者出现与水疱，湿润脱屑或溃疡相关的皮疹。在所有研究中，EFV治疗的患者中4级皮疹（如多形性红斑，Stevens-Johnson综合征）的发生率和扩大范围均为0.1％。皮疹通常是轻度至中度的斑丘疹性皮疹，发生在开始使用EFV治疗的前两周内（成人皮疹发作的中位时间为11天），并且在大多数继续使用EFV治疗的患者中，皮疹可在1天内消退月（中位数，为期16天）。临床试验中皮疹的停药率为1.7％（17/1008）。

由于皮疹而中断治疗的患者通常可以重新启动EFV。对于起因于水疱，脱屑，粘膜受累或发烧的严重皮疹的患者，应停止使用EFV。适当的抗组胺药和/或皮质类固醇可能会改善耐受性并加快皮疹的消退。对于发生危及生命的皮肤反应（例如史蒂文斯-约翰逊综合征）的患者，应考虑替代治疗[见禁忌症（4） ] 。

在第48周的ENCORE1研究中，在32％的EFV 600毫克接受者和26％的EFV 400毫克接受者中发生了不同类型的皮疹（如皮疹，皮疹丘疹，斑丘疹和皮疹瘙痒症）。 EFV 600 mg接受者中有3％和EFV 400 mg接受者中有1％出现3-4级皮疹。在ENCORE1研究中，皮疹的中止率是EFV 600 mg接受者的3％和EFV 400 mg接受者的1％。

肝毒性

EFV治疗的患者有上市后肝炎的案例，包括暴发性肝炎进展为需要移植的肝衰竭或导致死亡。报告包括患有潜在肝病的患者，包括乙型或丙型肝炎合并感染，以及没有肝病或其他可识别的危险因素的患者。

对于中度或重度肝功能不全的患者，不建议使用EFV（Symfi Lo的组成部分）。建议对接受EFV的轻度肝功能不全患者进行仔细监测[见不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（8.7） ] 。

建议所有患者在治疗前和治疗期间监测肝酶[见剂量和给药方法（2.1） ] 。如果血清转氨酶持续升高至正常范围上限的五倍以上，可考虑中止服用Symfi Lo。

如果血清转氨酶升高伴有肝炎或肝代偿失调的临床体征或症状，请中止Symfi Lo。

胰腺炎

在既往有抗逆转录病毒核苷暴露史，胰腺炎史或其他发展为胰腺炎的重要危险因素的儿科患者中，应谨慎使用Symfi Lo的成分3TC。如果临床症状，症状或提示胰腺炎的实验室异常发生，应立即停止使用Symfi Lo的治疗[见不良反应（6.1） ] 。

抽搐

通常在已知癫痫病史的情况下，在接受EFV的患者中观察到惊厥[见非临床毒理学（13.2） ] 。任何有癫痫病史的患者均应注意。接受主要由肝脏代谢的抗惊厥药物（如苯妥英钠和苯巴比妥）的患者可能需要定期监测血浆水平[见药物相互作用（7.5） ] 。

脂质升高

EFV治疗导致总胆固醇和甘油三酸酯浓度增加。在开始EFV治疗之前和治疗期间应定期进行胆固醇和甘油三酸酯测试。

骨质流失和矿化作用

在接受HIV-1感染的成年人的临床试验中，TDF与BMD的降低和骨代谢的生化标志物的升高相关，表明相对于比较者，骨转换率增加了[见不良反应（6.1） ] 。接受TDF的受试者的血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。

TDF相关的BMD和生化标志物的变化对2岁及以上成年人和儿童的长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。下脊柱和全身BMD对小儿患者骨骼生长的长期影响，尤其是年幼儿童长期暴露的影响尚不清楚。

尽管未研究补充钙和维生素D的效果，但这种补充可能是有益的。有病理性骨折病史或其他骨质疏松或骨质流失危险因素的成年和儿科患者应考虑对BMD的评估。如果怀疑骨骼异常，则应进行适当的咨询。

