Synjardy XR

Synjardy XR的适应症和用法

Synjardy XR是恩帕列净和盐酸二甲双胍的组合，在适当的情况下，适当使用恩帕列净和盐酸二甲双胍时，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

Empagliflozin可以降低2型糖尿病和已确定的心血管疾病的成年人心血管死亡的风险[参见临床研究（14.2） ] 。但是，尚未确定Synjardy XR在降低2型糖尿病和心血管疾病成人中心血管死亡风险的有效性。

使用限制

不建议将Synjardy XR用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病性酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

Synjardy XR剂量和管理

推荐剂量

• 对于先前未使用恩帕格列净治疗的体力消耗患者，应在开始Synjardy XR之前纠正此情况[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 根据患者当前的治疗方案，个性化Synjardy XR的起始剂量：

  –

  对于接受盐酸二甲双胍治疗的患者，应改用Synjardy XR，该药应包含相似的每日总剂量的盐酸二甲双胍和每日总剂量的依帕列净10 mg；

  –

  对于使用依帕格列净的患者，应改用含有相同每日总剂量依帕格列净和每日总剂量盐酸二甲双胍缓释剂1000 mg的Synjardy XR；

  –

  对于已经接受依格列净和盐酸二甲双胍治疗的患者，改用Synjardy XR，其中包含相同的每日总剂量的依帕格列净和相似的每日总剂量的盐酸二甲双胍。

• 根据有效性和耐受性调整剂量，但不要超过建议的每日最大剂量二甲双胍盐酸盐2000 mg和依帕格列净25 mg [参见剂量和用法（2.2） ]。
• 盐酸二甲双胍的剂量应逐渐增加，以减少由于盐酸二甲双胍引起的胃肠道副作用[见剂量形式和强度（3） ]。
• 每天一次口服Synjardy XR，早上用餐
• 吞咽Synjardy XR片整个。吞咽前请勿分裂，压碎，溶解或咀嚼。有报道称，对于其他含有盐酸二甲双胍缓释片的药片，粪便中不存在溶解不完全的药片。如果患者报告在粪便中发现有片剂，则医护人员应评估血糖控制的适当性。
• Synjardy XR 10 mg / 1000 mg和25 mg / 1000 mg片剂应每天服用一次。 Synjardy XR 5毫克/ 1000毫克和12.5毫克/ 1000毫克片剂应每天两次一起服用。

肾功能不全患者的推荐剂量

• 在开始Synjardy XR之前和之后定期评估肾功能。
• eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Synjardy XR [参见禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.1，5.4） ] 。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为45至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停用Synjardy XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Synjardy XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

Synjardy XR（恩格列净和盐酸二甲双胍缓释片）椭圆形薄膜衣片具有以下优势：

• 用黑色墨水在一侧上印有5 mg恩帕格列净/ 1000 mg盐酸二甲双胍橄榄绿色片剂，上面带有Boehringer Ingelheim公司徽标，顶行带有“ S5”，底行带有“ 1000 M”。
• 用黑色墨水在一侧上印有10毫克依帕格列净/ 1000毫克盐酸二甲双胍橙色药片，上面带有Boehringer Ingelheim公司徽标，顶行带有“ S10”，底行带有“ 1000 M”。
• 用黑色墨水在一侧上印有12.5毫克依帕格列净/ 1000毫克盐酸二甲双胍蓝色药片，上面带有Boehringer Ingelheim公司徽标，顶行带有“ S12”，底行带有“ 1000 M”。
• 25毫克依帕格列净/ 1000毫克盐酸二甲双胍浅绿色药片，用黑色墨水在一侧上印刷，上面带有Boehringer Ingelheim公司徽标，顶行“ S25”，底行“ 1000 M”。

