Symproic的适应症和用法

Symproic适用于治疗患有慢性非癌性疼痛的成年患者，包括不需要频繁（例如每周一次）增加阿片类药物剂量的阿片类药物引起的便秘（OIC），包括与先前癌症或其治疗相关的慢性疼痛患者。

剂量和给药

行政

• 不需要在开始Symproic之前更改镇痛剂的给药方案。
• 接受阿片类药物少于4周的患者对Symproic的反应可能较差[参见临床研究（14） ] 。
• 如果还停止使用阿片类止痛药的治疗，请停用Symproic。

成人剂量

Symproic的推荐剂量为每天0.2 mg，口服或不食用。

剂型和优势

片剂：0.2毫克纳尔地丁；供应为黄色，圆形，薄膜涂层，凹坑，凹坑上刻有Shionogi标记，一侧的标识符代码为222，另一侧的标识符为0.2。

禁忌症

Symproic禁忌症：

• 已知或疑似胃肠道阻塞的患者，以及由于可能发生胃肠道穿孔而导致复发性阻塞的风险增加的患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 有对纳地敏过敏反应史的患者。反应包括支气管痉挛和皮疹[见不良反应（6.1） ] 。

警告和注意事项

胃肠道穿孔

据报道，胃肠道穿孔病例在患者可能与胃肠道壁结构完整性的局部或弥漫性降低有关的情况下使用了另一种外周作用的阿片类药物拮抗剂（例如，消化性溃疡病，奥吉维综合征，憩室病） ，浸润性胃肠道恶性肿瘤或腹膜转移）。在有这些状况或其他状况可能会导致胃肠道壁完整性受损（例如克罗恩氏病）的患者中使用Symproic时，应考虑总体风险-收益状况。监测严重，持续或恶化的腹痛的发生；在出现这种症状的患者中停用Symproic [请参见禁忌症（4） ]。

阿片类药物戒断

Symproic治疗的患者出现了与阿片类药物戒断相一致的症状群，包括多汗，发冷，流泪增加，潮热/潮红，发热，打喷嚏，感到寒冷，腹痛，腹泻，恶心和呕吐[参见不良反应（6.1 ） ] 。

血脑屏障破坏的患者可能面临阿片类药物戒断或镇痛减少的风险增加。在此类患者中使用Symproic时，应考虑整体风险-收益状况。监测此类患者的阿片类药物戒断症状。

不良反应

标签上其他地方描述的严重和重要的不良反应包括：

• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 阿片类药物戒断[见警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了1163例临床试验中的Symproic暴露量，包括487例暴露时间超过六个月的患者和203例暴露时间为12个月的患者。

以下安全性数据来自针对OIC和慢性非癌性疼痛患者的三项双盲，安慰剂对照试验：两项为期12周的研究（研究1和2）和一项为期52周的研究（研究3） [请参见临床研究（14） ]。

在研究1和2中，需要泻药的患者在研究入组前停止使用。在研究期间，所有患者均接受比沙可啶抢救治疗。在研究3中，两个治疗组中大约60％的患者在基线时都采用了通便的治疗方案。在整个研究期间，允许患者继续使用泻药方案。无论使用泻药，Symproic相对于安慰剂的安全性特征均相似。

表1和表2列出了至少2％的接受Symproic的患者发生的常见不良反应，其发生率高于安慰剂。表1显示了研究1和2的汇总12周数据。表2显示了研究3的12周数据。

在研究3中，长达12个月的不良反应与表1和表2相似（Symproic的腹泻：11％vs. 5％，腹痛：8％vs. 3％，恶心：8％vs. 6％）。和安慰剂）。

阿片类药物戒断

在研究1、2和3中，与阿片类药物停药相一致的不良反应是根据研究者的评估得出的，并根据至少3种可能与阿片类药物停药相关的不良反应的发生情况进行裁决，这些症状是在当天或当日或之后出现的。彼此在一天之内。

可能的阿片类药物戒断的不良反应可能包括非胃肠道（GI）症状（例如多汗症，潮热或潮红，发冷，震颤，心动过速，焦虑，躁动，打哈欠，鼻漏，流泪增加，打喷嚏，感到寒冷和发烧） ，胃肠道症状（例如，呕吐，腹泻或腹痛），或胃肠道和非胃肠道症状兼有。

