Synribo的适应症和用法

Synribo用于治疗对两种或多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有耐药性和/或不耐受性的慢性或加速期慢性髓样白血病（CML）的成年患者。

Synribo剂量和给药

入职时间表

推荐的诱导开始时间表为：在28天的周期内，每28天连续约14天，以大约12小时的间隔每天两次皮下注射1.25 mg / m 2 。周期应每28天重复一次，直到患者达到血液学反应为止。

维护剂量

推荐的维护时间表为：在28天的周期内，每天28次，连续约7天，每天约12小时，以约12小时的间隔皮下注射1.25 mg / m 2 。只要患者从治疗中受益，就应继续治疗。

剂量调整和修改

血液毒性：

由于血液学毒性（例如嗜中性白血球减少症，血小板减少症），Synribo治疗周期可能会延迟和/或减少周期中的给药天数[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在诱导和初始维护周期内每周执行一次全血细胞计数（CBC）。在最初的维护周期后，每两周或根据临床指示监测CBC。如果患者在一个周期中经历了4级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数（ANC）小于0.5 x 10 9 / L）或3级血小板减少症（血小板计数小于50 x 10 9 / L），请延迟开始下一个周期，直到ANC大于或等于1.0 x 10 9 / L，血小板计数大于或等于50 x 10 9 / L。同样，对于下一个周期，将给药天数减少2天（例如减少到12或5天）。

非血液学毒性：

对症治疗其他有临床意义的非血液学毒性。中断和/或延迟Synribo直至毒性消失。

重组说明和处理注意事项

Synribo应该在医疗机构中准备，并且必须由医疗专业人员进行重组。

皮下注射前，用1 mL 0.9％氯化钠注射液USP重建Synribo。加入稀释剂后，轻轻旋转直至获得澄清溶液。冻干粉末应在不到一分钟的时间内完全溶解。所得溶液为澄清无色且含有3.5 mg / mL Synribo。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

Synribo不包含抗菌防腐剂。因此，必须注意确保注射溶液在制备过程中不被污染。

Synribo是一种细胞毒性药物。请遵循特殊的处理和处置程序1 。在操作和管理产品时，请戴好防护眼镜和手套。应使用正确的无菌技术。避免皮肤和眼睛接触。如果Synribo接触皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗受影响的区域。如果发生眼睛接触，请用水彻底冲洗眼睛。

制备注射器后的储存条件和储存时间

如果重新配制后未立即使用Synribo，请按照表1的指示遵循使用中的存储条件和使用前的允许存储时间。请勿在表1列出的存储条件和时间范围之外使用Synribo。

家庭管理注意事项

在决定允许Synribo由医疗保健专业人员以外的其他人给药之前，请确保患者是自我给药或护理人员给药的合适候选人。提供有关正确处理，存储条件，管理，处置和清理产品意外溢出物的培训。确保患者获得家庭管理所需的用品。这些至少应包括：

• 用带盖针头的注射器重建Synribo，用于皮下注射。针头应按患者特定剂量填充。
• 防护眼镜
• 手套
• 合适的生物危害容器
• 用于放置给药材料和意外泄漏的吸收垫
• 酒精棉签
• 纱布垫
• 冰袋或冷却器，用于运输重组的Synribo注射器

如果患者或护理人员由于任何原因无法接受培训，则对于此类患者，Synribo应该由医疗保健专业人员进行管理。

处置和意外泄漏程序

给药后，任何未使用的溶液应适当丢弃1 。指导患者计划进行以下家庭管理：不要盖上或夹住用过的针头，也不要将用过的针头，注射器，小瓶和其他用过的用品放在家庭垃圾箱或回收箱中。用过的针头，注射器，小瓶和其他用过的用品应放在适当的生物危害性容器中处理。

如果发生意外溢出，请继续使用防护眼镜和手套，用吸收垫擦拭溢出的液体，并用水和肥皂清洗该区域。然后，将护垫和手套放入生物危害容器中，并彻底洗手。将生物危害容器退回诊所或药房以进行最终处理。