与TDF的使用有关的报道有伴有近端肾小管病变的骨软化症病例，表现为骨痛或四肢疼痛，可能与骨折有关[见不良反应（6.2） ] 。近端肾小管病变的病例也有关节痛和肌肉疼痛或无力的报道。对于有肾功能不全风险的患者，如果在接受含TDF的产品时出现持续或恶化的骨骼或肌肉症状，则应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化症[参见警告和注意事项（5.4） ]。

免疫重建综合症

据报道，用EFV，3TC和TDF联合抗逆转录病毒疗法治疗的HIV感染患者免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢子虫肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎，格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

脂肪再分配

在接受HIV感染的患者中，在接受抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/积累，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部消耗，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

QTc延长

使用EFV已观察到QTc延长[参见药物相互作用（7.2、7.5 ）和临床药理学（12.2） ] 。当与已知有尖锐湿疣的风险的药物合用时或向尖锐湿疣的高风险患者给药时，考虑替代含EFV的产品。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

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乙型肝炎病情加重[见框内警告，警告和注意事项（5.1） ] 。

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乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性[见警告和注意事项（5.2） ] 。

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新发或恶化的肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

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精神病症状[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

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神经系统症状[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

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皮肤和全身超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。

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肝毒性[参见警告和注意事项（5.9） ]。

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.10） ] 。

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骨质流失和矿化作用[请参阅警告和注意事项（5.13） ] 。

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免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.14） ] 。

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脂肪重新分配[请参阅警告和注意事项（5.15） ] 。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

初治HIV-1感染成人受试者的临床试验

在903号试验中，有600名初次接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了TDF（N = 299）或司他夫定（d4T）（N = 301）与3TC和EFV联合给药144周。最常见的不良反应是轻度至中度的胃肠道事件和头晕。轻度不良反应（1级）常见于两只手臂，发生率相似，包括头晕，腹泻和恶心。表1提供了在任何治疗组中发生的大于或等于5％的受治疗者出现的不良反应（2-4级）。

ENCORE1研究-不良反应

在双盲比较对照研究中看到的最常见不良反应，其中630名未接受治疗的受试者接受EFV 400毫克（N = 321）或EFV 600毫克（N = 309）联合固定剂量的恩曲他滨（FTC）/ TDF 48周为轻度至中度胃肠道事件，头晕，异常梦境和皮疹。表2列出了在接受联合治疗的≥2％的未接受过治疗的初次接受治疗的患者中，包括EFV 400 mg和EFV 600 mg的某些中度或重度临床不良反应。

实验室异常

表3列出了在903号试验中观察到的实验室异常情况（3-4级）。与TDF组相比，d4T组（分别为40％和9％）更常见的是空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高（在该试验中观察到的实验室异常分别发生在TDF和d4T治疗组中，发生率分别为19％和1％。

在ENCORE1研究中，表4提供了3级和4级实验室异常的摘要。

胰腺炎

在经历了抗逆转录病毒核苷治疗的小儿科患者中，单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用3TC时，已观察到胰腺炎在某些情况下是致命的[见警告和注意事项（5.10） ]。

骨矿物质密度的变化

在接受TD-1 + 3TC + EFV的受试者中，接受TD-1 + 3TC + EFV的受试者中，接受HIV-1感染的成年受试者的腰椎BMD的平均百分比降低幅度明显更大（-2.2％±3.9） + EFV（-1.0％±4.6）持续144周。两个治疗组之间髋部BMD的变化相似（TDF组为-2.8％±3.5，而d4T组为-2.4％±4.5）。在两组中，BMD降低的大部分都发生在试验的前24-48周，并且这种降低一直持续到第144周。28％的TDF治疗受试者与21％的d4T治疗受试者在脊柱处损失了至少5％的BMD或在髋部失去了7％的BMD在TDF组的4名受试者和d4T组的6名受试者中报告了临床相关的骨折（不包括手指和脚趾）。此外，TDF组的骨代谢生化指标（血清骨特异性碱性磷酸酶，血清骨钙素，血清C端肽和尿N端肽）显着增加，血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平升高相对于d4T组；然而，除了骨骼特异性碱性磷酸酶外，这些变化导致其值保持在正常范围内[见警告和注意事项（5.13） ] 。