在汇总的研究1和2中，Sympolic的阿片类药物停药不良反应发生率为1％（8/542），安慰剂为1％（3/546）。在研究3（52周数据）中，Symproic的发生率为3％（20/621），而安慰剂的发生率为1％（9/619）。大多数经Symproic治疗的受试者仅发生GI或发生GI和非GI症状的几率几乎相等。

较不常见的不良反应：

两名患者在单次使用Symproic之后出现超敏反应症状。一名患者报告支气管痉挛和另一起皮疹。

药物相互作用

表3包括与Symproic具有重要临床相互作用的药物，以及预防或管理相互作用的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无孕妇使用纳洛地汀的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。当孕妇使用Symproic时，胎儿中可能存在阿片类药物戒断[见临床注意事项]。仅在潜在益处证明潜在风险合理的情况下，才应在怀孕期间使用Symproic。

在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期间口服纳洛地定后的剂量导致在建议浓度0.2 mg / day的人体浓度下，全身暴露量约为血浆浓度时间曲线（AUC）下人体面积的23,000倍，未观察到发育异常。兔，有以下在器官中的导致全身性暴露在0.2毫克/天[见的推荐人用剂量的人的AUC约226倍剂量的周期naldemedine的口服给药对胚胎-胎儿发育没有负面影响的数据。在建议的人类剂量下，暴露于大鼠的12倍于人类，未观察到对产前和产后发育的影响。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

Naldemedine穿过胎盘，由于胎儿的血脑屏障未成熟，可能使阿片类药物退缩。

数据

动物资料

在大鼠中，在器官形成期间口服纳德美定的剂量最高为1000 mg / kg / day（约是人体推荐剂量下人暴露量（AUC）的23,000倍），对胚胎胎儿发育没有不利影响。在兔子中，在器官形成期间口服纳德美定的剂量高达100 mg / kg /天（对人体推荐剂量的人暴露量（AUC）约为226倍）后，对胚胎胎儿发育没有不利影响。以400 mg / kg /天的剂量（约为建议人类剂量下人体暴露量（AUC）的844倍），对母体动物的影响包括体重减轻/体重增加减少以及食物消耗，胎儿减少和早产。在该剂量下胎儿体重的减少可能与观察到的母体毒性有关。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第7天到哺乳期20天，对怀孕的大鼠口服纳德明定的口服剂量高达1000 mg / kg /天，未观察到以1 mg / kg对大鼠的产前和产后发育的影响。千克/天（在建议的人类剂量下约为人体暴露量（AUC）的12倍）。单个大坝在分娩时以1000 mg / kg / day死亡，体重/体重增加和食物消耗减少，护理不善以及总凋落物减少分别为30和1000 mg / kg / day（分别是626和17,000次）分别以推荐的人类剂量进行人类暴露（AUC））。出生后第4天后代活力指数下降，分别为30和1000 mg / kg /天，低体重和幼犬的耳廓展宽延迟为1000 mg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在纳洛地定，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。大鼠乳汁中存在纳尔丁定[见数据] 。由于可能产生严重的不良反应，包括在母乳喂养的婴儿中停用阿片类药物，因此，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定停止母乳喂养或停用该药物。如果为了使母乳喂养的婴儿接触药物的次数减少而停药，请告知妇女，在最终剂量的Symproic注射后3天可以恢复母乳喂养。

数据

单次口服剂量1 mg / kg [羰基-14 C]-纳尔地丁后，与药物相关的放射性转移到了泌乳大鼠的乳汁中。

儿科用

尚未在儿科患者中确定Symproic的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中接触Symproic的1163名患者中，有183名（16％）年龄在65岁以上，而37名（3％）年龄在75岁以上。在这些和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但是不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。在人群药代动力学分析中，未观察到纳德美定药代动力学的年龄相关变化[见临床药理学（12.3） ]。

8.6肝功能不全

尚未评估严重肝功能不全（Child-Pugh C级）对纳尔地丁药代动力学的影响。避免在严重肝功能不全的患者中使用Symproic。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整Symproic的剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

过量

在临床研究中，已向健康受试者服用了最高剂量为100毫克（推荐剂量的500倍）的纳尔达汀单剂和最高剂量为30倍（推荐剂量的150倍）的多剂量纳尔达丁，共10天。胃肠道相关不良反应的剂量依赖性增加，包括腹痛，腹泻和恶心。

