Movantik的适应症和用法

Movantik®的适应症为治疗成人慢性非癌性疼痛，包括患者与之前的癌症或其治疗谁不需要频繁（例如，每周）阿片类药物的剂量升级慢性疼痛的治疗阿片类物质引起的便秘（OIC） 。

Movantik剂量和给药

管理说明

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在开始使用Movantik之前，请停止所有维持泻药治疗。如果三天后对Movantik的反应欠佳，可以使用泻药。

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不需要在开始使用Movantik之前更改镇痛剂的给药方案。

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接受阿片类药物少于4周的患者可能对Movantik的反应较弱[参见临床研究（14） ] 。

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在一天的第一餐之前至少1小时或餐后2小时，空腹服用Movantik。

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对于无法完全吞服Movantik片剂的患者，可以将其压成粉末，与4盎司（120 mL）的水混合，然后立即饮用。应在玻璃杯中装满4盎司（120 mL）的水，搅拌，然后将内含物喝掉。

•

Movantik也可以通过鼻胃管（NG）进行管理，如下所示：

1。

使用60 mL注射器用1盎司（30 mL）的水冲洗NG管。

2。

将片剂压碎成容器中的粉末，并与约2盎司（60 mL）的水混合。

3。

使用60 mL注射器吸取混合物，并通过NG管管理注射器内含物。

4。

在用于准备Movantik剂量的同一容器中添加约2盎司（60 mL）的水。

5，

使用相同的60毫升注射器抽取水，并用所有水冲洗NG管并将剩余的药物从NG管冲洗到胃中。

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在用Movantik治疗期间，避免食用葡萄柚或葡萄柚汁。

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如果还停止使用阿片类止痛药的治疗，请停用Movantik。

成人剂量

推荐的Movantik剂量为每天25毫克，每天一次。如果患者不能耐受Movantik，则每天减少一次剂量至12.5 mg [请参见临床药理学（12.2） ] 。

成人肾功能不全患者的剂量

肌酐清除率（CLcr）<60 mL / min（即中度，重度或终末期肾功能不全的患者）的起始剂量为每天一次12.5 mg。如果该剂量耐受良好，但OIC症状持续存在，则考虑到某些肾功能不全患者的暴露量可能显着增加以及较高暴露量引起不良反应的风险增加，可以将该剂量增加至每天一次25 mg 。 [特定人群（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

药物相互作用引起的剂量建议

避免将Movantik与中度CYP3A4抑制剂药物（如地尔硫卓，红霉素，维拉帕米）同时使用。如果无法避免同时使用，则将Movantik的剂量减少至每天一次12.5 mg，并监测不良反应[请参阅药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

Movantik（纳洛昔洛）有两种优势：

•

片剂：淡紫色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧分别贴有“ nGL”和另一侧分别“ 12.5”和12.5 mg。

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片剂：25毫克，淡紫色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧带有“ nGL”，另一侧带有“ 25”。

禁忌症

Movantik禁忌于：

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已知或疑似胃肠道阻塞的患者，以及由于可能发生胃肠道穿孔而导致复发性阻塞的风险增加的患者[见警告和注意事项（5.3） ] 。

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患者伴随使用强CYP3A4抑制剂（例如，克拉霉素，酮康唑），因为这些药物可以显著增加暴露于naloxegol其可以沉淀阿片样物质戒断症状，如多汗，寒战，腹泻，腹痛，焦虑，烦躁，打呵欠[参见药物相互作用（ 7.1）和临床药理学（12.3） ]。

•

对Movantik或其任何赋形剂有严重或严重过敏反应的患者

[参见不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

阿片类药物戒断

Movantik治疗的患者出现了与阿片类药物戒断相一致的症状，包括多汗症，发冷，腹泻，腹痛，焦虑，易怒和打哈欠[见不良反应（6.1 ）] 。此外，在临床试验中观察到接受美沙酮治疗疼痛症状的患者发生胃肠道不良反应的频率高于接受其他阿片类药物的患者[见不良反应（6.1） ] 。血脑屏障破坏的患者可能面临阿片类药物戒断或镇痛减少的风险增加。在此类患者中使用Movantik时，请考虑整体风险收益。监测此类患者的阿片类药物戒断症状。

