他唑帕尼

介绍

抗肿瘤药；一种有效的选择性聚二磷酸腺苷[ADP]-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。 ^{1 5 6}

甲苯磺酸他拉帕尼的用途

乳腺癌

单药疗法，用于治疗确诊或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCA突变）的治疗（通过FDA批准的伴随诊断测试[BRACAnalysis CDx ]），人类表皮生长因子受体2型（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。 ^{1 2}

他唑帕尼甲苯磺酸酯的剂量和给药

一般

• 开始治疗前，确认有害生殖系BRCA突变的存在。 ^1个

• 在治疗开始前和治疗期间每月获取CBC。 ¹ （请注意“骨髓增生异常综合症[MDS] /急性髓性白血病[AML]”。）

限制发行

• 通过专业药房获得他拉唑帕尼。 ³

• 请致电877-744-5675与制造商联系，或一起咨询辉瑞肿瘤学网站（https://www.pfizeroncologytogether.com/hcp）以获取特定的可用性信息。 ³

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ^1个

整个吞服胶囊；不溶解或打开。 ^1个

剂量

可作为他唑帕尼甲苯磺酸盐使用；以他拉唑帕尼表示的剂量。 ^1个

大人

乳腺癌

口服

每天一次1毫克。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

避免同时使用有效的P-gp抑制剂；如果不能避免同时使用，应将他唑帕尼的剂量从每天1毫克降低到每天0.75毫克。 ^1个

一般剂量修改

如果发生不良反应，请考虑中断治疗或减少剂量。 ^1个

如果需要减少剂量，则每天减少一次至0.75 mg。 ^1个

如果有必要将剂量从每天一次的0.75 mg减少到每天一次，请将剂量减少到0.5 mg。 ^1个

如果需要进一步减少剂量，则每天减少一次剂量至0.25 mg。 ^1个

如果每天一次0.25 mg不耐受，则永久停药。 ^1个

血液毒性的剂量调整

对于贫血（血红蛋白浓度<8 g / dL），中断他拉帕尼治疗直至血红蛋白浓度≥9g / dL，然后以减少的剂量恢复。 ¹ （请注意“骨髓增生异常综合症[MDS] /急性髓性白血病[AML]”。）

对于血小板减少症（血小板计数<50,000 / mm ³ ），中断他拉帕尼治疗直至血小板计数≥75,000/ mm ³ ，然后以减少的剂量恢复。 ^1个

对于中性粒细胞减少症（ANC <1000 / mm ³ ），中断他拉帕尼治疗直至ANC≥1500/ mm ³ ，然后以减少的剂量恢复。 ^1个

如果确认存在MDS或AML，则停止他拉帕尼治疗。 ^1个

非血液学影响的剂量修改

如果发生3或4级非血液学毒性，请中断他拉帕尼的治疗直至毒性降至1级或更低，然后考虑减少剂量或停止治疗。 ^1个

限度

大人

乳腺癌

口服

不建议每日一次剂量<0.25 mg。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（AST浓度超过ULN的总胆红素浓度不超过ULN或任何AST浓度的总胆红素浓度超过ULN，但不超过ULN的1.5倍）：无需调整剂量。 ^1个

中度至重度肝功能不全（总胆红素浓度> ULN的1.5倍以上，任何AST浓度）：目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度肾功能不全（Cl _cr约60–89 mL /分钟）：无需调整剂量。 ^1个

中度肾功能不全（Cl _cr 30–59 mL /分钟）：每天一次将初始剂量降低至0.75 mg。 ^1个

严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）或透析：目前无具体剂量建议。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

塔拉唑帕尼甲苯磺酸盐的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

骨髓增生异常综合症（MDS）/急性髓性白血病（AML）

接受他唑帕尼治疗的患者很少报告MDS和AML。 ¹所有MDS / AML患者以前都接受过含铂药物和/或其他破坏DNA的抗肿瘤药的化疗。 ¹发生MDS / AML的患者使用他唑帕尼治疗的持续时间为4-24个月。 ^1个

在基线和此后每月监视CBC计数。 ¹延缓他拉帕尼的启动，直到之前的化学疗法引起的血液学毒性得到充分解决。 ^1个

如果发生长时间的血液学毒性，请中断治疗并每周监测CBC计数直至恢复。 ¹如果在中断治疗后血液毒性持续超过4周，请将患者转介给血液学家进行进一步评估，包括骨髓分析和血液样本的细胞遗传学检测。 ¹如果确认了MDS / AML，则停用他拉唑帕尼。 ^1个