剂型和优势

注射用Synribo含有3.5 mg奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯；在单剂量小瓶中制成无菌，无防腐剂的白色至灰白色冻干粉末。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

在Synribo的非对照试验中，患有慢性期和加速期CML的患者经历了NCI CTC（3.0版）3或4级血小板减少症（85％，88％），中性粒细胞减少症（81％，71％）和贫血（62％，80 ％）， 分别。安全人群中有3％的患者发生了与骨髓抑制相关的死亡（N = 163）。中性粒细胞减少症患者的感染风险增加，应经常进行监测，如果他们有感染或发烧症状，建议与医生联系。

如临床指示，在诱导和初始维持周期期间每周监测全血细胞计数，在以后的维持周期期间每两周监测一次。在临床试验中，骨髓抑制通常是可逆的，通常通过延迟下一周期和/或减少Synribo的治疗天数来治疗[见剂量和给药方法（ 2.3 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

流血的

Synribo会导致严重的血小板减少症，从而增加出血的风险。在CP和AP CML患者的临床试验中，观察到3级和4级血小板减少症的发生率很高（分别为85％和88％）。在安全人群中，接受Synribo治疗的患者中有2％因脑出血死亡。在同一人群中，有2％的患者发生了严重的非致命性胃肠道出血。大多数出血事件与严重的血小板减少症有关。

推荐将血小板计数作为CBC监测的一部分[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。当血小板计数低于50,000 / µL时，避免使用抗凝剂，阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAID），因为它们可能会增加出血的风险。

高血糖症

Synribo可以诱发葡萄糖耐受不良。安全人群中有11％的患者报告了3或4级高血糖。安全人群中有1名接受Synribo治疗的患者发生了高渗性非酮症性高血糖症。经常监测血糖水平，尤其是在患有糖尿病或有糖尿病危险因素的患者中。在建立良好的血糖控制之前，应避免在糖尿病控制不佳的患者中使用Synribo。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究发现的结果以及该药物的作用机理，对孕妇服用Synribo会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗期间使用有效的避孕方法与Synribo和最终剂量后6个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

建议具有生殖能力的女性伴侣在使用Synribo治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.3 ）”） 。

不良反应

以下临床上显着的不良反应已在临床试验中与Synribo相关联，并在标签的其他部分中进行了详细讨论。

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 出血[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Synribo的安全性数据来自3个临床试验，该试验共纳入163名患有TKI耐药和/或不耐受慢性期（N = 108）和加速期（N = 55）CML的成年患者。所有患者均接受初次诱导治疗，包括每天1.25次皮下注射，剂量为1.25 mg / m 2 ，连续28天，每28天（诱导周期），连续14天。然后，以相同的剂量和每天两次的时间表对有反应的患者进行治疗，每28天连续7天（维持周期）。

慢性期CML

108名慢性期CML患者的中位暴露时间为7.4个月（0到43个月）。暴露的中位总周期数为6（范围为1至41），试验期间传递的中位总剂量为131 mg / m 2 （范围为1.2至678）。在患有慢性CML的患者中，有87％的患者在第1周期接受了14天的治疗。到第2和第3周期，接受14天治疗的患者所占的百分比分别降至42％和16％。在接受至少2个疗程的91位患者中，有79位（87％）在试验期间至少延迟了1个疗程。当更多患者接受诱导周期时，周期2的中位天数最大（周期2）（17天）和周期3（25天）。

据报告99％的慢性期CML患者发生不良反应。共有18％的患者出现不良反应而导致停药。导致停药的最常见不良反应是全血细胞减少症，血小板减少症和丙氨酸转氨酶升高（各2％）。共有87％的患者报告了至少1种3级或4级治疗出现了不良反应（表2）。