严重腹痛和/或腹泻

已经报道了严重的腹痛和/或腹泻的报告，其中一些导致住院治疗。据报道，服用25毫克剂量的患者大多数出现严重的腹痛。症状通常在Movantik发作后的几天内发生。使用Movantik监测患者的腹痛和/或腹泻的发展，如果出现严重症状，应停止治疗。如果合适的话，可以考虑以每天一次的12.5 mg重新启动Movantik。

胃肠道穿孔

据报道，使用包括Movantik在内的外周作用类阿片拮抗剂可导致胃肠道穿孔。当Movantik用于有胃肠道穿孔风险的患者中时，报道了胃肠道穿孔的上市后病例，包括致命病例（例如，浸润性胃肠道恶性肿瘤，近期胃肠道手术，包括憩室炎，缺血性结肠炎的憩室病或贝伐单抗同时治疗） 。 Movantik是已知或怀疑胃肠道梗阻患者或有复发性梗阻风险的患者的禁忌症[见禁忌症（4） ]。在患有这些状况或其他状况可能会导致胃肠道壁完整性受损（例如克罗恩氏病）的患者中使用Movantik时，应考虑整体风险-收益状况。监测严重，持续或恶化的腹痛的发展；在出现这种症状的患者中停用Movantik。

不良反应

标签其他地方描述的严重和重要的不良反应包括：

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阿片类药物戒断[见警告和注意事项（5.1） ]

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严重的腹痛和/或腹泻[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

•

胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了1497例临床试验中的Movantik暴露量，包括537例暴露时间超过六个月的患者和320例暴露时间为12个月的患者。

表1中所述的安全性数据来自两项针对OIC和非癌性疼痛患者的双盲，安慰剂对照试验（研究1和2） [参见临床研究（14） ] 。研究3（n = 302）是一项安全性扩展研究，允许研究1中的患者继续进行相同的盲法治疗，持续12周。研究3中患者的安全性数据与表1中所列的相似。

研究4（n = 844）是一项3阶段，为期52周，多中心，开放标签，随机，平行分组的纳洛西酚与OIC常规治疗的安全性和耐受性研究（由研究者确定，但不包括外周阿片类拮抗剂）与非癌症相关的疼痛患者。参与研究4的人口与其他研究相似。符合条件的患者以2：1的比例随机分配，以接受纳洛西酚25 mg每天一次或OIC常规治疗。在常规护理组中，最常用的泻药是直肠兴奋剂（例如比沙可啶），口服兴奋剂（例如番泻叶）和口服渗透剂（例如聚乙二醇，镁）。研究4中患者的安全性数据与表1中所列的相似。

表1列出了合并研究1和2中≥3％接受Movantik 12.5 mg或25 mg且发生率高于安慰剂的患者的不良反应。

阿片类药物戒断

可能的阿片类药物停药定义为在同一天发生的至少三种可能与阿片类药物停药有关的不良反应，但并非全部与胃肠道系统有关，发生在少于1％（1/444）的安慰剂受试者中，占1％（ 5/441）在研究1和研究2中接受Movantik 12.5毫克，而接受Movantik 25毫克的患者中有3％（14/446）接受阿片类药物维持治疗。症状包括但不限于多汗，发冷，腹泻，腹痛，焦虑，烦躁和打哈欠。在研究1和2中观察到接受美沙酮治疗疼痛的患者发生胃肠道不良反应的频率高于接受其他阿片类药物的患者[12.5％分别为39％（7/18）和26％（110/423）]。毫克组; 75％（24/32）比25 mg组的34％（142/414）]。

上市后经验

在Movantik的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应：血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

胃肠道疾病：胃肠道穿孔[见警告和注意事项（5.3） ] 。

药物相互作用

其他药物对Movantik的影响

表2显示了其他药物对Movantik的影响。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Movantik的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果风险。 Movantik可能会使孕妇和胎儿中的阿片类药物戒断（请参阅临床注意事项） 。