禁忌症

Synjardy XR禁用于以下患者：

• 中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾脏疾病或透析[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.4）和在特定人群中使用（8.6） ]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病性酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[见警告和注意事项（5.1） ]。
• Synjardy XR中对依帕格列净，二甲双胍或任何赋形剂发生严重超敏反应的历史[请参阅警告和注意事项（5.9） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；然而，严重酸中毒时会出现体温过低，血压低和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用Synjardy XR。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Synjardy XR治疗患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL /分钟）。血液透析经常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用Synjardy XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.2） ，临床药理学（12.3） ] 。

• 启动Synjardy XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Synjardy XR [见禁忌症（4） ]。
• 在所有服用Synjardy XR的患者中至少每年获取一次eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用： Synjardy XR与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[请参阅药物相互作用（ 7.2） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在45至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止Synjardy XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Synjardy XR。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停用Synjardy XR。

缺氧状态：与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Synjardy XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用Synjardy XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，避免使用Synjardy XR。

低血压

依帕列净引起血管内体积收缩。服用依帕格列净后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能不全的患者，老年人，收缩压低的患者和利尿剂的患者中。启动Synjardy XR之前，请评估体积收缩情况，并根据指示纠正体积状态。在开始治疗后监测低血压的体征和症状，并在预期会发生体积收缩的临床情况中增加监测[见在特定人群中使用（8.5） ] 。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要对紧急情况进行紧急住院治疗的报道已在上市后监测中发现，接受钠共葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括依帕格列净）的1型和2型糖尿病患者。服用恩帕格列净的患者已报告致命的酮症酸中毒病例。 Synjardy XR不适用于1型糖尿病患者的治疗[请参阅适应症和用法（1） ] 。

表现为严重代谢性酸中毒的症状和体征的Synjardy XR治疗患者，无论是否出现血糖水平，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL也可能存在与Synjardy XR相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停止Synjardy XR的治疗，对患者进行评估，并迅速采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始Synjardy XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酗酒。

对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少3天暂时停用Synjardy XR [请参阅临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知有酮症酸中毒的其他临床情况（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）中暂时停用Synjardy XR。重新启动Synjardy XR之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Synjardy XR并在出现体征和症状时立即就医。

急性肾损伤和肾功能损害

依帕格列净引起血管内体积收缩[见警告和注意事项（5.2） ]，并可能引起肾功能损害[见不良反应（6.1） ] 。上市后有接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的患者的急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。一些报告涉及65岁以下的患者。

在开始Synjardy XR之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和合并用药（利尿剂，ACEI，ARB，NSAID）。考虑在任何减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Synjardy XR；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，请立即终止Synjardy XR并开始治疗。

依帕列净增加血清肌酐并降低eGFR。血容量不足的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Synjardy XR后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。在开始Synjardy XR之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者建议更频繁地监测肾功能。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Synjardy XR的使用[参见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染（包括尿道炎和肾盂肾炎）的上市报告，接受SGLT2抑制剂（包括依帕列净）的患者需要住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

恩格列净

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。当将依帕列净与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素组合使用时，发生低血糖症的风险会增加[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Synjardy XR组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

二甲双胍

在通常的使用情况下，仅接受二甲双胍的患者不会发生低血糖，但是当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来弥补时，或者与其他降糖药（例如SUs和胰岛素）同时使用时，可能发生低血糖）或乙醇。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。监测是否需要降低Synjardy XR的剂量，以最大程度地降低这些患者发生低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报道，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

用Synjardy XR治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Synjardy XR，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

依帕列净增加生殖器真菌感染的风险[见不良反应（6.1） ] 。有慢性或复发性生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染。进行适当的监控和处理。

过敏反应

上市后的报告显示，使用恩帕格列净（Synjardy XR的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应（例如，血管性水肿）。如果发生超敏反应，请终止Synjardy XR；按照护理标准及时治疗，并监测直至症状和体征消失。 Synjardy XR禁止用于先前对Empagliflozin或Synjardy XR中的任何赋形剂有严重超敏反应的患者[参见禁忌症（4）] 。