在临床研究中，已向OIC患者服用单剂量的纳德美定3毫克（建议剂量的15倍）和0.4毫克（建议剂量的两倍）的多剂量，持续28天。胃肠道相关不良反应的剂量依赖性增加，包括腹痛，腹泻，恶心和呕吐。同样，在1和3 mg剂量时更容易出现发冷，多汗和头晕，在0.4 mg剂量时多汗的情况更常见。

尚无用于纳尔地定的解毒剂。血液透析不是从血液中去除纳洛丁碱的有效方法[参见临床药理学（12.3） ] 。

象征性描述

阿片类拮抗剂Symproic（纳地美定）含有甲苯磺酸纳地美定作为有效成分。

萘二甲磺酸甲苯磺酸盐的化学名称为：17-（环丙基甲基）-6,7-二氢-4,5α-环氧-3,6,14-三羟基-N- [2-（3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基）丙-2-基]吗啡喃-7-羧酰胺4-甲基苯磺酸。

结构式为：

甲苯磺酸萘地美定的经验公式为C 32 H 34 N 4 O 6 ∙C 7 H 8 O 3 S，分子量为742.84。

甲苯磺酸纳地美定为白色至浅棕褐色粉末，溶于二甲基亚砜和甲醇，微溶于醇和水，不受pH值的影响。

口服的Symproic（纳地美定）片剂含有0.2 mg纳地美定（相当于0.26 mg甲苯磺酸纳地美定）。

赋形剂有：D-甘露醇，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，滑石粉和黄色氧化铁。

Symproic-临床药理学

作用机理

Naldemedine是一种阿片拮抗剂，对mu-，delta和κ阿片受体具有结合亲和力。 Naldemedine在组织（例如胃肠道）中充当外围作用的μ阿片受体拮抗剂，从而降低了阿片类药物的便秘作用。

纳尔地定是纳曲酮的衍生物，已向纳曲酮添加了增加分子量和极性表面积的侧链，从而降低了其穿过血脑屏障（BBB）的能力。纳尔地丁也是P-糖蛋白（P-gp）外排转运蛋白的底物。基于这些特性，在建议的剂量水平下，纳尔地丁的中枢神经系统渗透率可忽略不计，从而限制了干扰中枢性阿片类镇痛作用的可能性。

药效学

阿片类药物的使用会导致胃肠蠕动和运输减慢。纳尔丁定与胃肠道阿片受体拮抗作用可抑制阿片类药物引起的胃肠道传递时间延迟。

对心脏复极的影响

在最高建议剂量的5倍剂量下，Symproic不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

口服给药后，纳尔达定在禁食状态下会吸收一段时间，以达到约0.75小时的峰值浓度（T max ）。在评估的剂量范围内，最大血浆浓度（C max ）和血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）以剂量比例或几乎与剂量比例的方式增加。每天多次服用纳洛地汀后，积累量极小。

食物效应

高脂餐会降低纳洛酮的吸收率，但不会降低其吸收程度。 C max降低了约35％，达到C max的时间从禁食状态下的0.75小时延迟到进食状态下的2.5小时，而进食状态下的AUC没有有意义的变化[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

分配

纳尔丁定在人体内的血浆蛋白结合率为93％至94％。最终阶段的平均表观分布体积（Vz / F）为155L。

消除

纳尔达定的最终消除半衰期为11小时。

代谢

Naldemedine主要通过CYP3A代谢为nor-naldemedine，而UGT1A3的贡献很小，形成naldemedine 3-G。已经显示，去甲去甲地丁和去甲地丁3-G具有对阿片样物质受体的拮抗活性，其作用比去甲地丁小。

口服施用[ 14 C]标记的纳尔美定后，血浆中的主要代谢产物为去甲纳尔丁定，与纳尔替丁相比，相对暴露量约为9％至13％。 Naldemedine 3-G是血浆中的次要代谢物，相对于naldemedine的相对暴露量不到3％。

Naldemedine还可以在胃肠道中裂解形成苯甲idine和naldemedine羧酸。

排泄

口服[ 14 C]标记的奈德美丁后，尿液和粪便中排泄的放射性总量分别是纳尔德美定剂量的57％和35％。尿中未排泄的纳尔地丁的量约为给药剂量的16％至18％。苯甲idine是尿液和粪便中最主要的代谢产物，分别占纳德美定给药剂量的约32％和20％。尚未估计粪便中未改变药物的百分比。