血液学影响

可能会发生不利的血液学影响（例如，贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）。 ^1个

延缓他拉帕尼的启动，直到之前的化学疗法引起的血液学毒性得到充分解决。 ¹监视基线时的CBC计数，此后每月监视一次。 ¹如果发生血液学毒性，则可能需要暂时中断，降低剂量或停用他拉唑帕尼。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

如果在中断治疗后出现血液学毒性并持续超过4周，请转介血液科医师进行进一步评估，包括骨髓分析和血液样本的细胞遗传学检测。 ¹ （请注意“骨髓增生异常综合症[MDS] /急性髓性白血病[AML]”。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据作用机理和动物发现，可能造成胎儿伤害；在动物中证明了胚胎毒性和致畸性。 ^1个

建议在开始他唑帕尼治疗之前确认妊娠状态。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹有生育潜力的妇女在接受他唑帕尼治疗期间以及停药后≥7个月应使用有效的避孕方法。 ¹与此类妇女成为伴侣的男性，包括怀孕的男性，在接受药物治疗期间以及停药后≥4个月应使用有效的避孕方法。 ¹如果在怀孕期间使用该药物，请告知有潜在胎儿危害的患者。 ^1个

生育能力受损

动物研究结果表明他唑帕尼可能会损害男性的生育能力。 ¹对人类生育的影响尚不清楚。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

建议在开始治疗前确认妊娠状态。 ^1个

哺乳期

不知道他拉唑帕尼是否被分配到牛奶中。 ¹在治疗期间和停药后≥1个月停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

<18岁的患者未确定药代动力学特征。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效没有总体差异，但不能排除敏感性增加。 ^1个

肝功能不全

轻度肝功能不受影响的药代动力学；在此类患者中无需调整剂量。 ¹ （请参见剂量和给药方式下的肝功能不全，也请参见药代动力学下的特殊人群：吸收）。

未对中度或重度肝功能不全患者进行研究。 ^1个

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全患者的清除率降低；中度肾功能不全患者建议减少剂量。 ¹ （请参见剂量和给药方式下的肾功能不全，另请参见《药代动力学：消除特殊人群》。）

未在患有严重肾功能不全的患者或接受透析的患者中进行研究。 ^1个

常见不良反应

疲劳^，1个贫血^，1个恶心^，1粒细胞减少^，1个头痛^，1个血小板减少^，1个脱发^，1和呕吐^，1级腹泻^，1食欲下降，减少¹血红蛋白浓度，减少¹白细胞计数^，1下降^ANC，1个下降淋巴细胞浓度^，1升高的葡萄糖浓度^，1升高AST / ALT浓度^，1个碱性磷酸酶升高浓度^，1降低钙浓度。 ^1个

塔拉唑帕尼甲苯磺酸盐的相互作用

在体外，不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4 / 5或诱导CYP同工酶1A2、2B6或3A4。 ^1个

在体外，他唑帕尼不是UGT 1A1、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15的抑制剂。 ^1个

在体外，他唑帕尼是P-gp和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物，但不是抑制剂。 ¹ talazoparib在体外不是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白（OCT）1，OCT2，有机阴离子转运蛋白（OAT）1，OAT3，胆盐输出泵（BSEP）的底物或抑制剂，以及多药和有毒化合物挤出蛋白（MATE）1和MATE2K。 ^1个

肝微粒体酶影响或代谢的药物

由于他拉唑帕尼的肝代谢最少，因此与CYP同工酶的抑制剂或诱导剂不太可能发生药代动力学相互作用。 ^{1 4}

影响外排运输系统的药物

潜在的P-gp抑制剂：他唑帕尼的全身暴露量可能增加。 ¹避免同时使用。 ¹如果无法避免同时进行治疗，则将他拉唑帕尼的剂量从每天1毫克降低到每天0.75 mg。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）如果终止了有效的P-gp抑制剂，应以开始使用P-gp抑制剂之前的剂量恢复talazoparib（在P-gp抑制剂的3–5末端半衰期之后）。 ^1个

中度或弱度P-gp抑制剂：对他唑帕尼的全身暴露无临床意义的影响。 ^{1 4}监测毒性迹象；如果发生不良反应，可能需要中断治疗并减少剂量。 ^{1 4} （请参阅剂量和给药方式下的乳腺癌，还请参见相互作用下的特定药物。）