在动物发育研究中，在器官形成期间，以最大推荐人剂量的人AUC（血浆浓度-时间曲线下的面积）的1452倍剂量给怀孕的大鼠施用纳洛昔酚后，未观察到对纳洛酮的胚胎胎儿发育的影响剂量。在器官形成期间，在怀孕的兔子中服用纳洛杉醇后，未观察到对胚胎-胎儿发育的影响，在最大推荐人用剂量下，纳洛杉醇的剂量高达人AUC的409倍。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
孕妇和胎儿/新生儿不良反应
Movantik的使用可能与孕妇和胎儿的阿片类药物戒断有关。

数据

动物资料

在大鼠中口服给药高达750 mg / kg /天的纳洛西酚（在最大推荐人剂量下为人AUC的1452倍）和在兔中口服给药450毫克/ kg /天的纳洛昔醇（在人的最大推荐剂量下为人AUC的409倍）在器官发生期间，对胚胎-胎儿发育没有不利影响。在大鼠通过泌乳发生器官期间，口服高达500 mg / kg / day（基于人体表面积的最大推荐人剂量的195倍），对分娩或后代没有不利影响。

哺乳期

没有关于母乳中纳洛昔酚的存在，对哺乳期婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。 Naloxegol存在于大鼠乳汁中（参见数据）。由于可能产生不良反应，包括在母乳喂养的婴儿中停用阿片类药物，因此建议女性在使用Movantik治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠口服纳洛西考后，牛奶中纳洛西考的浓度比母体血浆纳洛西考的浓度高约3至4倍。在幼犬的血浆中检测到纳洛昔酚。

儿科用

Movantik的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老人用

Movantik的临床研究对象总数中，有11％为65岁及以上，而2％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

与年轻受试者相比，老年健康的日本受试者的Movantik暴露量更高[请参见临床药理学（12.3） ] 。老年患者无需调整剂量。

肾功能不全

肌酐清除率（CLcr）值小于60 mL / min的某些受试者（即中度，重度或终末期肾脏疾病）显示出与正常肾功能的受试者相比，纳洛西酚的全身暴露量显着更高。这些高暴露的原因尚不清楚。但是，由于全身性暴露会增加不良反应的风险，因此建议每天降低一次起始剂量12.5 mg。轻度肾功能不全患者无需调整剂量[见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

尚未评估严重肝功能不全（Child-Pugh C类）对纳洛昔酚药代动力学的影响。避免在严重肝功能不全的患者中使用Movantik，因为尚未确定这些患者的剂量。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

在对OIC患者的临床研究中，在4周内每天服用50 mg（建议剂量的两倍）与胃肠道不良反应（如腹痛，腹泻和恶心）的发生率增加相关。这些不良反应经常在给药后1-2天内发生。

没有已知的解毒药纳洛酮。在肾衰竭患者的临床研究中，透析被认为是无效的消除手段。

如果接受阿片类药物治疗的患者服用了过量的纳洛西尔，则应严密监测患者的阿片类药物戒断症状的潜在证据，例如畏寒，鼻漏，发汗或中枢镇痛作用逆转。根据阿片类药物戒断症状的程度（包括血压和心率的变化）以及是否需要镇痛来进行基础治疗。

Movantik说明

阿片类药物拮抗剂Movantik（纳洛昔醇）含有草酸纳洛昔醇作为有效成分。 （纳洛西考是纳洛酮的PEG化衍生物。）

草酸纳洛昔醇的化学名称为：（5α，6α）-17-烯丙基-6-（2,5,8,11,14,17,20-七氧杂多聚糖22-基氧基）-4,5-环氧吗啡喃-3 14-二醇草酸酯。结构式为：

草酸纳洛昔醇的经验公式为C 34 H 53 NO 11 .C 2 H 2 O 4 ，分子量为742。

草酸纳洛杉醇为白色至类白色粉末，在生理pH范围内具有高水溶性。

口服的Movantik（纳洛昔醇）片剂分别含有14.2 mg和28.5 mg纳洛昔醇草酸酯，相当于12.5 mg和25 mg纳洛昔醇。

片剂核心中的赋形剂为：甘露醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和没食子酸丙酯。

片剂包衣中的赋形剂有：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红和氧化铁黑。

Movantik-临床药理学

作用机理

Naloxegol是在阿片类药物受体上的阿片类药物结合的拮抗剂。当以推荐的剂量水平给药时，纳洛西酚在组织（例如胃肠道）中充当外周作用的阿片类药物受体拮抗剂，从而降低了阿片类药物的便秘作用。