上市后经验

在批准后使用期间，Symfi Lo的每个单独组件（EFV，3TC和TDF）均已发现以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些反应的严重性，报告频率或与EFV，3TC和TDF的潜在因果关系综合考虑，选择了将这些反应包括在内。

整体身体：过敏反应，乏力，体内脂肪的重新分布/累积[请参阅警告和注意事项（5.15） ]。

中枢和周围神经系统：异常协调，共济失调，脑病，小脑协调和平衡障碍，抽搐，感觉不足，感觉异常，神经病，震颤，眩晕。

内分泌：男性乳房发育。

胃肠道：便秘，吸收不良。

心血管：潮红，心。

肝胆系统：肝酶增加，肝功能衰竭，肝炎。

代谢和营养：高胆固醇血症，高甘油三酯血症。

肌肉骨骼：关节痛，肌痛，肌病。

精神病：攻击性反应，躁动，妄想，情绪不稳，躁狂，神经症，妄想症，精神病，自杀，卡塔尼亚。

呼吸道：呼吸困难。

皮肤和附属物：多形性红斑，光敏性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症。

特殊感觉：视力异常，耳鸣。

整体身体：体内脂肪的重新分布/累积[请参阅警告和注意事项（5.15） ]。

内分泌和代谢：高血糖。

一般：无力。

血液和淋巴性：贫血（包括纯红细胞发育不全和治疗过程中发生的严重贫血）。

肝和胰腺：乳酸性酸中毒和肝脂肪变性，乙型肝炎的治疗后加重[见黑框警告，警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

过敏症：过敏反应，荨麻疹。

肌肉骨骼：肌肉无力，CPK升高，横纹肌溶解。

皮肤：脱发，瘙痒。

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿。

代谢和营养失调：乳酸性酸中毒，低血钾，低磷血症。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病：呼吸困难。

胃肠道疾病：胰腺炎，淀粉酶增加，腹痛。

肾和泌尿系统疾病：肾功能不全，急性肾功能衰竭，肾功能衰竭，急性肾小管坏死，范可尼综合征，近端肾小管病，间质性肾炎（包括急性病例），肾原性尿崩症，肾功能不全，肌酐增加，蛋白尿，多尿[见警告和注意事项（5.4） ] 。

肝胆疾病：肝脂肪变性，肝炎，肝酶升高（最常见的是AST，ALTγGT）。

皮肤和皮下组织疾病：皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解，骨软化症（表现为骨痛，可能导致骨折），肌肉无力，肌病。

一般性疾病和管理场所状况：虚弱。

由于近端肾小管病变，可能发生以下不良反应，列于人体系统下面的标题：横纹肌溶解，骨软化症，低血钾，肌肉无力，肌病，低磷血症。

药物相互作用

不建议与其他抗逆转录病毒药物一起使用

Symfi Lo是治疗HIV-1感染的完整方案；因此，它不应与其他抗逆转录病毒药物一起用于治疗HIV-1感染。

QT延长药

关于EFV和延长QTc间隔的药物之间可能发生药效相互作用的信息有限。使用EFV已观察到QTc延长[见临床药理学（12.2） ] 。当与一种已知具有Torsade de Pointes风险的药物合用时，考虑使用EFV的替代品。

影响肾功能的药物

替诺福韦主要通过肾脏消除[参见临床药理学（12.3） ]。 EFV / 3TC / TDF与主动肾小管分泌物消除的药物并用可能会增加替诺福韦和/或并用药物的浓度。一些实例包括但不限于阿昔洛韦，西多福韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，氨基糖苷（例如庆大霉素）和大剂量或多种NSAID [见警告和注意事项（5.4） ] 。降低肾功能的药物可能会增加替诺福韦的浓度。

大麻素测试互动

EFV不与大麻素受体结合。在接受EFV的未感染和HIV感染者中，一些筛查方法已报告了假阳性的尿大麻素测试结果。建议通过更具体的方法对大麻素进行阳性筛查。