在第一剂量和最后一次给药后30天之间的期间发生一个。

b包括输注相关反应，注射部位红斑，注射部位血肿，注射部位出血，注射部位超敏反应，注射部位硬结，注射部位发炎，注射部位刺激，注射部位肿块，注射部位水肿，注射部位瘙痒，注射部位皮疹，和注射部位反应。

c感染包括细菌，病毒，真菌和非特异性感染。

据报道有51％的患者出现严重的不良反应。据报道，至少有5％的患者出现了严重的不良反应，包括骨髓衰竭和血小板减少症（每例10％）和发热性中性粒细胞减少（6％）。据报道有8％的患者发生了严重的感染不良反应。

研究中有五名（5％）CP CML患者死亡。两名患者死于脑出血，一名死于多器官衰竭，一名死于疾病进展，另一名死于未知原因。

加速相CML

暴露的总中位周期为2个（范围为1至29），试验期间递送的中位总剂量为70 mg / m 2 。 55名CML加速期患者的中位暴露时间为1.9个月（范围为0到30个月）。在CML加速期患者中，有86％的患者在第1周期接受了14天的治疗。到第2和第3周期，接受14天治疗的患者百分比分别降至55％和44％。在接受至少2个疗程的治疗的40名患者中，有27名（68％）在试验期间至少延迟了1个疗程。周期延迟的中位数天数在周期3（31天）和周期8（36天）中最大。

据报道，对于100％的CML加速期患者，无论研究者的贡献如何，均出现不良反应。共有33％的患者出现不良反应而导致停药。导致戒断的最常见不良反应是白细胞增多症（6％）和血小板减少症（4％）。共有84％的患者报告至少有1种3级或4级治疗出现了不良反应（表3）。

在第一剂量和最后一次给药后30天之间的期间发生一个。

b包括输注相关反应，注射部位红斑，注射部位血肿，注射部位出血，注射部位超敏反应，注射部位硬结，注射部位发炎，注射部位刺激，注射部位肿块，注射部位水肿，注射部位瘙痒，注射部位皮疹，和注射部位反应。

c感染包括细菌，病毒，真菌和非特异性感染。

据报道有60％的患者出现严重不良反应。至少有5％的患者发生了严重的不良反应，包括发热性中性粒细胞减少症（18％），血小板减少症（9％），贫血（7％）和腹泻（6％）。据报告，有11％的患者出现严重的感染不良反应。

研究中有5名（9％）AP CML患者死亡。 2名患者死于脑出血，3名死于疾病进展。

慢性和加速期CML的实验室异常

表4中描述了慢性和加速期CML患者中报告的3/4级实验室异常。在所有接受Synribo治疗的患者中发生了骨髓抑制[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。由于全血细胞减少症，血小板减少症，发热性中性粒细胞减少症或骨髓坏死，五名慢性期CML患者和四名加速期CML患者永久停用Synribo。安全人群中的一名患者发生了高渗性非酮症性高血糖事件，文献中也报道了类似病例。两名慢性期CML患者由于转氨酶升高而永久停用Synribo。

安全人口的其他数据

在Synribo临床研究中，对慢性期和加速期CML患者的频率为1％至小于10％的患者报告了以下不良反应。在每个类别中，不良反应均根据频率进行排序。

心脏疾病：心动过速，心pit，急性冠脉综合征，心绞痛，心律不齐，心动过缓，心室舒张期。

耳朵和迷宫疾病：耳痛，耳出血，耳鸣。

眼疾：白内障，视力模糊，结膜出血，干眼，流泪增加，结膜炎，复视，眼痛，眼睑浮肿。

胃肠道疾病：口腔炎，口腔溃疡，腹胀，消化不良，胃食管反流疾病，牙龈出血，口疮性口炎，口干，痔疮，胃炎，胃肠道出血，黑便，口腔出血，口腔疼痛，肛裂，炎，吞咽困难。

全身疾病和给药部位疾病：粘膜炎症，疼痛，胸痛，体温过高，流感样疾病，导管部位疼痛，全身水肿，全身不适。

免疫系统疾病：超敏反应。

伤害，中毒和程序并发症：挫伤，输血反应。

代谢和营养失调：食欲下降，糖尿病，痛风，脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨骼疼痛，肌痛，肌肉无力，肌肉痉挛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼不适。