BCRP抑制剂：他拉帕尼的全身暴露量可能增加。避免同时使用。如果不能避免同时使用，请监测毒性迹象。 ^1个

特殊药物

Talazoparib Tosylate药代动力学

吸收性

生物利用度

在0.025–2 mg的剂量范围内，药代动力学是线性的。每天重复服用他唑帕尼1 mg后， ^{1 8的}中位累积比率为2.3–5.2。 ^1个

口服后至血浆峰值浓度的中位时间为1-2小时。 ^1个

在2-3周内达到稳态浓度。 ^1个

餐饮

高脂高热量餐（800-1000卡路里，其中约50-75％的卡路里来自脂肪）可以将达到峰值浓度的时间延迟3小时，并使平均峰值血浆浓度降低46％，但实际上并没有影响吸收程度。 ^1个

特殊人群

轻度肝功能损害（总AST浓度超过ULN的总胆红素浓度不超过ULN或总AST浓度超过ULN的总胆红素浓度，但不超过ULN的1.5倍，且任何AST浓度）均不影响他拉帕尼的药代动力学。 ^1个

中度或重度肝功能损害（总胆红素浓度>任何AST浓度下ULN的1.5倍以上）：未研究药代动力学。 ^1个

严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）或透析：未研究药代动力学。 ^1个

年龄，体重，性别或种族不会影响他唑帕尼的药代动力学。 ^1个

分配

程度

不知道他拉唑帕尼是否被分配到牛奶中。 ^1个

血浆蛋白结合

74％（与他拉唑帕利浓度无关）。 ^1个

消除

代谢

最小的肝代谢。 ^1个

单去氟他拉唑帕尼的单氧化，脱氢，半胱氨酸结合和葡糖苷酸结合。 ^1个

淘汰路线

消除了尿液（68.7％; 54.6％为不变药物）和粪便（19.7％; 13.6％为不变药物）。 ^1个

半衰期

平均终末半衰期：90小时。 ^1个

特殊人群

对于轻度（Cl _cr 60–89 mL /分钟）或中度（Cl _cr 30–59 mL /分钟）肾功能不全的患者，相对于肾功能正常的患者，清除率分别降低了14.4或37.1％。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 哺乳动物PARP酶的强效和选择性抑制剂，包括PARP-1和PARP-2。 ^{1 5 6} PARP酶参与正常的细胞稳态，包括DNA转录，细胞周期调节和DNA修复。 ^{4 5}

• 塔拉唑帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤，细胞增殖减少和细胞凋亡。 ^1个

• PARP抑制剂（包括他拉唑帕尼）似乎对具有某些同源重组缺陷（例如BRCA1和BRCA2突变）的肿瘤细胞具有选择性。 ⁷

• 在体外，在BRCA缺陷型或磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺陷型肿瘤细胞系中，效力分别比rucaparib和olaparib强≥18倍或37倍。 ^{5 7}

• 在具有BRCA1突变的雌激素受体阴性，孕激素受体阴性和HER2阴性乳腺癌细胞系中，比rucaparib和olaparib的效力明显更高。 ⁷

• 展示具有突变或野生型BRCA1 / 2的人类癌症异种移植模型的抗肿瘤活性。 ^1个

给病人的建议

• 读取制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 建议患者每天服用他唑帕尼胶囊一次而无需考虑进餐的重要性。 ¹建议患者吞服他拉帕尼整体胶囊，而不要溶解或打开胶囊。 ^1个

• 如果错过或呕吐了剂量，则必须在预定的时间点再服下一次剂量；不应给予额外剂量以弥补错过的剂量。 ^1个

• MDS和AML的风险。 ¹如果发生疲劳/乏力，发烧，体重减轻，频繁感染，青紫，异常出血（包括血尿或血便），呼吸急促，CBC计数异常或需要输血，则应告知临床医生。 ^1个

• 骨髓抑制的风险。 ¹ talazoparib治疗期间血液学监测的重要性。 ^1个

• 有胎儿伤害和流产的风险。 ¹必须建议有生育能力的妇女在他唑帕尼治疗期间以及最后一剂药物使用后≥7个月内使用有效的避孕措施。 ^1有必要建议与此类妇女（包括怀孕的妇女）成为伴侣的男性，在他唑帕尼治疗期间以及最后一剂药物使用后≥4个月内，应使用有效的避孕方法。 ¹如果孕妇怀孕或在治疗过程中怀孕，应立即告知临床医生。 ¹如果发生怀孕，请告知孕妇对胎儿有潜在危险。 ^1个