Naloxegol是纳洛酮的PEG化衍生物，是P-糖蛋白转运蛋白（P-gp）的底物。而且，与纳洛酮相比，纳洛西酚中PEG部分的存在降低了其被动渗透性。由于与P-gp底物性质有关的纳洛西尔穿过血脑屏障的通透性降低和流出增加，在推荐剂量水平上，纳洛西尔的CNS渗透率可忽略不计，从而限制了对中枢阿片类镇痛作用的干扰。

药效学

阿片类药物的使用会导致胃肠蠕动和运输减慢。纳洛昔酚对胃肠道阿片受体的拮抗作用抑制了阿片类药物引起的胃肠道传递时间的延迟。

对心脏复极的影响

在以莫西沙星为阳性对照的随机，双盲，4交叉交叉QTc延长研究中，单剂量25 mg治疗剂量或150 mg剂量（最大推荐剂量的6倍）的纳洛西酚没有与安慰剂相比对QTc间隔有影响。安慰剂和纳洛西酚25或150 mg之间的心率，RR，PR和QRS ECG间隔的变化相似。

暴露反应分析

不良事件的暴露-反应分析表明，在每天一次12.5 mg至25 mg的剂量范围内，纳洛西酚的暴露量增加时，出现腹痛的可能性会增加。在临床试验中使用反应定义对疗效进行的暴露-反应分析[见临床研究（14） ]表明，在该剂量范围内反应相似。

药代动力学

吸收性

口服后，Movantik被吸收，并在不到2小时的时间内达到峰值浓度（C max ）。在大多数受试者中，纳洛酮的第二次血浆浓度峰值在第一个峰值后约0.4至3小时观察到。在评估的剂量范围内，血浆峰值浓度和血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积呈剂量比例或几乎与剂量成比例的方式增加。每天多次服用纳洛西酚后，累积量极小。

口服或通过鼻胃管混入水中的压碎片剂Movantik可提供与整个片剂相当的全身纳洛西酚浓度，t max的中位数为0.75和1.5小时（范围为0.25至5小时）分别为口服压片和经鼻胃管（NG）给药的压片[参见剂量和用法（2.2） ] 。

食物影响

高脂餐增加了纳洛西酚吸收的程度和速率。 C max和AUC分别增加了约30％和45％。在临床试验中，纳洛西尔在早晨第一顿饭前约1小时空腹服用。

分配

健康志愿者在末期阶段的平均表观分布体积（Vz / F）在968 L到2140 L之间，适用于各剂量组和研究。纳洛酮的血浆蛋白结合率很低（〜4.2％）。

代谢

Naloxegol主要通过CYP3A酶系统代谢。在一项针对人体的质量平衡研究中，血浆，尿液和粪便中总共鉴定出6种代谢物。这些代谢物是通过PEG链的N-脱烷基，O-脱甲基，氧化和部分损失形成的。人类新陈代谢数据表明不存在主要代谢产物。尚未确定阿片受体的代谢物活性。

排泄

口服放射性标记的纳洛西酚后，粪便和尿液中分别回收了总剂量的68％和16％。尿中排泄的母体纳洛西酚占总给药剂量的不到6％。粪便中约有16％的放射性是未改变的纳洛西酚，而其余的归因于代谢产物。因此，肾脏排泄是纳洛酮的次要清除途径。在临床药理学研究中，纳洛杉醇在治疗剂量下的半衰期为6至11小时。

特定人群

肾功能不全：

在分类为中度（n = 8），严重（n = 4）或终末期肾脏疾病的肾功能不全（RI）的受试者中研究了肾功能不佳对25 mg单口服Movantik药代动力学的影响（ ESRD）尚未接受透析（n = 4），并与健康受试者进行比较（n = 6）。大多数肾功能不全（RI）受试者（中度RI占8名患者中的6名，重度RI占4名患者中的3名，ESRD占4名患者中的3名）的血浆纳洛酮醇药代动力学与健康受试者相当。与对照组相比，其余患有肾功能损害的个体表现出更高的纳洛西酚暴露水平（最高10倍）。这些高暴露的原因尚不清楚。