神经系统疾病：头晕，脑出血，感觉异常，抽搐，感觉不足，嗜睡，坐骨神经痛，烧灼感，消化不良，震颤。

精神疾病：焦虑，抑郁，躁动，精神错乱，精神状态改变。

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难。

呼吸，胸和纵隔疾病：咽喉痛，鼻充血，声音障碍，生产性咳嗽，罗音，鼻漏，咯血，鼻窦充血。

皮肤和皮下组织疾病：红斑，瘙痒，皮肤干燥，瘀斑，多汗症，盗汗，瘀斑，紫癜，皮肤病变，皮肤溃疡，皮疹红斑，皮疹丘疹，皮肤脱落，皮肤色素沉着。

血管疾病：血肿，高血压，潮热，低血压。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和动物研究的结果，对孕妇服用Synribo可能会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的小鼠皮下给予奥美西汀甲磺酸琥珀酸奥马西汀的剂量约为最大推荐人类剂量（MRHD）的0.25-0.5倍，导致胚胎胎儿死亡率，结构异常和生长改变（参见数据） 。没有关于孕妇使用Synribo的可用数据来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴结果的风险。告知孕妇可能对胎儿造成危险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕小鼠在器官发生期间皮下注射奥马他汀-琥珀酸奥马他赛汀，剂量为0.63或1.23 mg / m 2 /天（以体表面积计约为MRHD的0.25-0.5倍）。与药物相关的不良反应包括胚胎死亡，未骨化骨增加/骨骨化减少以及胎儿体重下降。胎儿毒性发生在1.23 mg / m 2 /天的剂量下，约为建议的每日人类剂量的一半。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中是否存在奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在Synribo治疗期间以及最终剂量后的2周内不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始Synribo之前对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

给孕妇服用时，Synribo可能引起胚胎胎儿伤害[见特定人群的使用（ 8.1 ）] 。建议有生殖潜力的女性患者在使用Synribo治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据遗传毒性研究结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Synribo治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

不孕症

雄性

根据动物研究的结果，Synribo可能会损害男性的生育能力。对小鼠的研究表明，对雄性生殖器官有不良影响，在睾丸中观察到了生精小管上皮的双侧变性和精子过多/无精子症[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。还没有研究过Synribo对男性生育力的长期影响，包括不良反应的可逆性。

儿科用

尚未确定Synribo在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在慢性和加速期CML疗效人群中，年龄≥65岁的患者有23（30％）和16（46％）。对于年龄<65岁和≥65岁的亚组，这些亚组之间存在差异，与年龄较大的患者相比，年轻的CP CML患者的主要细胞遗传学应答（MCyRs）发生率更高（23％vs. 9相较于年轻患者，老年AP CML患者的主要血液学反应（MaHRs）的百分比更高（分别为31％和0％）。 ≥65岁的患者更有可能出现毒性，尤其是血液学毒性。

性别的影响

在慢性期CML人群疗效分析中纳入的76例患者中，男性47例（62％），女性29例（38％）。对于慢性期CML患者，男性的MCyR率高于女性（分别为21％和14％）。在患有慢性期CML的男性和女性中，奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯的安全性方面存在差异，尽管每组中的患者人数很少，无法进行确切的评估。在加速阶段亚组中患者人数不足，无法得出有关性别对疗效的影响的结论。

过量

临床扩展访问计划中的患者在第16个周期中每天两次服用过量2.5 mg / m 2 ，持续5天。该患者出现胃肠道疾病，牙龈出血，脱发以及4级血小板减少和中性粒细胞减少。当Synribo治疗暂时中断时，胃肠道疾病和出血综合征得以缓解，中性粒细胞值恢复到正常范围。脱发和血小板减少症（1级）改善，并且Synribo重新开始。