• 建议妇女在接受他唑帕尼治疗期间以及停止治疗后≥1个月内避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

他唑帕尼的分布受到限制。 ³ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

对于消费者

适用于他拉唑帕尼：口服胶囊

需要立即就医的副作用

他唑帕尼及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用他拉唑帕尼时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 发冷
• 咳嗽
• 发热
• 嘶哑
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 口腔肿胀或发炎
• 腺体肿胀
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

他唑帕尼的某些副作用可能通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• Belching
• 口味变化或丧失
• 食欲下降
• 腹泻
• 头晕
• 头痛
• 胃灼热
• 消化不良
• 恶心
• 胃部不适，不适或疼痛
• 稀疏或脱发
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于他拉唑帕尼：口服胶囊

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（例如贫血，血细胞比容降低，血红蛋白减少，红细胞计数减少）（53％），中性粒细胞减少症（例如发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少和中性粒细胞减少）（35％），血小板减少症（例如血小板减少症，血小板计数减少）（27％），白细胞减少症（17％）

常见（1％至10％）：淋巴细胞减少症^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：葡萄糖增加（54％），钙减少（28％），食欲下降（21％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：AST增加（37％），ALP增加（36％），ALT增加（33％） ^[参考]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：骨髓增生异常综合症，急性髓细胞性白血病^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳/乏力（62％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（33％），头晕（17％），消化不良（10％） ^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：脱发（25％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（49％），呕吐（25％），腹泻（22％），腹痛（19％），消化不良（10％）

常见（1％至10％）：口腔炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人乳腺癌剂量

每天口服1 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
根据FDA批准的测试确定的种系BRCA突变的存在，选择患者。

用途：用于治疗患有有害或怀疑有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者

肾脏剂量调整

轻度肝功能不全（总胆红素1倍于正常[ULN]上限或更低，而天冬氨酸转氨酶[AST]大于ULN，或总胆红素大于1至1.5倍ULN和任何AST）：建议不进行调整。
中度肝功能损害（总胆红素大于1.5至3 x ULN和任何AST或重度肝功能损害（总胆红素大于3 x ULN和任何AST）：无可用数据

肝剂量调整

轻度肝功能不全（总胆红素1倍于正常[ULN]上限或更低，而天冬氨酸转氨酶[AST]大于ULN，或总胆红素大于1至1.5倍ULN和任何AST）：建议不进行调整。
中度肝功能损害（总胆红素大于1.5至3 x ULN和任何AST或重度肝功能损害（总胆红素大于3 x ULN和任何AST）：无可用数据

剂量调整

不良反应的剂量减少：
-建议起始剂量：每天一次口服1 mg
-首次减量：每天口服0.75毫克
-第二剂减量：每天一次口服0.5 mg
-第三剂减量：每天一次口服0.25 mg

剂量修改：
-血红蛋白低于8 g / dL：停药直至水平降至9 g / dL或更高；以减少的剂量恢复治疗。
-血小板计数少于50,000 /微升：停药直至水平降至75,000微升或更高；以减少的剂量恢复治疗。
-中性粒细胞计数少于1000 /微升：中止治疗，直到水平降至1500微升或更高；以减少的剂量恢复治疗。
-非血液学3级或4级：停药直至水平降至1级或更低；考虑以减少的剂量恢复治疗或停止治疗。

与P-糖蛋白（P-GP）抑制剂一起使用的剂量修改：
-与某些P-gp抑制剂并用时，应将剂量减少至每天0.75 mg。
-当停用P-gp抑制剂时，将剂量（在P-gp抑制剂的3至5个半衰期后）增加到开始使用P-gp抑制剂之前的剂量。

预防措施

禁忌症：
-没有

不建议该药物用于儿童。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-胶囊应完全吞服，不得打开或溶解。
-如果患者呕吐或错过剂量，则不应再服用；在通常的时间服用下一剂。

储存要求：
-储存在20C至25C（68F至77F）;允许在15C到30C（59F到86F）之间进行偏移。

监控：
-每月监测全血细胞计数。

患者建议：
-如果患者出现虚弱，感到疲倦，发烧，体重减轻，经常感染，青肿，容易流血，呼吸困难，尿液或粪便中的血液，和/或实验室检查发现低血细胞计数，或需要检查，应与医疗保健提供者联系用于输血。
-女性如果怀孕或怀孕，应告知其医疗保健提供者。
-告知女性患者胎儿的风险和潜在的怀孕损失。