维生素B12含量

在二甲双胍的对照，为期29周的临床试验中，大约有7％的二甲双胍治疗患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。从B 12 -intrinsic因子复合物，例如减少，这可能是由于与乙12吸收的干扰，但是，很少有贫血或神经系统表现由于临床试验的持续时间短（<1岁）相关联。该风险可能与长期接受二甲双胍治疗的患者有关，据报道上市后不良血液学和神经系统反应。在维生素B 12级水平的下降似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用Synjardy XR的患者每年进行血液学参数测量，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以2至3年为间隔的常规血清维生素B 12测量可能会有用。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

依帕列净可能导致LDL-C升高。进行适当的监控和处理。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Synjardy XR降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3456例接受2型糖尿病治疗16至24周的患者中，评估了同时给予恩格列净（每日剂量10 mg和25 mg）和盐酸二甲双胍（平均每日剂量约1800 mg）的安全性。安慰剂：1271例患者每日服用恩帕格列净10毫克，1259例患者每日服用恩帕格列净25毫克。安慰剂，恩帕格列净10 mg和恩帕格列净25 mg的不良事件导致治疗中断在各治疗组中分别为3.0％，2.8％和2.9％。

Empagliflozin联合二甲双胍联合治疗

在每天一次给予二甲双胍10 mg和25 mg依帕列净的24周安慰剂对照试验中，无论研究者是否对因果关系进行评估，≥5％的患者均无不良反应的报道，并且比接受安慰剂的患者更常见。

Empagliflozin联合二甲双胍和磺酰脲类联合疗法

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，每天一次向二甲双胍和磺酰脲中添加10 mg和25 mg恩帕格列净的患者，无论研究者是否对因果关系进行了评估，均报告了≥5％的患者发生了不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见在表1中（另请参阅表4 ）。

恩格列净

表2中的数据来自四项24周的安慰剂对照试验和18周的基础胰岛素安慰剂对照试验。恩帕格列净在一项试验中被用作单一疗法，在四项试验中被用作附加疗法[参见临床研究（14） ] 。

这些数据反映了1976名患者暴露于依帕格列净的暴露时间，平均暴露时间约为23周。患者每天接受一次安慰剂（N = 995），依帕列净10 mg（N = 999）或依帕列净25 mg（N = 977）。人口的平均年龄为56岁，3％的年龄大于75岁。超过一半（55％）的人口为男性；白人占46％，亚裔占50％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，有57％的人口患有5年以上的糖尿病，平均血红蛋白A1c（HbA1c）为8％。基线时已建立的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病（7％），视网膜病（8％）或神经病（16％）。基线肾功能在91％的患者中正常或轻度受损，在9％的患者中为中度受损（平均eGFR 86.8 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表2显示了与依帕格列净使用相关的常见不良反应（低血糖症除外）。不良反应在基线时不存在，在依帕列净上比在安慰剂上更常见，并且发生在大于或等于2％的依帕列净10 mg或依帕列净25 mg治疗的患者中。

据报道，安慰剂，恩帕格列净10 mg和恩帕列净25 mg的干渴（包括多饮）分别为0％，1.7％和1.5％。

血容量不足

依帕格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积减少有关的不良反应。在五项安慰剂对照的临床试验中，与容量减少有关的不良反应（例如，血压（门诊）降低，血压收缩压降低，脱水，低血压，血容量不足，体位性低血压和晕厥）报告为0.3％，分别有0.5％和0.3％的患者接受安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg治疗。 Empagliflozin可能会增加有体积收缩风险的患者发生低血压的风险[参见警告和注意事项（5.2）和在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ]。

排尿增加

在五项安慰剂对照的临床试验中，依帕格列净上排尿增加的不良反应（例如，多尿，多尿症和夜尿症）发生率高于安慰剂（见表3 ）。具体而言，据报道夜尿症的发生率分别为安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg治疗的患者的0.4％，0.3％和0.8％。

急性肾功能损害

依帕列净治疗与血清肌酐升高和eGFR降低有关（见表3 ）。基线时患有中度肾功能不全的患者的平均变化较大[参见警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（ 8.5，8.6） ] 。