在特定人群中使用

年龄：老年人口，性别，种族/民族

来自使用纳尔地丁进行临床研究的人群药代动力学分析未发现年龄，性别或种族对纳尔地丁的药代动力学具有临床意义的影响。

肾功能不全

在轻度（n = 8，估计肾小球滤过率[eGFR]为60至89 mL / min / 1.73 m 2 ），中度（n = 8）的受试者中研究了0.2 mg单次口服Symproic给药后纳尔地丁的药代动力学。 8，eGFR 30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）和严重（n = 6，eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）的肾功能不全，以及患有终末期肾脏疾病（ESRD）的受试者需要进行血液透析（n = 8），并与肾功能正常的健康受试者进行比较（n = 8，估计的肌酐清除率至少为90 mL / min）。所有组受试者之间的纳尔地丁的药代动力学相似。

在血液透析之前或之后进行Symproic给药后，需要进行血液透析的ESRD患者的血浆纳尔地丁浓度相似，这表明血液透析未从血液中去除纳尔地丁。

肝功能不全

在轻度（n = 8，Child-Pugh A级）或中度（n = 8，Child-Pugh B级）的肝功能不佳受试者中研究了肝功能不佳对0.2 mg单次口服Symproic药代动力学的影响。 ），并与肝功能正常的健康受试者（n = 8）进行比较。所有组受试者之间的纳尔地丁的药代动力学相似。

未评估严重肝功能不全（Child-Pugh C级）对纳洛地汀药代动力学的影响[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

药物相互作用研究

纳尔地丁对其他药物的影响

在临床相关浓度的体外研究中，纳洛地定不会抑制主要的CYP酶（包括CYP1A2和CYP3A4 / 5或CYP4A11和CYP4A11的CYP2A6和CYP2A11转运蛋白，而不是CYP4A11或CYP4A11 （包括OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，BCRP或P-gp）。 Naldemedine不会引起CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，UGT1A2，UGT1A6或UGT2B7同功酶的显着诱导。

其他药物对纳尔丁汀的影响

Naldemedine主要由CYP3A4酶代谢，UGT1A3的贡献很小。纳尔地丁是P-gp的底物。图1总结了共同使用的药物对纳德美定药代动力学的影响。

图1：共同给药的药物对纳尔地丁药代动力学的影响

Efavirenz（中度CYP3A诱导剂） ：使用基于生理学的药代动力学模型进行的模拟表明，efavirenz的同时使用会使纳洛汀的暴露降低43％。这种减少的暴露的临床后果尚不清楚。

没有针对Symproic与改变胃液pH值的药物（例如，抗酸剂，质子泵抑制剂）进行药物相互作用的研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在为期2年的致癌性研究中，以高达100 mg / kg /天的剂量向小鼠和大鼠口服纳洛地定后（与推荐剂量下人接触量（AUC）分别约17500和6300倍），没有与药物相关的肿瘤发现剂量）。

诱变

Naldemedine在体外细菌反向突变（Ames）分析，培养的中国仓鼠肺细胞的染色体畸变分析或大鼠骨髓细胞的体内微核分析中均无遗传毒性。

生育能力受损

在口服剂量高达1000 mg / kg / day（约等于推荐剂量的人体暴露量（AUC）的17,000倍）的雌性和雄性大鼠中，发现Naldemedine对生育能力或生殖能力没有影响。在雌性大鼠中，发现发情期延长为10 mg / kg /天（约为推荐人剂量下人暴露量（AUC）的179倍）。

临床研究

在两项重复，为期12周，随机，双盲，安慰剂对照试验（研究1和研究2）中评估了Symproic，该试验在OIC和慢性非癌性疼痛患者中使用不含泻药的Symproic。

在入组前至少4周接受稳定的阿片类吗啡当量当量每日剂量至少30 mg的患者和自我报告的OIC有资格参加临床试验。

有胃肠道重大结构异常证据的患者未纳入这些试验。

在研究1和2中，患者必须要么不使用泻药，要么在筛选时不愿意使用泻药，并且在筛选和治疗期间仅使用提供的抢救性泻药。

在研究1和研究2中，OIC在为期两周的运行中得到确认，并且被定义为连续14天不超过4次自发排便（SBM），一周内少于3次SBM，至少25％与以下一种或多种情况相关的SBM：（1）拉伸； （2）大便硬或块状； （3）疏散不充分的感觉； （4）有肛门直肠阻塞/阻塞的感觉。