该研究还包括8例接受血液透析的ESRD患者。在Movantik给药前或给药后，这些受试者中的纳洛西尔血浆浓度与肾功能正常的健康志愿者相似。

血液透析[参见剂量和用法（2.3） ，在特定人群中使用（8.6）和过量（10） ] 。

肝功能不全：

与肝功能正常的受试者（n = 8）相比，轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级； n = 8，每组）的患者，纳洛杉醇的AUC略有下降，仅给药25次。毫克Movantik口服剂量。尚未评估严重肝功能不全（Child-Pugh C级）对纳洛昔酚药代动力学的影响[请参见在特定人群中的使用（8.7） ] 。

年龄：

在每日多次服用纳洛酮的日本健康老人（n = 6）中观察到的平均C max ， ss和AUCτ ，ss值分别比年轻健康受试者（n = 6）中获得的平均值大45％和54％。 25毫克）。

性别：

纳洛西考的药代动力学没有性别影响。

种族：

与高加索人比较时，黑人的纳洛杉醇AUC降低约20％，黑人和亚洲人的C max分别降低约10％和30％。

药物相互作用研究

Movantik对其他药物的影响

在临床相关浓度的体外研究中，纳洛西酚未显示对CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4或CYP2C19的活性有明显的抑制作用，也未对CYP1A2，CYP2B4或CYP2A6的活性有明显的诱导作用。因此，预计Movantik不会改变被这些酶代谢的并用药物的代谢清除率。 Naloxegol不是P-gp，BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1和OATP1B3的重要抑制剂。

在接受5 mg / 70 kg静脉注射吗啡的健康受试者中，每剂量组同时给予单剂量的Movantik，剂量从8 mg至1000 mg，同时给予5至6名受试者。随着Movantik剂量的增加，与单独使用吗啡相比，吗啡暴露没有增加或减少的趋势。对汇总数据的分析表明，Movantik对吗啡及其主要循环代谢物的全身暴露没有有意义的影响。

其他药物对Movantik的影响

Naloxegol主要通过CYP3A酶代谢，是P-gp转运蛋白的底物。在图1中总结了共同给药的药物对纳洛西酚的药代动力学的影响[参见药物相互作用（7.1） ] 。

研究了在多次给药后和每天服用400 mg酮康唑，每天口服600 mg利福平和每天口服240 mg地尔硫卓（作为缓释制剂）对25 mg Movantik药代动力学的影响。犯罪者药物处于稳定状态。研究了单次给药肇事者药物后，口服600 mg奎尼丁和静脉内吗啡（5 mg / 70 kg）对25 mg Movantik药代动力学的影响。

图1：共同给药药物对纳洛西尔药代动力学的影响

*奎尼丁由于其对P-gp转运蛋白的作用而使纳洛昔醇C max增加2.5倍； AUC增加了1.4倍；无需调整剂量。

没有针对Movantik与改变胃pH值的药物（例如，抗酸剂，质子泵抑制剂）进行药物相互作用的研究。

使用基于生理学的药代动力学模型进行的模拟表明，单次口服25 mg剂量的Movantik与中度CYP3A诱导剂依非韦伦（每天400 mg）共同给药后纳洛昔洛的暴露与单独服用12.5 mg Movantik后的暴露相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在对CD-1小鼠进行的104周致癌性研究中，纳洛舒尔在口服剂量高达100 mg / kg / day的雄性和160 mg / kg / day的雌性中没有致癌性（最大AUC的43和27倍）建议分别对雄性和雌性小鼠使用人剂量）。在Sprague-Dawley大鼠的致癌性研究中，以40、120和400 mg / kg /天的剂量口服纳洛舒尔至少93周。纳洛西酚不会引起雌性大鼠肿瘤的增加。在雄性大鼠中，以400 mg / kg /天的剂量观察到睾丸间质（Leydig）细胞腺瘤增加（在最大推荐人剂量下，是人AUC的818倍）。雄性大鼠的未观察到的增加肿瘤发生的作用水平为120 mg / kg /天，雌性大鼠为400 mg / kg /天（分别为雄性和雌性大鼠最大推荐人剂量的人AUC的246和1030倍） 。大鼠的Leydig细胞肿瘤被认为与人类不太相关。