尚无Synribo过量的特效解毒剂。药物过量的管理应包括一般支持措施，包括监测血液学参数。

Synribo说明

Synribo含有有效成分奥美他汀甲磺酸琥珀酸酯，一种头孢他辛酯。它是蛋白质合成抑制剂。奥马西他滨紫丁香酸酯是通过头孢他辛的半合成过程制备的，头孢他辛是头孢噻菌属叶的提取物。奥美他汀甲磺酸琥珀酸酯的化学名称为头孢他辛，丁酸4-甲酯（2 R ）-羟基-2-（4-羟基-4-甲基戊基）。

奥卡西汀甲琥珀酸具有以下化学结构：

分子式为C 29 H 39 NO 9 ，分子量为545.6 g / mol。注射用Synribo是单剂量小瓶中的无菌，无防腐剂，白色至灰白色冻干粉末。每个小瓶包含3.5 mg奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯和甘露醇。

Synribo旨在用1.0 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）复溶后用于皮下给药。重构溶液的pH在5.5至7.0之间。

Synribo-临床药理学

作用机理

奥马西他汀琥珀酸酯的作用机理尚未完全阐明，但包括抑制蛋白质合成，并且不依赖于Bcr-Abl的直接结合。奥卡西他汀琥珀酸酯结合古细菌菌株大核糖体亚基肽基转移酶中心的A位裂口。在体外，奥马他汀甲磺酸琥珀酸酯降低了Bcr-Abl癌蛋白和抗凋亡Bcl-2家族成员Mcl-1的蛋白质水平。奥卡西他汀琥珀酸酯在野生型和T315I突变的Bcr-Abl CML小鼠模型中显示活性。

药效学

心脏电生理学

在一项不受控制的药代动力学研究中，没有连续21天接受omacetaxine mepesuccinate 1.25 mg / m 2 BID接受治疗的21名接受治疗的患者QTcF> 480 ms或ΔQTcF> 60 ms的报道。没有证据表明奥马他汀甲磺酸琥珀酸酯或4'-DMHHT的QTc浓度依赖性增加。尽管对QTc的平均作用为4.2毫秒（上95％CI：9.5毫秒），但由于缺乏安慰剂和阳性对照，因此无法验证小于10毫秒的QTc作用。

药代动力学

奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯的剂量比例未知。在第一剂和稳态之间，全身暴露于奥美西汀甲琥珀酸的全身暴露增加了90％。

吸收性

尚未确定奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯的绝对生物利用度。皮下注射奥马西他滨琥珀酸酯会被吸收，大约30分钟后会达到最大浓度。

分配

每天两次皮下给药1.25 mg / m 2 ，持续11天后，奥美西他滨甲琥珀酸酯的稳态分布（平均±SD）体积约为141±93.4L。奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯的血浆蛋白结合率小于或等于50％。

消除

奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯在血浆中的最终消除半衰期为14.6小时。

代谢

奥马西他滨甲基琥珀酸酯主要通过血浆酯酶水解成4'-DMHHT，在体外肝微粒体的氧化和/或酯酶介导的代谢很少。

排泄

皮下注射放射性标记的奥西他汀甲磺酸琥珀酸酯后，排泄物中放射性的平均总回收率约为放射性剂量的81％。尿液中回收了约37％的放射性，粪便中回收了约44％。

药物相互作用研究

细胞色素P450（CYP）酶：奥马西汀甲磺酸琥珀酸酯和4'-DMHHT在临床上可以预期的浓度下不抑制主要的CYP酶。尚未确定奥美西汀甲磺酸琥珀酸酯或4'-DMHHT诱导CYP酶的潜力。

转运系统：奥马西他汀琥珀酸酯是体外的P-糖蛋白（P-gp）底物。奥沙西他汀琥珀酸酯和4'-DMHHT在临床上可以预期的浓度下，在体外不抑制P-gp介导的洛哌丁胺外排。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

奥马西汀甲磺酸琥珀酸酯尚未进行致癌性研究。

奥马西他滨甲琥珀酸在体外中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的染色体畸变测试系统中具有遗传毒性，但在体外细菌细胞试验（Ames试验）中测试时没有致突变性，并且在体内也不会引起遗传损伤小鼠微核试验。