SBM的定义为在过去24小时内未服用泻药的排便（BM）。在2周筛查之前和期间连续7天没有BM的患者或从未服用过泻药的患者被排除在外。

在筛查和治疗期间，如果患者在72小时内没有BM，并且允许一次性使用灌肠剂，则比沙可啶用作急泻药，如果在服用比沙可啶24小时后仍没有BM，则允许使用比沙可啶一次灌肠。

研究1中的547例患者和研究2中的553例患者按1：1比例随机分配，每天接受一次Symproic 0.2 mg或安慰剂治疗12周。研究药物的使用与饮食无关。

研究1和2中受试者的平均年龄为54岁；妇女占59％； 80％是白色。研究1和研究2中最常见的疼痛类型是背部或颈部疼痛（61％）。研究1和研究2的SBM平均基线数分别为每周1.3和1.2。

在入组前，患者使用他们目前使用的阿片类药物的平均持续时间约为5年。使用了多种类型的阿片类药物。研究1和研究2的平均阿片类药物吗啡等效基线日剂量分别为每天132 mg和121 mg。

使用响应者分析在研究1和2中评估了Symproic的疗效。在研究1和2中，至少有12周中的9周和最近4周中的3周中，每周至少有3个SBM且每周至少有1个SBM且从基线至少有1个SBM的基线变化。

表1中显示了研究1和2中的响应率。

在研究1和2中，Symproic与安慰剂组相比，从基线到12周治疗期的最后2周，每周SBM频率的平均增加是3.1，而安慰剂是2.0（差异1.0，95％CI 0.6，1.5）， Symproic分别为3.3和3.3，安慰剂为2.1（差异为1.2，95％CI为0.8，1.7）。

在治疗期的第1周，Symproic的SBM频率较基线每周平均增加，在研究1中为3.3，而安慰剂为1.3（差异2.0，95％CI 1.5，2.5），Symproic则为3.7，与之相比为1.6。研究2中的安慰剂（差异2.1，95％CI 1.5，2.6）。

在研究1中，从基线到12周治疗期的最后2周，每周完全SBM（CSBM）的频率平均增加，Symproic为2.3，安慰剂为1.5（差异0.8、95％CI 0.4、1.2）在研究2中，Symproic为2.6，安慰剂为1.6（差异1.1，95％CI 0.6，1.5）。CSBM被定义为一种SBM，与完全疏散感相关。

在研究1中，从基线到治疗期的最后两周，每周不紧张的SBM频率变化为1.3，安慰剂为0.7（安慰剂对比为0.6，95％CI 0.2，0.9），Symproic与安慰剂为1.8。研究2中安慰剂的1.1（差异0.7，95％CI 0.3，1.2）。

供应/存储和处理方式

Symproic提供为0.2毫克的naldemedine片，如下所示：

• 瓶30片-NDC 59385-041-30

将Symproic储存在20°C至25°C（68°F至77°F）的耐光容器中；在15°C至30°C（59°F至86°F）之间允许的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

行政

如果也停止使用阿片类止痛药治疗，建议患者停用Symproic。

胃肠道穿孔

如果患者出现异常严重，持续或恶化的腹痛，建议他们停止Symproic并立即就医[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

阿片类药物戒断

告知患者服用Symproic时可能出现与阿片类药物停药相一致的症状，如果出现这些症状，请联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

怀孕

建议有怀孕或打算怀孕的有生殖能力的女性，由于血脑屏障尚未发育，在怀孕期间使用Symproic可能会导致胎儿阿片样物质戒断[见特定人群的使用（8.1） ] 。

哺乳期

告知女性，不建议在Symproic治疗期间以及最终剂量后的3天内进行母乳喂养[参见在特定人群中使用（8.2） ] 。

Symproic是Shionogi＆Co.，Ltd.的注册商标。
生产厂商：BioDelivery Sciences International，Inc.，罗利，NC 27612
SYM-001-PI-MAY2020

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 0.2 mg Tablet Bottle Label - 90 Tablets

NDC 59385-041-90
Rx ONLY
90 Tablets

Symproic ®
(naldemedine) tablets
0.2毫克

Dispense the enclosed Medication Guide
to each patient.

biodelivery
SCIENCES
© 2019 BioDelivery Sciences International, Inc.
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Each tablet contains 0.2 mg of naldemedine
(equivalent to 0.26 mg of naldemedine tosylate).
Usual adult dosage: See package insert.

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Symproic ®
(naldemedine) tablets
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请将本品放在儿童不能接触的地方。
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每天一次

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0.26 mg of naldemedine tosylate).

Please see the included
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