诱变

在体外细菌反向突变（Ames）试验，小鼠淋巴瘤TK +/-突变试验或体内小鼠微核试验中，纳洛西酚没有遗传毒性。

生育能力受损

在最高1000 mg / kg / day的口服剂量（大于最大推荐人剂量的人AUC的1000倍）时，发现纳洛西酚对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖性能没有影响。

临床研究

在两项阿片类药物引起的便秘（OIC）和非癌相关性疼痛的患者中，通过两项重复，随机，双盲安慰剂对照试验（研究1和研究2）评估了Movantik的安全性和有效性。

在入组前至少四周接受每日30 mg至1,000 mg阿片类吗啡当量等效剂量和自我报告OIC的患者有资格参加。 OIC在为期两周的磨合期得到确认，被定义为平均每周<3次自发排便（SBM），其中至少25％的SBM与以下一种或多种情况相关：（1）劳损，（2）大便硬或块状； （3）疏散感不充分。 SBM的定义为在过去24小时内未服用泻药的排便（BM）。排除了两周磨合期的BMs为0的患者或两周磨合期的SBMs分布不均匀的患者（一周内0个SBM，另一周≥4个SBM）。在整个研究中（包括为期两周的磨合期），患者均禁止使用比沙可啶舒缓性泻药以外的泻药（如果72小时未使用BM）和一次使用灌肠（如果在3个月后使用）剂量的比沙可啶，他们仍然没有BM）。

怀疑对血脑屏障具有重要临床意义的患者未纳入这些研究。

研究1中的652位患者和研究2中的700位患者以1：1：1的比例随机分配，每天接受一次12.5 mg或25 mg的Movantik或安慰剂，持续12周。

在两项研究中，受试者的平均年龄分别为52岁，65岁或以上的年龄分别为10％和13％，女性为61％和63％，白人为78％和80％为白人。 。

背痛是最常见的疼痛原因（分别为56％和57％）；研究1和2分别是关节炎（10％和10％）和关节痛（3％和5％）的其他突出原因。在入组前，患者平均使用目前的阿片类药物长达3.6年和3.7年。参与研究1和2的患者正在服用各种阿片类药物。阿片吗啡当量的平均基线当量每日剂量为140 mg和136 mg。

在研究1和研究2中，有71％的患者报告在入组前两周内至少使用一种或多种泻药。

主要终点定义为：每周≥3 SBM，并且在12个研究周中至少有9周和最近4周中有3周与基线相比≥1 SBM每周发生变化。

在研究1和研究2中，主要终点是25 mg Movantik治疗组与安慰剂之间的统计学差异（见表3）。在研究1中观察到12.5 mg治疗组与安慰剂的统计学意义，但在研究2中未观察到（见表3）。

研究1和研究2中的一个次要终点是通便性使用者出现OIC症状时的反应。在这两项研究中，该亚组分别占总患者的55％和53％。 These patients (identified using an investigator-administered questionnaire), prior to enrollment, had reported using laxative(s) at least 4 out of the past 14 days with at least one of the following OIC symptoms of moderate, severe, or very severe intensity: incomplete bowel movements, hard stool, straining, or sensation of needing to pass a bowel movement but unable to do so. In this subgroup, in Studies 1 and 2, 42% and 50% reported using laxatives on a daily basis. The most frequently reported laxatives used on a daily basis were stool softeners (18% and 24%), stimulants (16% and 18%), and polyethylene glycol (6% and 5%). Use of two laxative classes was reported in 31% and 27% anytime during the 14 days prior to enrollment. The most commonly reported combination was stimulants and stool softeners (10% and 8%). In Study 1, a statistically significantly higher percentage of patients in this subgroup responded with Movantik 12.5 mg compared to placebo (43% vs. 29%; p=0.03) and with Movantik 25 mg compared to placebo (49% vs. 29%; p=0.002). In Study 2, a statistically significantly higher percentage of patients in this subgroup responded with Movantik 25 mg compared to placebo (47% vs. 31%; p=0.01). This secondary endpoint was not tested for Movantik 12.5 mg versus placebo in Study 2 because the primary endpoint was not statistically significant.