Synribo可能会损害男性的生育能力。小鼠研究表明，它对男性生殖器官有不良影响。在最高剂量组（2.33 mg / kg /天减少至1.67 mg / kg /天； 7至5 mg / m 2 /天）之后，报告了睾丸生精管上皮的双侧变性和附睾的精子过多/无精子症。在六个月内皮下注射奥西他汀甲琥珀酸酯为六个周期。在小鼠中使用的剂量约为人体表面积推荐的每日人类建议剂量的两到三倍。

临床研究

使用两项试验的成年CML成人患者组合队列评估了Synribo的疗效。合并后的队列包括接受了2个或更多批准的TKI且至少已记录证明对达沙替尼和/或尼洛替尼耐药或不耐受的证据的患者。耐药性定义为以下情况之一：到12周时没有完全的血液学反应（CHR）（无论是否丧失或从未达到）；或在24周内无细胞遗传学应答（即100％Ph阳性[Ph +]）（无论是否丢失或从未实现）；或在52周之前（即，Ph +≥35％）无重大细胞遗传学应答（MCyR）（无论丢失还是从未实现）；或进行性白细胞增多。不耐受定义为以下情况之一：1）3-4级非血液学毒性，经适当干预无法解决；或2）持续超过7天的4级血液学毒性；或3）任何患者不可接受的≥2级毒性。排除患有NYHA III级或IV级心脏病，活动性缺血或其他不受控制的心脏病的患者。

患者每隔28天（诱导周期）连续14天每天两次皮下注射1.25 mg / m 2的奥美他汀甲磺酸琥珀酸酯治疗。然后，每28天（维持周期）连续7天以相同的剂量和每日两次的时间表对有反应的患者进行治疗。允许患者继续接受维持治疗长达24个月。回答由独立的数据监控委员会（DMC）裁定。

慢性期CML（CP CML）

疗效分析共纳入76例慢性期CML患者。人口统计资料是：中位年龄为59岁，男性为62％，65岁或以上为30％，白种人为80％，非裔美国人为5％，亚裔为4％，西班牙裔为4％。三十六（47％）位患者接受伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼治疗失败。大多数患者也曾接受过非TKI治疗，最常见的是羟基脲（54％），干扰素（30％）和/或阿糖胞苷（29％）。功效终点基于MCyR（由DMC裁定）。

表5：DMC对CP CML患者的疗效结果

细胞遗传学反应评估基于标准的细胞遗传学分析（至少20个中期）。
完全：0％Ph +细胞，部分> 0％至35％Ph +细胞

14名患者的MCyR发作平均时间为3.5个月。 14名患者的MCyR中位持续时间为12.5个月（Kaplan-Meier估计）。

加速阶段CML（AP CML）

疗效分析共纳入35例CML加速期患者。人口统计资料是：中位年龄为63岁，男性为57％，65岁或65岁以上为46％，白人为68％，非裔美国人为23％，亚裔为3％，西班牙裔为3％。 35名加速期患者中有22名（63％）用伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼治疗失败。大多数患者也曾接受过非TKI治疗，最常见的是羟基脲（43％），干扰素（31％）和/或阿糖胞苷（29％）。根据MCyR和MaHR（完全血液学反应[CHR]或无白血病[NEL]证据）评估疗效终点​​。如表6所示，DMC裁决的加速期患者的疗效结果。

表6：DMC对AP CML患者的疗效结果

MaHR定义为完全血液学反应（CHR）或无白血病（NEL）证据：CHR-绝对中性粒细胞计数≥1.5×10 9 /升，血小板≥100×10 9 /升，无血细胞，骨髓细胞<5 ％，无髓外疾病； NEL-无形态白血病的状态，定义为<5％的骨髓原始细胞。

5例患者的平均反应发作时间为2.3个月。这5例患者的MaHR中位持续时间为4.7个月（