在一项长期的心血管结局试验中，观察到中断治疗后肾功能的急性损害得以逆转，这表明急性血流动力学改变在依帕格列净观察到的肾功能改变中起作用。

低血糖症

通过研究得出的低血糖发生率示于表4。当依帕列净与胰岛素或磺脲类药物合用时，低血糖发生率增加[见警告和注意事项（5.6） ] 。

生殖器真菌感染

在五项安慰剂对照的临床试验中，与安慰剂相比，使用依帕格列净治疗的患者生殖器真菌感染（例如阴道真菌感染，阴道感染，生殖器真菌，阴道念珠菌病和外阴炎）的发生率与安慰剂相比有所增加。分别有0.9％，4.1％和3.7％的患者随机接受安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg。由于生殖器感染而导致的研究中止发生在0％的安慰剂治疗患者和0.2％的Empagliflozin 10或25 mg治疗的患者中。

女性的生殖器霉菌感染发生率比男性高（见表2 ）。

与安慰剂（0％）相比，接受10mg依帕列净治疗（少于0.1％）和25mg依帕列净治疗（0.1％）的男性患者包茎发生率更高。

尿路感染

在五项安慰剂对照的临床试验中，与安慰剂相比，依帕列净治疗的患者尿路感染（例如，尿路感染，无症状菌尿和膀胱炎）的发生率增加（见表2 ）。有慢性或复发性尿路感染病史的患者更容易发生尿路感染。安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg因尿路感染引起的治疗中止率分别为0.1％，0.2％和0.1％。

女性患者尿路感染发生率更高。随机分配给安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg的女性患者的尿路感染发生率分别为16.6％，18.4％和17.0％。随机分配给安慰剂，恩帕格列净10 mg和恩帕格列净25 mg的男性患者的尿路感染发生率分别为3.2％，3.6％和4.1％ [请参阅警告和注意事项（5.5）和在特定人群中的使用（8.5） ] 。

二甲双胍

由于开始服用二甲双胍引起的最常见（> 5％）不良反应为腹泻，恶心/呕吐，肠胃气胀，腹部不适，消化不良，虚弱和头痛。

在一项为期24周的临床试验中，将缓释二甲双胍或安慰剂加入格列本脲治疗中，联合治疗组中最常见的不良反应（> 5％，大于安慰剂）为低血糖症（13.7％vs 4.9％），腹泻（12.5％比5.6％）和恶心（6.7％比4.2％）。

二甲双胍的长期治疗与维生素B 12吸收减少有关，维生素B 12吸收很少会导致临床上明显的维生素B 12缺乏症（例如，巨幼细胞性贫血） [参见警告和注意事项（5.10） ]。

实验室测试

恩格列净

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加：依帕列净治疗的患者中，剂量相关的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加。安慰剂，恩帕格列净10毫克和恩帕列净25毫克治疗的患者的LDL-C分别升高2.3％，4.6％和6.5％ [参见警告和注意事项（5.11） ] 。各治疗组的平均基线LDL-C水平范围为90.3至90.6 mg / dL。

血细胞比容的增加：在四项安慰剂对照研究中，安慰剂的中位血细胞比容降低了1.3％，依帕列净10 mg和经依帕列净25 mg治疗的患者，中位数血细胞比容升高了2.8％。在治疗结束时，最初在参考范围内的血细胞比容患者中有0.6％，2.7％和3.5％的患者的值分别高于安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg的参考范围上限。

二甲双胍

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，无临床表现。这样降低，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆[见警告和注意事项（ 5.10） ] 。

上市后经验

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

恩格列净

• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 皮肤反应（例如皮疹，荨麻疹）

盐酸二甲双胍

• 胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

依帕列净的药物相互作用

利尿剂

依帕格列净与利尿剂的共同给药导致尿量和排尿频率增加，这可能会增加容量减少的可能性[见警告和注意事项（5.2） ] 。

胰岛素或胰岛素促分泌素

依帕格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加发生低血糖的风险[见警告和注意事项（5.6） ]。

尿葡萄糖试验阳性

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。