Another secondary endpoint was time to first post-dose SBM. The time to first post-dose SBM was significantly shorter with Movantik 25 mg compared to placebo in both Study 1 (p <0.001) and Study 2 (p <0.001), and for Movantik 12.5 mg as compared to placebo in Study 1 (p <0.001). For Study 1, the median times to first post-dose SBM were 6, 20, and 36 hours with Movantik 25 mg, Movantik 12.5 mg, and placebo, respectively. For Study 2, the median times to first post-dose SBM were 12 and 37 hours with Movantik 25 mg and placebo, respectively. These analyses do not include the results for Movantik 12.5 mg versus placebo in Study 2 because the primary endpoint was not statistically significant. In the two studies, 61-70% and 58% of patients receiving Movantik 25 mg and Movantik 12.5 mg, respectively, had an SBM within 24 hours of the first dose.

A third secondary endpoint was an evaluation of change from baseline between the treatment groups for mean number of days per week with at least 1 SBM but no more than 3 SBMs. There was a significant difference in number of days per week with 1 to 3 SBMs per day on average over 12 weeks between Movantik 25 mg (Study 1 and Study 2) and Movantik 12.5 mg (Study 1) and placebo.

供应/存储和处理方式

Movantik (naloxegol) tablets are supplied as:

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NDC 0310-1969-30: 12.5 mg, bottle of 30 tablets

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NDC 0310-1969-90: 12.5 mg, bottle of 90 tablets

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NDC 0310-1969-39: 12.5 mg, unit dose blister carton of 100 tablets (for HUD only)

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NDC 0310-1970-30: 25 mg, bottle of 30 tablets

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NDC 0310-1970-90: 25 mg, bottle of 90 tablets

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NDC 0310-1970-39: 25 mg, unit dose blister carton of 100 tablets (for HUD only)

存储

Store Movantik at 20-25°C (68-77°F). Excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Administration

Advise patients to:

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Discontinue all maintenance laxative therapy prior to initiation of Movantik. Laxative(s) can be used as needed if there is a suboptimal response to Movantik after three days.

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Take Movantik on an empty stomach at least 1 hour prior to the first meal of the day or 2 hours after the meal.

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Discontinue Movantik if treatment with the opioid pain medication is also discontinued.

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Avoid consumption of grapefruit or grapefruit juice during treatment with Movantik.

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Inform their healthcare provider if their opioid pain medication is discontinued.

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Inform their healthcare provider if they are unable to tolerate Movantik, so a dosage adjustment can be considered.

If patients are unable to swallow the Movantik tablet whole , the tablet can be crushed to a powder, mixed with water and administered orally or via a nasogastric (NG) tube, as described in the Medication Guide.

药物相互作用

Advise patients to tell their healthcare provider when they start or stop taking any concomitant medications. Strong CYP3A4 inhibitors (eg, clarithromycin, ketoconazole) are contraindicated with Movantik, and other CYP3A4 enzyme modulating drugs can alter Movantik exposure [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.1)] .

Opioid Withdrawal

Advise patients that clusters of symptoms consistent with opioid withdrawal may occur while taking Movantik, including sweating, chills, diarrhea, abdominal pain, anxiety, irritability, and yawning. Inform patients taking methadone as therapy for their pain condition that they may be more likely to have gastrointestinal adverse reactions such as abdominal pain and diarrhea that may be related to opioid withdrawal, than patients receiving other opioids [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Severe Abdominal Pain and/or Diarrhea

Advise patients that symptoms may occur after starting treatment. The patient should discontinue Movantik and contact their healthcare provider if they develop severe abdominal pain and/or diarrhea [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Gastrointestinal Perforation

Advise patients to discontinue Movantik and promptly seek medical attention if they develop unusually severe, persistent or worsening abdominal pain [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

怀孕

Advise females of reproductive potential, who become pregnant or are planning to become pregnant that the use of Movantik during pregnancy may precipitate opioid withdrawal in the pregnant women and the fetus [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

Lactation

Advise females that breastfeeding is not recommended during treatment with Movantik [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Movantik is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Distributed by: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

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MEDICATION GUIDE